目录
- 要点
- 引言：认识儿童低级别胶质瘤
- 儿童低级别胶质瘤治疗方法的演进
- 分子生物学突破：MAPK通路的发现
- 儿童低级别胶质瘤的靶向治疗：BRAF与MEK抑制剂
- 临床试验结果与疗效数据
- 当前靶向治疗的挑战与局限
- 副作用与毒性管理
- 未来方向与持续研究
- 对患者及家庭的意义
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 儿童低级别胶质瘤是儿童中最常见的脑肿瘤，长期生存率超过90%。
- 靶向疗法可阻断MAPK信号通路，该通路在84%的此类肿瘤中存在异常。
- 2023年3月，FDA批准达非尼布与曲美替尼联合用于治疗BRAF V600E突变型pLGG。
- 在停用BRAF抑制剂后，76.5%的患者会出现肿瘤反弹性生长，通常在数月内发生。
- 第二代抑制剂托沃拉非尼于2024年4月获得FDA批准，用于治疗复发性pLGG。
引言：认识儿童低级别胶质瘤
儿童低级别胶质瘤（pLGG）是儿童中最常见的脑肿瘤类型。虽然这类肿瘤通常生长缓慢，但由于初次治疗后容易复发，许多患者需要接受多次治疗，带来了显著的临床挑战。
患儿的长期生存率超过90%，这对家庭来说无疑是个好消息。然而，这一乐观前景伴随着一个重要警示：反复治疗带来的累积毒性可能导致患儿出现严重的长期健康问题，并影响其生活质量。
手术切除仍然是首选治疗方案，约60%的病例可通过手术治愈。对于无法完全切除或术后复发的肿瘤，则需要进一步治疗。近年来，这一领域取得了显著进展。
儿童低级别胶质瘤治疗方法的演进
几十年来，儿童低级别胶质瘤的治疗策略经历了重大变革。20世纪70至80年代，放疗是处理无法完全切除或术后复发肿瘤的标准方案。然而，研究人员后来发现放疗会导致严重的长期损伤，有时甚至比疾病本身的影响更为严重。
一项对1973年至2008年间4040例儿童低级别胶质瘤病例的大型数据库分析揭示了令人震惊的数据：在多变量分析的20年总生存率中，接受放疗是导致死亡的最大风险因素，风险比高达3.9。这意味着接受放疗的儿童在20年内死亡的可能性几乎是未接受放疗儿童的四倍。
因此，化疗逐渐取代放疗成为优选方案。一项关键的三期临床试验显示，化疗的5年无事件生存率为45 ± 3.2%，总生存率为86 ± 2.2%。尽管这些数据代表了治疗进步，但仍有近半数患者在五年内出现肿瘤进展，需要额外治疗。
分子生物学突破：MAPK通路的发现
21世纪初，治疗格局开始发生根本性转变，研究人员在驱动儿童低级别胶质瘤的分子机制方面取得了关键突破。通过全基因组分析，科学家发现大多数这类肿瘤都存在MAPK通路的遗传学改变。
具体而言，84%的儿童低级别胶质瘤携带MAPK通路的遗传变异，且该通路在这些肿瘤中几乎普遍处于激活状态。最常见的遗传异常包括：
- KIAA1549-BRAF融合（常见于毛细胞星形细胞瘤）
- BRAF-V600突变（约占儿童低级别胶质瘤的19%）
这一发现具有开创性意义，意味着医生不再需要依赖影响癌细胞和健康细胞的广谱化疗药物，而是可以采用靶向治疗，特异性阻断导致肿瘤生长的异常信号通路。
儿童低级别胶质瘤的靶向治疗：BRAF与MEK抑制剂
MAPK通路改变的识别推动了专门针对这些异常信号的靶向药物的研发。主要靶向药物包括：
BRAF-V600E抑制剂
达拉非尼等药物专门针对BRAF-V600突变。临床试验显示，达拉非尼的总缓解率达到44%，1年无进展生存率为85%。需要注意的是，这类抑制剂仅对携带特定BRAF-V600突变的肿瘤有效，且可能对具有BRAF融合的肿瘤产生反常的促进生长效应。
MEK抑制剂
由于MEK是MAPK通路的下游关键分子，司美替尼等MEK抑制剂可靶向多种MAPK改变类型。临床试验取得了令人鼓舞的结果：
- 司美替尼的2年无进展生存率达69 ± 9.8%
- 36%的BRAF改变肿瘤患者获得持续部分缓解
- 40%的1型神经纤维瘤病相关儿童低级别胶质瘤患者获得持续部分缓解
联合治疗
基于成人癌症的研究经验，BRAF与MEK抑制剂联合使用显示出比单药更好的疗效。儿科试验中，达拉非尼与曲美替尼联合治疗表现优异：
- 总缓解率达47%，而化疗组仅为11%
- 86%的患者获得临床获益，化疗组为46%
- 仅47%的患者出现3级或以上不良事件，化疗组高达94%
临床试验结果与疗效数据
儿童低级别胶质瘤各种治疗方法的有效性已在临床试验中得到充分验证。数据显示靶向治疗较传统方法具有明显优势：
传统化疗结果：
- 长春新碱/卡铂：5年无进展生存率为39 ± 4%
- TPCV方案：5年无进展生存率为52 ± 5%
- 长春碱：5年无进展生存率为53.2%
- 多药联合：5年无进展生存率为34%
- 贝伐珠单抗/伊立替康：2年无进展生存率为47.8 ± 9.27%
靶向治疗结果：
- 达拉非尼：1年无进展生存率为85%
- 司美替尼：2年无进展生存率为70%
- 曲美替尼：1年无进展生存率为83.1%
- 达拉非尼+曲美替尼：1年无进展生存率为67%，化疗组为26%
这些结果极具说服力，促使美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年3月批准达拉非尼与曲美替尼联合用于治疗携带BRAF-V600E突变的儿童低级别胶质瘤，从而在该特定亚组中取代化疗成为一线治疗方案。
当前靶向治疗的挑战与局限
尽管取得了显著进展，儿童低级别胶质瘤的靶向治疗仍面临若干重大挑战：
治疗耐药性
部分肿瘤通过多种机制对靶向治疗产生耐药性。研究已识别出几种耐药通路：
- MEK/ERK依赖性耐药（部分可通过联合治疗克服）
- MEK/ERK非依赖性耐药（包括EGFR介导的耐药）
- 自噬（一种帮助肿瘤在治疗压力下存活的细胞自我回收过程）
研究人员正在探索联合治疗策略，如在MAPK抑制剂基础上加用羟氯喹（一种自噬抑制剂），以克服这些耐药机制。
停药后反弹生长
一个特别值得关注的现象是停用靶向药物后肿瘤快速再生。一项针对56例BRAF-V600E突变儿童低级别胶质瘤的研究发现，76.5%的患者在停用BRAF抑制剂后出现快速进展，反弹生长的中位时间仅为2.3个月。
令人欣慰的是，90%的患者在重新使用BRAF抑制剂后再次出现治疗反应。但这引发了关于患儿需要持续用药时间的难题——可能需要无限期治疗。
副作用与毒性管理
虽然靶向治疗的严重副作用通常少于化疗，但仍会引发特定毒性反应，需要谨慎管理：
皮肤毒性
皮肤问题是MAPK抑制剂最常见的不良反应，包括：
- 斑丘疹（皮肤上红色、隆起的皮疹）
- 毛囊炎（毛囊炎症）
- 红斑（皮肤发红）
- 毛周角化（皮肤粗糙、呈鸡皮疙瘩样改变）
- 光敏反应（对日光敏感性增加）
幸运的是，医生已经制定了有效的预防和管理策略，包括使用防晒霜、保湿剂、外用皮质类固醇，必要时配合口服抗生素或类固醇。
其他显著副作用
靶向治疗还可能引起：
- 心脏问题：约10%的成年患者出现心功能下降
- QTc延长：3%的患者发生的心律异常
- 眼部问题：包括各种眼部炎症和视力变化
- 发热和胃肠道症状
此外，这些药物通过肝酶代谢，可能与多种其他药物发生相互作用，需要密切监测。
未来方向与持续研究
儿童低级别胶质瘤治疗领域持续快速发展，多项有前景的研究正在进行：
第二代抑制剂
托沃拉非尼等新药显示出治疗BRAF融合和BRAF-V600突变的潜力，且不会引起反常激活。早期研究显示：
- 对BRAF改变肿瘤的总缓解率达67%
- 可采用每周给药方案（比每日给药更适儿科使用）
- 安全性特征良好，主要副作用为发色改变和肌酶升高
基于这些数据，FDA于2024年4月批准托沃拉非尼用于6个月以上、携带BRAF改变的复发性低级别胶质瘤儿童患者。
进行中的临床试验
多项三期试验正在比较靶向治疗与标准化疗：
- 儿童肿瘤学组（COG）研究比较一线化疗与司美替尼单药治疗（NCT04166409, NCT03871257）
- 比较司美替尼单药与司美替尼加长春碱治疗复发性儿童低级别胶质瘤的研究（NCT04576117）
- 联合曲美替尼和依维莫司治疗复发性胶质瘤的试验（NCT04485559）
对患者及家庭的意义
对于面临儿童低级别胶质瘤诊断的家庭，这些进展代表了真正的变革。从化疗转向靶向治疗意味着：
更好的治疗效果，包括更高的缓解率和更长的无进展生存期；严重副作用显著减少——3级或以上不良事件从化疗的94%降至靶向联合治疗的47%；基于每个患儿肿瘤特定遗传改变的个性化治疗方案。
然而，一些重要问题仍需家庭与医疗团队深入讨论：
- 治疗需要持续多久？ 靶向治疗的最佳持续时间尚不明确，肿瘤反弹生长的风险确实存在。
- 长期影响有哪些？ 由于这些药物相对较新，其对数十年间生长发育、生育能力及继发癌症风险的影响尚未完全明确。
- 如何管理副作用？ 虽然靶向治疗通常比化疗更易耐受，但仍需密切监测并管理特定毒性反应。
- 费用与可及性如何？ 这些新型治疗费用较高，且可及性可能因保险覆盖和地区差异而不同。
儿童低级别胶质瘤的靶向治疗时代已经到来，在为患儿带来新希望的同时，也提出了研究人员持续应对的新挑战。
常见问题
为什么孩子的肿瘤在靶向治疗停止后会复发？
一项研究发现，76.5%的携带BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者在停用BRAF抑制剂后出现快速肿瘤进展，反弹生长的中位时间为2.3个月。然而，90%的这些患者在重新接受BRAF抑制治疗后再次获得缓解。这表明部分儿童可能需要无限期继续靶向治疗以维持肿瘤控制。
儿童脑瘤靶向治疗的副作用有哪些？
与化疗相比，BRAF和MEK抑制剂等靶向治疗引起的严重副作用较少。联合治疗组患者中3级或更高不良事件的发生率为47%，而化疗组为94%。常见副作用包括皮肤毒性（皮疹、光敏感）、发热、胃肠道症状，以及约10%成年患者可能出现的心脏问题，如心功能下降。
与化疗相比，靶向治疗对儿童低级别胶质瘤（pLGG）的效果如何？
与传统化疗相比，靶向治疗显示出显著更好的疗效。例如，dabrafenib和trametinib联合治疗的总缓解率为47%，而化疗仅为11%；临床获益率分别为86%和46%。一年无进展生存期在联合治疗组为67%，而在化疗组为26%。
在副作用方面，靶向治疗与化疗相比如何？
靶向治疗通常比化疗引起的严重副作用更少。在一项临床试验中，接受dabrafenib联合trametinib治疗的患者中有47%出现3级或更高不良事件，而接受化疗的患者中这一比例为94%。靶向治疗的常见副作用包括皮肤毒性、发热和胃肠道症状。
停止靶向治疗后肿瘤再长的风险有多大？
停用靶向治疗后可能出现快速肿瘤再长。在一项针对56例携带BRAF-V600E突变的pLGG患者的研究中，76.5%的患者在停用BRAF抑制剂后出现快速进展，反弹生长的中位时间为2.3个月。然而，90%的这些患者在重新接受BRAF抑制治疗后再次获得缓解。
儿童低级别胶质瘤有哪些靶向治疗选择？
靶向治疗选择包括针对BRAF-V600突变的BRAF抑制剂（如dabrafenib）、针对各种MAPK改变的MEK抑制剂（如selumetinib），以及dabrafenib联合trametinib的联合治疗。2024年4月，tovorafenib获得美国FDA批准，用于携带BRAF改变且复发的6个月以上儿童的低级别胶质瘤。
儿童低级别胶质瘤的靶向治疗需要持续多长时间？
靶向治疗的最佳持续时间尚不明确。由于停药后可能出现快速肿瘤再长，部分儿童可能需要无限期继续服用这些药物。家属应与医疗团队讨论治疗持续时间的风险和益处。
患有儿童低级别胶质瘤的孩子何时应就靶向治疗寻求第二诊疗意见？
在决定是否开始靶向治疗、选择哪种药物或持续多长时间时，寻求第二诊疗意见非常有价值。由于76.5%的携带BRAF-V600E突变肿瘤的儿童在停用BRAF抑制剂后会出现快速再长，家属可能需要权衡无限期治疗的问题。第二诊疗意见有助于确认肿瘤的基因改变，回顾dabrafenib联合trametinib或tovorafenib等治疗选择，并讨论副作用管理。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
信息来源
原文标题： 儿童低级别胶质瘤（pLGG）靶向治疗的未来展望：标准治疗的演进与新时期的挑战
作者： Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori
出版物： 《儿童神经系统》（2024年）
DOI： https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7
本文基于同行评审研究，采用患者友好型表述，在保留原始文献所有重要科学发现和数据要点的同时，旨在帮助患者及家属理解复杂的医学信息。
