双重打击浆细胞白血病：最新移植研究对患者意味着什么

目录

• 要点
• 什么是浆细胞白血病？
• 关于研究：来自欧洲登记处的751名患者
• 关键发现：哪种移植策略最有效？
• 时机至关重要：诱导治疗后达到完全缓解
• 总生存期：更为复杂的情况
• 复发难题：大多数患者在2–3年内复发
• 移植后的维持治疗：两个未解之谜
• 移植物抗宿主病障碍
• 未来治疗选择：新型免疫疗法
• 纳入pPCL患者的临床试验
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：本研究未能证实的内容
• 对患者及家属的建议
• 信息来源
• 常见问题解答

要点

• 序贯自体-自体移植显示出无进展生存期的名义改善，但未达统计学显著性；序贯移植策略的总生存期差异也未达到统计学显著性。
• 诱导治疗后达到完全缓解的患者，接受自体-自体移植比自体-异体移植具有更长的无进展生存期，这表明缓解深度应指导移植方式的选择。
• 新型免疫疗法在骨髓瘤治疗中展现出前景，但其在原发性浆细胞白血病（pPCL）中的安全性和疗效尚未得到证实；参与临床试验至关重要。

什么是浆细胞白血病？

要理解这项研究，最好从基础知识开始。多发性骨髓瘤是一种浆细胞癌症，浆细胞是通常生活在骨髓中、负责产生抗体的白细胞。原发性浆细胞白血病（pPCL）是该疾病的一种罕见且更具侵袭性的形式，恶性浆细胞脱离骨髓并在血液中循环。

浆细胞白血病的研究严重不足。尽管近期有许多针对多发性骨髓瘤的新疗法获批，但该社论的作者、伦敦癌症研究所和皇家马斯登医院的Martin Kaiser教授指出，这一进展“容易让人忘记”pPCL仍然缺乏基于证据的治疗选择。

为什么研究滞后？两个主要障碍尤为突出。首先，pPCL极其罕见，使得大型临床试验难以组织。其次，该疾病侵袭性极强，迫切需要开始治疗，几乎没有时间让患者入组研究。因此，pPCL的治疗方案往往是从骨髓瘤实践中“横向借鉴”而来——即医生应用对骨髓瘤有效的疗法，并希望其对pPCL也有效。

在许多医疗体系中，包括干细胞移植在内的强化治疗仍是年轻pPCL患者的标准护理。但医生在比较该特定疾病中的移植策略方面，一直缺乏令人信服的坚实数据。

关于研究：来自欧洲注册库的751名患者

在这个数据匮乏的领域，Lawless、Iacobelli及其同事在本期《Haematologica》杂志上发表的工作提供了备受欢迎的证据。研究人员的数据来源于欧洲血液和骨髓移植组（EBMT）的注册库。社论指出，在“真实世界数据”成为时尚之前很久，该注册库就已为pPCL等罕见血液癌症提供了宝贵的见解。

该分析包括1998年至2014年间接受治疗的751名pPCL患者。社论指出，这一时期被称为“维持治疗前时代”——意味着它早于旨在移植后保持癌症缓解的常规维持药物的使用。

研究人员比较了四种移植策略：

• 单次自体移植（单次auto） — 收集患者自身的干细胞，给予大剂量化疗，然后将干细胞回输以重建骨髓。
• 单次异体移植（单次allo） — 使用供者（另一个人）的干细胞，而不是患者自身的细胞。
• 序贯自体-自体（tandem auto-auto） — 连续两次使用患者自身干细胞的自体移植。
• 序贯自体-异体（tandem auto-allo） — 先进行自体移植，随后进行异体（供者）移植。这是“双重打击”策略。

该研究特别关注序贯移植是否优于单次移植。它还比较了两种序贯策略之间的差异——这在以前的pPCL研究中尚未以如此详细的水平进行过研究。

研究人员使用统计方法调整基线时患者特征的差异。他们还使用了动态预测模型，这是一种估计患者随时间推移预后的数学方法。

关键发现：哪种移植策略效果最佳？

主要答案很明确：与接受单次自体移植的患者相比，接受序贯自体-异体（tandem auto-allo）治疗的患者在无进展生存期（PFS）方面显示出最大的改善。无进展生存期是指患者癌症未生长或复发的存活时间。

另一种串联方法似乎也有效，但说服力较弱：

• 接受串联自体-自体移植的患者与仅接受单次自体移植的患者相比，在无进展生存期（PFS）方面显示出名义上显著但无统计学意义的改善。用通俗的话来说，数据看起来更好，但这种差异不足以排除其由偶然因素导致的可能性。
• 相比之下，在调整其他因素后，自体-异体移植相比单次自体移植所观察到的改善具有统计学意义。

社论强调了关于自体-异体移植受者的两个令人鼓舞的要点。他们的无进展生存期更长，且非复发死亡率降低——也就是说，由癌症本身以外的原因（如感染或治疗并发症）导致的死亡更少。

社论作者认为，即使患者接受现代诱导治疗（移植前的初始治疗），这些益处“可能仍然成立”。换句话说，自体-异体移植的优势可能不会被当今更强的移植前药物组合所抵消。

时机至关重要：诱导治疗后达到完全缓解

最有趣的发现之一涉及时机。诱导治疗旨在在移植前缩小或消除癌症。完全缓解（CR）意味着诱导治疗后没有可检测到的癌症迹象。

建模结果表明，在诱导治疗后达到完全缓解的患者，接受自体-自体移植比接受自体-异体移植具有更长的无进展生存期。这一发现可能会让一些读者感到惊讶，因为总体而言，自体-异体移植表现更佳。

然而，研究还显示：当在完全缓解期间使用任何一种串联策略时，患者的无进展生存期长于那些接受单次自体移植或未在诱导治疗后达到完全缓解的自体-异体移植患者。

这意味着什么？患者对诱导治疗的缓解深度是选择移植策略的关键因素。达到CR的患者可能通过第二次自体移植获得很好的疗效，从而避免供者细胞带来的额外风险。未达到CR的患者可能需要异基因移植更强大的抗癌作用。

总生存期：更为复杂的情况

总生存期（OS）——即从任何原因导致死亡的时间——讲述了一个与无进展生存期略有不同的故事。串联方法名义上改善了总生存期，但与单次自体移植相比，差异未达到统计学显著性。

这意味着无法从数据中确凿证明生存优势。患者和医生应理解，“无统计学显著性”并不意味着治疗失败。它意味着观察到的差异太小，或患者数量太有限，以至于无法确定结果并非由偶然因素导致。

单次异基因移植产生的结果被社论描述为临床上不可接受。接受单次异基因移植的患者具有高且早期的非复发死亡率——通俗地说，相当数量的患者因移植并发症而非白血病早期死亡。

自体-异体移植则是另一番景象。与单次异基因移植相比，自体-异体移植的非复发死亡率显著降低。然而这里存在一个谜题：两种策略治疗的患者的长期总生存率相似。急性和慢性移植物抗宿主病的发生率也相似。

移植物抗宿主病（GvHD）发生在供者的免疫细胞（移植物）将患者的身体（宿主）识别为外来物并攻击健康组织时。急性GvHD通常在移植后不久出现；慢性GvHD随后发展，可能持续数月或数年，影响皮肤、肝脏、口腔、眼睛和其他器官。

复发问题：大多数患者在2-3年内复发

尽管无进展生存期结果令人鼓舞，但数据揭示了一个严峻的现实。社论明确指出：“本研究中的多数pPCL患者在自体-异体移植后2-3年内仍然复发。”

这一结果凸显了普遍需要移植后维持策略。维持治疗是移植后进行的长期、低强度治疗，旨在延迟或预防复发。在多发性骨髓瘤的临床实践中，维持治疗已成为常规。对于pPCL，最佳方法仍不清楚。

即使本研究中的最佳移植策略——自体-异体移植——也不足以治愈大多数患者。疾病往往迅速复发，预防复发现已成为主要优先事项。

移植后的维持治疗：两个未解之谜

该社论指出了在考虑自体-异体造血干细胞移植（auto-allo）后维持治疗时出现的两个相互关联的问题：

1. 自体-异体造血干细胞移植的优势在维持治疗下是否仍能持续？ 换句话说，增加一种维持药物是否能使原本就有前景的策略更加有效？
2. 在移植物抗宿主病（GvHD）的背景下，维持治疗是否可行？ 移植后发生GvHD的患者免疫系统可能较为脆弱，可能无法耐受额外的药物治疗。

关于第一个问题，社论承认目前尚无数据——在没有进一步研究的情况下，根本无法回答。

关于第二个问题，有一些借鉴自骨髓瘤研究的证据。来那度胺是唯一获批用于骨髓瘤的维持治疗药物。它是一种免疫调节剂，有助于免疫系统对抗癌细胞。然而，来那度胺可能会加重GvHD。

从社论对证据的讨论中，可以得出几点结论：

• 研究探讨了在移植后减少来那度胺剂量，以减轻其对GvHD的负面影响。
• 尽管如此，社论指出，在异基因移植后给予来那度胺“仍然具有挑战性”。
• LenaRIC研究（Cook等人，2017年）是一项英国NCRI II期可行性试验，结果显示，降低强度的干细胞移植后联合来那度胺治疗是可耐受的、安全的，并提高了多发性骨髓瘤的完全缓解率。

另一种维持药物可能提供更好的前景。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，通常以商品名Velcade为人所知，LeBlanc及其同事在2022年发表于Bone Marrow Transplantation的一项近期II期研究中对其进行了测试。该试验探讨了在年轻和/或高危骨髓瘤患者 tandem 自体-异体造血干细胞移植后使用硼替佐米进行维持治疗的结果令人鼓舞：无进展生存期和总生存期更好，且GvHD发生率低于历史对照。

硼替佐米维持治疗特别值得关注，因为它似乎不像来那度胺那样加剧GvHD。这种方法是否适用于原发性浆细胞白血病（pPCL）患者仍有待观察，但社论认为这是一个有前景的方向。

移植物抗宿主病的障碍

对GvHD的担忧不仅仅是一个副作用问题。社论指出，它“可能是阻碍自体-异体造血干细胞移植在pPCL和骨髓瘤中更广泛使用的主要障碍之一。”为什么？因为GvHD可能会使移植后的所有后续步骤复杂化——包括维持治疗以及患者日后可能需要的新型免疫疗法。

如果医生能够更有效地管理GvHD，他们可能会更愿意推荐自体-异体造血干细胞移植。在这方面有一些希望的理由。

社论引用了Zeiser及其同事于2020年发表在New England Journal of Medicine上的工作，显示药物ruxolitinib对糖皮质激素难治性急性移植物抗宿主病有效——即经类固醇治疗无效的急性GvHD。Ruxolitinib属于一类称为JAK抑制剂的药物。

此类GvHD管理方面的普遍改善是否会使pPCL患者的异基因移植后治疗更具可行性，目前仍不清楚。社论在此点上的结论措辞谨慎：“仍有待观察。”

未来治疗选择：新型免疫疗法

现在必须将移植数据置于骨髓瘤——以及潜在的原发性浆细胞白血病（pPCL）——快速演变的治疗格局中进行审视。社论调查了几种新方法。

达雷妥尤单抗是一种针对CD38的单克隆抗体（一种靶向特定细胞的实验室工程蛋白），CD38是一种存在于骨髓瘤和白血病细胞表面的蛋白质。当达雷妥尤单抗被纳入一种名为Dara-CVRd的强化方案——即达雷妥尤单抗联合硼替佐米、来那度胺、环磷酰胺和地塞米松——它在OPTIMUM/MUKnine试验中对pPCL患者显示出有前景的反应。

更加先进的免疫疗法现已登场：

• 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法 —— 一种收集患者自身的免疫T细胞，对其进行基因工程改造以识别癌细胞，再回输到患者体内的治疗方法。在《柳叶刀》于2021年发表的CARTITUDE-1试验中测试的药物西米利单抗（ciltacabtagene autoleucel）就是这种针对骨髓瘤细胞上存在的BCMA（B细胞成熟抗原）蛋白的方法的一个例子。
• 抗体药物偶联物 —— 将单克隆抗体与化疗药物连接在一起，将毒性载荷直接递送至癌细胞。针对BCMA的版本已获得监管批准用于骨髓瘤治疗。
• T细胞接合单克隆抗体 —— 基于抗体的药物，物理上连接免疫T细胞和癌细胞，迫使发动攻击。针对多个靶点的药物的批准仍在进行中。

该社论提出了一个重要的警示：这些新方法的疗效和安全性“在原发性浆细胞白血病（pPCL）中仍需确立”。仅仅因为一种药物对骨髓瘤有效，并不能保证它对浆细胞白血病也有效，因为后者更具侵袭性。

纳入pPCL患者的临床试验

社论认为，迫切需要更多纳入pPCL患者的试验。历史上，许多试验排除了pPCL患者，或将其与其他形式的疾病混为一谈而未单独报告结果。

有两项试验作为包容性方法可行性的突出例子：

• SWOG-1211 —— 一项随机II期试验，纳入了pPCL和高危骨髓瘤患者。它测试了硼替佐米、来那度胺和地塞米松，有或无针对SLAMF7蛋白的单克隆抗体伊罗妥珠单抗（elotuzumab）。其主要分析结果于2021年发表在《柳叶刀·血液病学》上。
• OPTIMUM/MUKnine —— 一项英国试验，包含筛查成分以识别高危患者，并结合II期研究评估新诊断高危骨髓瘤和浆细胞白血病的优化生物疗法组合。该方案于2021年发表在《BMJ开放》上。

第三项试验EMN12/HOVON129专门针对pPCL测试了基于卡非佐米和来那度胺的方案。其首次中期分析于2019年美国血液学会年会上公布。总体而言，这些研究表明，在严格的试验中纳入pPCL患者是可行的。

临床意义：这对患者意味着什么

这篇社论分析的每一部分都指向一个结论：pPCL患者需要个性化的专家决策。

社论指出，登记数据提供了“关于自体-异基因移植在pPCL中价值的非常有用的信息”——尤其是对于经过仔细筛选的年轻患者。关键短语是“经过仔细筛选”。自体-异基因移植是一项要求很高的治疗。它在此分析中提供了最佳的无进展生存期，但也伴随着供者细胞的风险：移植物抗宿主病（GvHD）、感染和治疗相关死亡。

随后有几个实际要点：

• 在移植前达到完全缓解似乎会改变最佳策略的选择。处于完全缓解（CR）的患者可能从自体-自体移植中获益良好，从而避免与供者相关的并发症。
• 诱导治疗后未达到CR的患者可能更受益于移植物抗白血病效应——即供者细胞对癌症发动的免疫攻击——这是包含异基因移植的理论优势。
• 即使在成功的自体-异基因移植后，2至3年内的复发仍然常见。维持治疗是一个迫切未满足的需求。
• 新的免疫疗法正在改变骨髓瘤的治疗格局，但它们在pPCL中的作用尚未得到证实。因此，获得临床试验的机会至关重要。

局限性：这项研究未能证明什么

患者在权衡治疗决策时，应了解本证据的局限性：

• 回顾性登记数据。 这不是一项随机对照试验。研究人员已对两组患者之间的可测量差异进行了校正，但未测量的因素仍可能影响结果。
• 维持治疗前的时代。 治疗发生在1998年至2014年之间。现代的诱导治疗方案更为强效，当时也未常规使用维持药物。与当代治疗相比，结果可能会有所不同。
• 统计学上不显著的发现。 串联方案在总生存期方面名义上更好，但差异未达到统计学显著性。在无进展生存期方面，自体-自体移植与单次自体移植的结果也是如此。
• 基于模型的亚组分析结果。 关于完全缓解时间的见解来自动态预测模型，而非直接的随机对照比较。
• 未解决的维持治疗问题。 自体-异基因移植后是否仍能保持生存优势，以及在与移植物抗宿主病（GvHD）并存的情况下是否可行，目前仍不清楚。
• 针对新型疗法的证据有限。 CAR-T细胞疗法、抗体药物偶联物和T细胞接合器已获批或正在审批中用于治疗多发性骨髓瘤，但它们在原发性浆细胞白血病（pPCL）中的安全性和疗效尚未确立。

这些局限性并未削弱该研究的价值。对于如此罕见的疾病，经过深入分析的登记数据在未来几年内可能是最好的可用证据。

给患者及家属的建议

如果您或您爱的人被诊断为原发性浆细胞白血病，以下是基于本社论可采取的行动步骤：

1. 寻求专科中心。 pPCL非常罕见，治疗结果在很大程度上取决于医疗团队的经验。询问您的医院是否参与了该疾病的移植登记和临床试验。
2. 询问您的完全缓解状态。 研究表明，诱导治疗的反应应影响移植策略。请问您的医生：“如果我达到完全缓解，我的移植选择会改变吗？”
3. 明确讨论自体-异基因方案。 串联自体-异基因移植似乎比单次自体移植带来更大的无进展生存期改善，且社论认为其价值尤其适用于经过仔细筛选的年轻患者。该方案伴随真实风险，只有您的移植团队才能判断您是否适合。
4. 尽早提出维持治疗的话题。 大多数患者在移植后2至3年内复发。在移植前而非移植后规划维持策略值得讨论。
5. 询问临床试验。 SWOG-1211、OPTIMUM/MUKnine 和 EMN12/HOVON129 等试验表明，研究项目可以纳入 pPCL 患者。询问是否有适合您情况的开放试验。
6. 关注新免疫疗法的批准情况。 基于 daratumumab 的联合疗法、BCMA靶向 CAR-T细胞疗法、抗体药物偶联物和 T细胞接合器正在改变多发性骨髓瘤的治疗格局。它们在 pPCL 中的应用正在兴起，您的医生可以帮助您了解这些选项何时适用。

常见问题

什么是原发性浆细胞白血病？

原发性浆细胞白血病（pPCL）是一种罕见且侵袭性的血液癌症。它是多发性骨髓瘤（一种浆细胞癌，浆细胞是通常生活在骨髓中产生抗体的白细胞）更具侵袭性的版本。在 pPCL 中，恶性浆细胞逃离骨髓并在血液中循环。该病研究严重不足，缺乏基于证据的治疗选择。

串联自体-异基因移植的风险有哪些？

自体-异体移植存在供者细胞的风险，包括移植物抗宿主病（GvHD）、感染和治疗相关死亡率。当供者免疫细胞攻击健康组织时就会发生GvHD；它可分为急性和慢性，可能影响皮肤、肝脏、口腔、眼睛和其他器官。社论指出，GvHD可能是限制自体-异体移植更广泛使用的主要障碍之一。

原发性浆细胞白血病有哪些新的治疗方法正在研究中？

新的免疫疗法正在改变多发性骨髓瘤的治疗方式，并可能有一天有助于治疗pPCL，但它们在pPCL中的疗效和安全性仍有待确立。这些疗法包括基于daratumumab的联合方案、靶向BCMA的CAR-T细胞疗法、抗体药物偶联物以及T细胞双特异性抗体。迫切需要开展纳入pPCL患者的临床试验，例如SWOG-1211、OPTIMUM/MUKnine和EMN12/HOVON129。

原发性浆细胞白血病患者何时应就移植策略寻求第二诊疗意见？

由于pPCL罕见且研究不足，治疗决策非常复杂。在权衡双序自体-异体移植（在一项包含751名患者的登记分析中改善了无进展生存期）与单序或双序自体-自体方案时，第二诊疗意见会有所帮助。当诱导治疗后完全缓解状态可能改变适合的治疗策略，或讨论维持治疗和临床试验时，也值得寻求第二诊疗意见。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。原始出版物是一篇社论评论：

• Original title: "A double punch for plasma cell leukemia"
• Author: Martin Kaiser, The Institute of Cancer Research, The Royal Marsden Hospital, London, UK
• Journal: Haematologica, Volume 108, April 2023, pages 939–940
• DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2022.281353
• Received: May 31, 2022; Accepted: June 21, 2022; Early view: June 30, 2022
• Publisher: Ferrata Storti Foundation, published under a CC BY-NC license

该社论评述了Lawless S、Iacobelli S、Knelange NS及同事的配套研究文章：“原发性浆细胞白血病患者自体与异体造血细胞移植策略的比较，结合动态预测建模”，发表于Haematologica，第108卷，第4期（2023年），第1105–1114页。

Financial disclosures for transparency: The editorial author, Martin Kaiser, has received consultancy fees and travel support from Janssen, BMS, and Takeda; consultancy fees from AbbVie, Pfizer, Seattle Genetics, and GSK; consultancy fees and honoraria from Amgen; and consultancy fees and research funding from Karyopharm, Janssen, and Celgene Corporation.

本文已改编为适合患者阅读的版本，不能替代专业医疗建议。请务必与您的血液病学和移植团队讨论您的个体治疗方案。