Sumário
- Pontos Principais
- Introdução aos Tumores Neuroendócrinos Pulmonares
- Como Esta Pesquisa Foi Realizada
- Qual a Frequência desses Tumores?
- Tipos e Graus dos Tumores Neuroendócrinos Pulmonares
- Condições Pré-Cancerosas
- Sintomas e Características Clínicas
- Como Esses Tumores São Estadiados
- Características Moleculares e Biológicas
- Abordagens Diagnósticas
- Opções de Tratamento
- O Que Isso Significa para os Pacientes
- Limitações do Estudo
- Recomendações para o Paciente
- Perguntas Frequentes
- Informações da Fonte
Pontos Principais
- Os tumores neuroendócrinos pulmonares são cânceres raros originados de células neuroendócrinas, representando 1-2% dos cânceres de pulmão.
- Eles variam de carcinoides típicos de crescimento lento a câncer de pulmão de células pequenas agressivo.
- A incidência aumentou até 7% ao ano, impulsionada principalmente por tumores carcinoides.
- O diagnóstico envolve imagem, biópsia e coloração imunohistoquímica para marcadores específicos.
- O tratamento inclui cirurgia, análogos de somatostatin, everolimus, TRP, quimioterapia e imunoterapia.
Introdução aos Tumores Neuroendócrinos do Pulmão
Os tumores neuroendócrinos do pulmão (TNEP) são um grupo de cânceres raros que se desenvolvem a partir de células especializadas chamadas células neuroendócrinas. Essas células específicas possuem características tanto de células nervosas quanto de células produtoras de hormônios e, nos pulmões, são conhecidas como células de Kulchitsky ou células argentafinas.
Esses tumores foram descritos pela primeira vez no início do século XX por Siegfried Oberndorfer, que observou que eles tendiam a crescer mais lentamente do que os cânceres típicos. O pulmão é, na verdade, o segundo local mais comum para tumores neuroendócrinos no corpo, após o trato gastrointestinal. Os TNEP representam aproximadamente 25% de todos os tumores neuroendócrinos e cerca de 1-2% de todos os cânceres de pulmão, embora alguns especialistas acreditem que possam representar até 20% dos casos de câncer de pulmão.
O que torna esses tumores particularmente desafiadores é sua tremenda variabilidade. Eles variam de tumores muito lentos e menos agressivos a cânceres extremamente agressivos que se espalham rapidamente. Essa ampla variação de comportamento significa que o diagnóstico e a classificação precisos são absolutamente essenciais para determinar a abordagem de tratamento adequada e prever os desfechos.
Como Esta Pesquisa Foi Realizada
Este artigo baseia-se em uma revisão sistemática da literatura médica disponível publicada entre 1981 e 2020. Os pesquisadores começaram buscando bancos de dados médicos usando palavras-chave específicas relacionadas a tumores neuroendócrinos do pulmão.
Inicialmente, eles identificaram 103 estudos potencialmente relevantes. Após aplicar critérios rigorosos — incluindo a exclusão de artigos não escritos em inglês e daqueles cujo texto completo não estava disponível —, eles reduziram esse número para 78 estudos de alta qualidade que foram analisados minuciosamente para esta revisão abrangente.
A equipe de pesquisa incluiu especialistas de várias áreas médicas, incluindo cirurgia torácica, medicina interna, cirurgia cardiovascular, anestesiologia e ginecologia, reunindo expertise diversa para fornecer uma visão completa desses tumores complexos.
Quão Comuns São Esses Tumores?
Os tumores neuroendócrinos do pulmão são considerados cânceres raros. As taxas de incidência variam dependendo do tipo específico de tumor:
- Os carcinoides pulmonares têm uma incidência de 0,2 a 2 casos por 100.000 pessoas nos Estados Unidos e na União Europeia
- Pesquisas mostraram um aumento alarmante na incidência de até 6% ao ano para os TNEP
- Um estudo dos EUA entre 2004 e 2014 encontrou um aumento anual de 7% nos casos de TNEP
- Outro estudo dos EUA mostrou que a incidência aumentou de 1,09 por 100.000 em 1990 para 5,25 por 100.000 em 2004
Esse aumento parece ser impulsionado principalmente por mais casos de tumores carcinoides do que pelos tipos mais agressivos. Os tumores pulmonares no geral consistem em 75-80% de tumores neuroendócrinos, com a seguinte distribuição:
- 1-2% são tumores carcinoides
- 3% são carcinoma neuroendócrino de células grandes (LCNEC)
- 15-20% são câncer de pulmão de pequenas células (SCLC)
Os carcinoides pulmonares tipicamente aparecem entre a quarta e a sexta década de vida, com idade mediana de 45 anos. Curiosamente, eles são os tumores primários de pulmão mais comuns em crianças e adolescentes. Ao contrário de outros cânceres de pulmão, o tabagismo não é um fator de risco significativo para tumores carcinoides, embora esteja fortemente associado ao SCLC e ao LCNEC.
Os carcinoides típicos são cerca de 10 vezes mais comuns que os atípicos, mas os carcinoides atípicos metastizam em 50% dos casos. Aproximadamente 28% dos pacientes com tumores neuroendócrinos pulmonares (LNETs) têm metástases síncronas (disseminação do câncer detectada ao mesmo tempo que o tumor primário) no momento do diagnóstico.
Tipos e Graus de Tumores Neuroendócrinos Pulmonares
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estabeleceu um sistema de classificação que agrupa os tumores neuroendócrinos pulmonares em quatro categorias principais com base em características microscópicas específicas:
Carcinoide Típico (TC): Estes são tumores com aparência carcinóide ao microscópio, com menos de 2 divisões celulares (mitoses) por área de 2 mm² (equivalente a 10 campos de alta potência do microscópio), sem necrose (tecido morto) e tamanho de 0,5 cm ou maior.
Carcinoide Atípico (AC): Estes têm morfologia carcinóide, mas com 2-10 mitoses por 2 mm² ou presença de necrose (tipicamente padrão pontilhado).
Carcinoma Neuroendócrino de Células Grandes (LCNEC): Estes mostram padrões neuroendócrinos (agregados organoides, palissadas, células trabeculares) com alta taxa mitótica de mais de 11 por 2 mm² (mediana de 70), frequentemente com grandes áreas de necrose. As células são grandes com baixa relação núcleo-citoplasma.
Câncer de Pulmão de Pequenas Células (SCLC): Estes consistem em pequenas células com escasso citoplasma, cromatina granular fina, nucléolos ausentes e uma taxa mitótica muito alta (mediana de 80 por 2 mm²) com frequentes grandes zonas de necrose.
Em 2018, especialistas da OMS e da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer estabeleceram um sistema de graduação:
- G1: Carcinoma neuroendócrino bem diferenciado (carcinóide típico)
- G2: Carcinoma neuroendócrino moderadamente diferenciado (carcinóide atípico)
- G3: Carcinoma neuroendócrino mal diferenciado (inclui LCNEC e SCLC)
Alguns pesquisadores propuseram categorizar ainda mais os tumores neuroendócrinos de alto grau em três tipos com base nas características moleculares: NETs primários de alto grau agressivos (70-75% do SCLC), NETs secundários de alto grau (20-25% dos LNETs) e NETs indolentes (5% dos LNETs, incluindo alguns carcinoides em mulheres e pacientes jovens).
Condições Pré-Cancerosas
Pesquisas sugerem que alguns LNETs podem se desenvolver a partir de condições pré-existentes chamadas lesões precursoras. A mais reconhecida dessas é a hiperplasia das células neuroendócrinas pulmonares, que é frequentemente encontrada em pacientes com doenças pulmonares crônicas, como bronquiectasia, bronquiolite obliterante e doença pulmonar intersticial.
Em cerca de 25% dos casos de tumor carcinóide, os médicos encontram hiperplasia neuroendócrina no tecido pulmonar ao redor do tumor. Quando essa proliferação celular forma nódulos menores que 0,5 cm, é chamada de "tumorlete". Estes não mostram mitose ou necrose ao microscópio e têm um índice Ki67 baixo (um marcador de proliferação celular).
Outra condição chamada hiperplasia neuroendócrina idiopática difusa (DIPNECH) envolve fibrose e pequenos agregados nodulares de células neuroendócrinas. Esta condição aparece com mais frequência em mulheres e pacientes com bronquiolite obliterante. Cerca de 5% dos casos de carcinoides típicos e atípicos estão associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1), uma síndrome genética.
Alguns tumores mostram "diferenciação multidirecional", o que significa que contêm diferentes tipos de células, como células produtoras de muco ou células escamosas, além dos componentes neuroendócrinos, o que explica as formas mistas de LNETs que às vezes ocorrem.
Sintomas e Características Clínicas
Os sintomas que os pacientes experimentam com tumores neuroendócrinos pulmonares (LNETs) dependem da localização, tipo, tamanho e agressividade do tumor. As manifestações clínicas mais comuns dos tumores carcinoides incluem:
- Tosse
- Falta de ar (dispneia)
- Infecções respiratórias recorrentes
- Hemoptise (tossir sangue)
Os LNETs periféricos (aqueles mais afastados no centro dos pulmões) geralmente são assintomáticos e frequentemente são descobertos acidentalmente durante exames de imagem realizados por outros motivos. Com base em sua atividade hormonal, esses tumores se dividem em duas categorias:
Tumores funcionantes (secretantes): Estes produzem hormônios ou precursores hormonais. Mais de 90% dos LNETs são não funcionantes, mas quando secretam hormônios, podem causar síndromes específicas:
- Secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) levando à síndrome de Cushing
- Secreção do hormônio antidiurético (ADH) causando a síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH)
- Secreção de serotonina levando à síndrome carcinoides
Tumores não funcionantes: Estes não produzem hormônios significativos.
Algumas síndromes paraneoplásicas (condições causadas pelo câncer, mas não por invasão direta do tumor) estão associadas aos LNETs, incluindo a síndrome de Lambert-Eaton e a síndrome cerebelar com encefalite límbica.
Como Esses Tumores São Estadiados
O estadiamento dos tumores neuroendócrinos pulmonares segue o mesmo sistema TNM utilizado para outros cânceres de pulmão, conforme recomendado pela 7ª edição da União Internacional de Controle do Câncer/Comitê Conjunto Americano de Câncer (UICC/AJCC). Este sistema se aplica a todos os tipos de LNETs, incluindo carcinoides típicos, carcinoides atípicos, CNECL e CEP.
O sistema TNM avalia três aspectos:
- T (Tumor): Tamanho e extensão do tumor principal
- N (Gânglios): Se o câncer se espalhou para os gânglios linfáticos próximos
- M (Metástase): Se o câncer se espalhou para órgãos distantes
Este estadiamento é crucial porque ajuda a determinar as opções de tratamento e prever o prognóstico. Todos os tipos de LNETs podem metastizar para gânglios linfáticos e outros órgãos, embora a probabilidade varie significativamente conforme o tipo de tumor.
Características Moleculares e Biológicas
Compreender as características moleculares dos LNETs tem se tornado cada vez mais importante para o diagnóstico e o tratamento. Os marcadores imunológicos ajudam os médicos a diferenciar entre os tipos de tumor:
Os marcadores mais comumente utilizados incluem cromogranina A, sinaptofisina, CD56 e enolase específica de neurônio (NSE). O antígeno Ki-67 é particularmente útil para distinguir entre LNETs bem diferenciados e mal diferenciados. Os pesquisadores descobriram que considerar os níveis de Ki-67 juntamente com o índice mitótico e a presença de necrose leva a um diagnóstico mais preciso.
Alguns estudos identificaram uma categoria de "carcinoides altamente proliferativos" com Ki-67 superior a 20%, mas com índice mitótico inferior a 10 por mm². Os marcadores específicos da localização incluem TTF1 para tumores pulmonares, CDX2 para tumores intestinais e ISL e PAX8 para tumores pancreáticos e retais.
Estudos genéticos revelaram padrões importantes:
- O CSCL testa positivo para TTF1 em mais de 90% dos casos
- As mutações nos genes TP53 e RB1 ajudam a diferenciar os subtipos de CLNEC
- A perda de RB1 ocorre em 80-100% dos LNETs de alto grau
- Dois subtipos moleculares de CLNEC foram identificados: Tipo I com mutações em TP53 e STK11/KEAP1 (37% dos casos) e Tipo II com inativação de TP53 e RB1 (42% dos casos)
A PD-L1, uma proteína que ajuda as células cancerosas a evadir o sistema imunológico, está presente em 10,4% dos casos de CLNEC e em 5,8% dos casos de CSCL, mas não nos carcinoides brônquicos. Isso tem implicações importantes para os tratamentos com imunoterapia.
Outros marcadores promissores que estão sendo estudados incluem as citocinas CXCL-12 para carcinoides atípicos, estatmina-1 para tumores de alto grau, Nestina para diferenciar CLNEC de carcinoides e a expressão do gene DLL3 em CLNEC e CSCL.
Exames de sangue que mostram níveis baixos de 5-HIAA (um produto da degradação da serotonina) com cromogranina A elevada podem indicar desfechos menos favoráveis. Marcadores de inflamação, como a relação neutrófilo-linfócito (NLR) e a lactato desidrogenase (LDH), também podem fornecer informações prognósticas.
Abordagens Diagnósticas
O diagnóstico dos LNETs requer uma abordagem multifacetada. Mais de 40% dos casos são descobertos acidentalmente durante radiografias de tórax de rotina. A técnica de imagem padrão-ouro é a tomografia computadorizada (TC) torácica com contraste.
Para uma melhor detecção dos LNETs bem diferenciados, a TC de emissão de fóton único utilizando o traçador 99mTc-Tektrotyd, que tem como alvo os receptores de somatostatina, mostrou-se altamente eficaz. Para LNETs de baixo grau, a tomografia por emissão de pósitrons (PET-TC) com 68Ga-DOTANOC apresenta sensibilidade superior.
A PET-TC com 18-fluorodesoxiglicose é mais útil para detectar LNETs de baixo e intermediário grau, com sensibilidade igual à de outras técnicas de PET. A PET de receptores de somatostatina é particularmente valiosa para identificar doença metastática.
A broncoscopia é extremamente útil para o diagnóstico de todas as formas de LNETs, especialmente aquelas com envolvimento brônquico. É um procedimento seguro e continua sendo o método mais comumente utilizado para obter amostras de tecido para diagnóstico definitivo.
O processo diagnóstico geralmente envolve:
- Estudos de imagem para localizar o tumor
- Biópsia para obter amostras de tecido
- Exame microscópico por um patologista
- Imunohistoquímica para identificar marcadores específicos
- Às vezes, testes genéticos para orientar as decisões de tratamento
Opções de Tratamento
O objetivo principal do tratamento dos LNETs localizados é a remoção cirúrgica completa sempre que possível. A abordagem cirúrgica específica depende de fatores como o tamanho, a localização e o tipo do tumor.
Para LNETs avançados que não podem ser removidos completamente por via cirúrgica, as opções de tratamento incluem:
- Análogos da somatostatina para controlar os sintomas relacionados aos hormônios
- Everolimus para tumores progressivos
- Terapia com radionuclídeos por receptores de peptídeos (PRRT) para tumores que expressam receptores de somatostatina
- Esquemas de quimioterapia semelhantes aos utilizados para o câncer de pulmão de células pequenas
- Imunoterapia para tumores que expressam PD-L1
O planejamento do tratamento requer uma equipe multidisciplinar, incluindo cirurgiões torácicos, oncologistas clínicos, radioterapeutas, pneumologistas e patologistas, para criar estratégias de tratamento individualizadas com base nas características do tumor e na saúde geral do paciente.
O Que Isso Significa Para os Pacientes
Esta revisão abrangente destaca vários pontos importantes para pacientes diagnosticados com tumores neuroendócrinos pulmonares:
Em primeiro lugar, é fundamental compreender que os LNETs representam um grupo diverso de tumores com comportamentos e desfechos muito diferentes. Obter um diagnóstico preciso do tipo específico e do grau do tumor é essencial para determinar a abordagem de tratamento mais adequada.
Em segundo lugar, o aumento da incidência desses tumores significa que mais atenção está sendo direcionada à pesquisa para compreendê-los e desenvolver tratamentos melhores. A caracterização molecular desses tumores está levando a terapias mais direcionadas que podem melhorar os desfechos ao reduzir os efeitos colaterais.
Em terceiro lugar, a natureza complexa desses tumores exige atendimento em centros com experiência no manejo de tumores neuroendócrinos. A abordagem multidisciplinar, envolvendo múltiplos especialistas, garante que todos os aspectos da doença sejam abordados de forma abrangente.
Por fim, os pacientes devem saber que as estratégias de tratamento estão em constante evolução à medida que a pesquisa revela novos insights sobre esses tumores. Participar de ensaios clínicos quando apropriado pode proporcionar acesso a tratamentos de ponta enquanto contribui para o conhecimento médico.
Limitações do Estudo
Embora esta revisão forneça insights valiosos, é importante reconhecer suas limitações. Como uma revisão da literatura e não uma pesquisa original, está sujeita ao viés de publicação — a tendência de que estudos com resultados positivos sejam publicados com mais frequência do que aqueles com achados negativos.
Os estudos incluídos abrangem quatro décadas, período durante o qual os critérios diagnósticos, os sistemas de classificação e as abordagens terapêuticas evoluíram significativamente. Essa heterogeneidade torna desafiadoras as comparações diretas entre estudos mais antigos e mais recentes.
Além disso, a raridade desses tumores significa que a maioria dos estudos incluiu um número relativamente pequeno de pacientes, o que pode limitar o poder estatístico das descobertas. Muitos estudos foram retrospectivos (analisando dados existentes) em vez de prospectivos (acompanhando os pacientes ao longo do tempo), o que introduz possíveis vieses.
Por fim, os rápidos avanços nos testes moleculares e nas terapias direcionadas significam que algumas das informações, particularmente no que diz respeito às abordagens terapêuticas, podem se tornar desatualizadas relativamente rapidamente à medida que novas pesquisas surgem.
Recomendações para o Paciente
Com base nesta revisão abrangente, seguem importantes recomendações para os pacientes:
- Procure atendimento especializado: Dada a complexidade e a raridade dos tumores neuroendócrinos pulmonares (LNET), é fortemente recomendável o tratamento em centros com expertise em tumores neuroendócrinos.
- Garanta testes abrangentes: Certifique-se de que sua avaliação diagnóstica inclua coloração imunohistoquímica adequada e, potencialmente, testes moleculares para classificar com precisão seu tumor.
- Discuta todas as opções de tratamento: Com base no tipo específico do seu tumor e no estágio da doença, discuta as opções cirúrgicas, as terapias médicas e os tratamentos emergentes, como terapias direcionadas e imunoterapia.
- Considere o aconselhamento genético: Como cerca de 5% dos casos de carcinoides estão associados à síndrome MEN-1, o aconselhamento genético pode ser apropriado, especialmente se você tiver histórico familiar de distúrbios endócrinos.
- Pergunte sobre ensaios clínicos: Informe-se sobre os ensaios clínicos disponíveis que possam oferecer acesso a novos tratamentos promissores.
- Busque apoio: Conecte-se com organizações de apoio ao paciente focadas em tumores neuroendócrinos para obter recursos adicionais e suporte da comunidade.
- Mantenha o acompanhamento médico: Esses tumores exigem monitoramento a longo prazo mesmo após um tratamento inicial bem-sucedido, pois alguns podem recidivar anos depois.
Perguntas Frequentes
Quais são os sintomas dos tumores neuroendócrinos pulmonares?
Os sintomas dependem da localização, tipo, tamanho e agressividade do tumor. Os sintomas comuns incluem tosse, falta de ar, infecções respiratórias recorrentes e tosse com sangue. Tumores periféricos são frequentemente assintomáticos e descobertos acidentalmente. Tumores funcionantes podem secretar hormônios causando síndrome de Cushing, SIADH ou síndrome carcinoides.
Como os tumores neuroendócrinos pulmonares são diagnosticados?
O diagnóstico envolve uma abordagem multifacetada. Mais de 40% dos casos são descobertos acidentalmente em radiografias de tórax. A tomografia computadorizada (TC) torácica com contraste é o padrão-ouro para imagem. A broncoscopia é comumente utilizada para obter amostras de tecido. Patologistas examinam o tecido microscopicamente e utilizam coloração imunohistoquímica para marcadores como cromogranina A e sinaptofisina.
Quais opções de tratamento estão disponíveis para tumores neuroendócrinos pulmonares?
Para tumores localizados, a remoção cirúrgica completa é o objetivo principal. Para tumores avançados, as opções incluem análogos da somatostatina para sintomas hormonais, everolimus para tumores progressivos, terapia radioterápica com receptores de peptídeos para tumores com receptores de somatostatina, quimioterapia e imunoterapia para tumores que expressam PD-L1. O planejamento do tratamento envolve uma equipe multidisciplinar.
Por que os tumores neuroendócrinos pulmonares às vezes retornam após o tratamento?
O artigo explica que esses tumores apresentam enorme variabilidade no comportamento. Os carcinoides atípicos metastatizam em 50% dos casos, e os tumores de alto grau, como LCNEC e SCLC, são agressivos. Mesmo após o tratamento, alguns tumores podem recidivar devido às suas características biológicas, como alta taxa mitótica ou mutações moleculares, como a perda de TP53 e RB1.
Quando um paciente com tumor neuroendócrino pulmonar deve buscar uma segunda opinião?
Uma segunda opinião é especialmente valiosa porque os tumores neuroendócrinos pulmonares variam amplamente no comportamento, desde carcinoides típicos de crescimento lento até o carcinoma broncogênico de pequenas células agressivo. A classificação precisa é essencial para escolher o tratamento adequado. Como o diagnóstico depende de imagens, biópsia e coloração imunohistoquímica, uma segunda opinião pode confirmar o tipo e o grau do tumor. Se a cirurgia for recomendada, uma segunda opinião pode ajudar a verificar sua necessidade e explorar alternativas, como análogos da somatostatin, everolimus, PRRT, quimioterapia ou imunoterapia. A Diagnostic Detectives Network oferece segundas opiniões independentes de especialistas.
Informações sobre a fonte
Original Article Title: Lung neuroendocrine tumors: A systematic literature review (Review)
Authors: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa
Publication: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022
Received: June 25, 2021; Accepted: July 27, 2021
DOI: 10.3892/etm.2021.11099
Este artigo voltado ao paciente baseia-se em pesquisas revisadas por pares e foi desenvolvido para ajudar os pacientes a compreender informações médicas complexas sobre tumores neuroendócrinos pulmonares. Consulte sempre sua equipe de saúde para obter orientações adaptadas à sua situação específica.
