Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Introducción a los tumores neuroendocrinos pulmonares
- Cómo se llevó a cabo esta investigación
- ¿Qué tan comunes son estos tumores?
- Tipos y grados de los tumores neuroendocrinos pulmonares
- Condiciones precancerosas
- Síntomas y características clínicas
- Cómo se clasifican estos tumores
- Características moleculares y biológicas
- Enfoques diagnósticos
- Opciones de tratamiento
- Qué significa esto para los pacientes
- Limitaciones del estudio
- Recomendaciones para pacientes
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- Los tumores neuroendocrinos pulmonares son cánceres poco frecuentes originados en células neuroendocrinas, que representan del 1 al 2 % de los cánceres de pulmón.
- Van desde los carcinoides típicos de crecimiento lento hasta el cáncer de pulmón de células pequeñas agresivo.
- La incidencia ha aumentado hasta un 7% anual, impulsada principalmente por los tumores carcinoides.
- El diagnóstico implica imágenes, biopsia y tinción inmunohistoquímica para marcadores específicos.
- El tratamiento incluye cirugía, análogos de la somatostatina, everolimus, TRPNA, quimioterapia e inmunoterapia.
Introducción a los tumores neuroendocrinos pulmonares
Los tumores neuroendocrinos pulmonares (LNET) son un grupo de cánceres raros que se desarrollan a partir de células especializadas llamadas células neuroendocrinas. Estas células particulares tienen características tanto de las células nerviosas como de las células productoras de hormonas, y en los pulmones se las conoce como células de Kulchitsky o células argentafines.
Estos tumores fueron descritos por primera vez a principios del siglo XX por Siegfried Oberndorfer, quien notó que tendían a crecer más lentamente que los cánceres típicos. El pulmón es de hecho la segunda ubicación más común para los tumores neuroendocrinos en el cuerpo, después del tracto gastrointestinal. Los LNET representan aproximadamente el 25% de todos los tumores neuroendocrinos y entre el 1-2% de todos los cánceres de pulmón, aunque algunos expertos creen que podrían representar hasta el 20% de los casos de cáncer de pulmón.
Lo que hace que estos tumores particularmente desafiantes es su tremenda variabilidad. Van desde tumores de crecimiento muy lento y menos agresivos hasta cánceres extremadamente agresivos que se propagan rápidamente. Este amplio espectro de comportamiento significa que el diagnóstico y la clasificación precisos son absolutamente esenciales para determinar el enfoque de tratamiento adecuado y predecir los resultados.
Cómo se realizó esta investigación
Este artículo se basa en una revisión sistemática de la literatura médica disponible publicada entre 1981 y 2020. Los investigadores comenzaron buscando en bases de datos médicas utilizando palabras clave específicas relacionadas con los tumores neuroendocrinos pulmonares.
Inicialmente, identificaron 103 estudios potencialmente relevantes. Después de aplicar criterios estrictos, incluida la exclusión de artículos no escritos en inglés y aquellos donde el texto completo no estaba disponible, redujeron esto a 78 estudios de alta calidad que fueron analizados en profundidad para esta revisión integral.
El equipo de investigación incluyó especialistas de varios campos médicos, incluida la cirugía torácica, la medicina interna, la cirugía cardiovascular, la anestesiología y la ginecología, reuniendo diversas experiencias para proporcionar una imagen completa de estos tumores complejos.
¿Qué tan comunes son estos tumores?
Los tumores neuroendocrinos pulmonares se consideran cánceres raros. Las tasas de incidencia varían según el tipo específico de tumor:
- Los carcinoides pulmonares tienen una incidencia de 0,2-2 casos por cada 100.000 personas tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea
- La investigación ha mostrado un aumento alarmante en la incidencia de hasta el 6% anual para los LNET
- Un estudio estadounidense entre 2004 y 2014 encontró un aumento anual del 7% en los casos de LNET
- Otro estudio estadounidense mostró que la incidencia aumentó de 1,09 por cada 100.000 en 1990 a 5,25 por cada 100.000 en 2004
Este aumento parece estar impulsado principalmente por más casos de tumores carcinoides en lugar de los tipos más agresivos. Los tumores pulmonares en general consisten en un 75-80% de tumores neuroendocrinos, con desgloses como sigue:
- El 1-2% son tumores carcinoides
- 3% son carcinoma de células grandes neuroendocrino (LCNEC)
- 15-20% son cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)
Los carcinoides pulmonares suelen aparecer entre la cuarta y sexta década de la vida, con una edad media de 45 años. Curiosamente, son los tumores pulmonares primarios más comunes en niños y adolescentes. A diferencia de otros cánceres de pulmón, el tabaquismo no es un factor de riesgo significativo para los tumores carcinoides, aunque está fuertemente asociado con SCLC y LCNEC.
Los carcinoides típicos son aproximadamente 10 veces más comunes que los atípicos, pero los carcinoides atípicos metastatizan en el 50% de los casos. Aproximadamente el 28% de los pacientes con tumores neuroendocrinos pulmonares (LNET) tienen metástasis sincrónicas (propagación del cáncer detectada al mismo tiempo que el tumor primario) en el momento del diagnóstico.
Tipos y grados de tumores neuroendocrinos pulmonares
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido un sistema de clasificación que agrupa los tumores neuroendocrinos pulmonares en cuatro categorías principales basadas en características microscópicas específicas:
Carcinoide típico (TC): Estos son tumores con apariencia carcinoides al microscopio, con menos de 2 divisiones celulares (mitosis) por cada 2 mm² de área (equivalente a 10 campos de alta potencia del microscopio), sin necrosis (tejido muerto) y un tamaño de 0,5 cm o mayor.
Carcinoide atípico (AC): Estos tienen morfología carcinoides pero con 2-10 mitosis por cada 2 mm² o la presencia de necrosis (típicamente patrón focal).
Carcinoma de células grandes neuroendocrino (LCNEC): Estos muestran patrones neuroendocrinos (agregados organoides, palisadas, células trabeculares) con una alta tasa de mitosis de más de 11 por cada 2 mm² (mediana de 70), a menudo con grandes áreas de necrosis. Las células son grandes con una baja relación nuclear-citoplasmática.
Cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC): Estos consisten en células pequeñas con escaso citoplasma, cromatina fina y granular, nucléolos ausentes y una tasa de mitosis muy alta (mediana de 80 por cada 2 mm²) con frecuentes zonas grandes de necrosis.
En 2018, expertos de la OMS y la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer establecieron un sistema de gradación:
- G1: Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide típico)
- G2: Carcinoma neuroendocrino moderadamente diferenciado (carcinoide atípico)
- G3: Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (incluye LCNEC y SCLC)
Algunos investigadores han propuesto categorizar aún más los tumores neuroendocrinos de alto grado en tres tipos basados en características moleculares: tumores neuroendocrinos primarios agresivos de alto grado (70-75% del SCLC), tumores neuroendocrinos secundarios de alto grado (20-25% de los LNET) y tumores neuroendocrinos indolentes (5% de los LNET, incluyendo algunos carcinoides en mujeres y pacientes jóvenes).
Condiciones precancerosas
La investigación sugiere que algunos tumores neuroendocrinos pulmonares (LNET) pueden desarrollarse a partir de condiciones preexistentes llamadas lesiones precursoras. La más reconocida de estas es la hiperplasia de células neuroendocrinas pulmonares, que se encuentra frecuentemente en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas como bronquiectasis, bronquiolitis obliterante y enfermedad intersticial del pulmón.
En aproximadamente el 25% de los casos de tumores carcinoides, los médicos encuentran hiperplasia neuroendocrina en el tejido pulmonar circundante al tumor. Cuando esta proliferación celular forma nódulos menores de 0,5 cm, se denomina "tumorlete". Estos no muestran mitosis ni necrosis bajo el microscopio y tienen un índice Ki67 bajo (un marcador de proliferación celular).
Otra condición llamada hiperplasia neuroendocrina idiopática difusa (DIPNECH) involucra fibrosis y pequeños agregados nodulares de células neuroendocrinas. Esta condición aparece con mayor frecuencia en mujeres y pacientes con bronquiolitis obliterante. Aproximadamente el 5% de los casos de carcinoides típicos y atípicos están asociados con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1), un síndrome genético.
Algunos tumores muestran "diferenciación multidireccional", lo que significa que contienen diferentes tipos de células, como células productoras de moco o células escamosas, junto con los componentes neuroendocrinos, lo que explica las formas mixtas de LNET que a veces ocurren.
Síntomas y características clínicas
Los síntomas que experimentan los pacientes con tumores neuroendocrinos pulmonares (LNET) dependen de la ubicación, el tipo, el tamaño y la agresividad del tumor. Las manifestaciones clínicas más comunes de los tumores carcinoideos incluyen:
- Tos
- Dificultad para respirar (disnea)
- Infecciones respiratorias recurrentes
- Expectoración de sangre (hemoptisis)
Los tumores neuroendocrinos pulmonares periféricos (aquellos situados más hacia la periferia de los pulmones) generalmente son asintomáticos y a menudo se descubren de forma incidental durante estudios de imagen realizados por otras razones. Según su actividad hormonal, estos tumores se clasifican en dos categorías:
Tumores funcionantes (secretantes): Estos producen hormonas o precursores hormonales. Más del 90 % de los tumores neuroendocrinos pulmonares son no funcionantes, pero cuando secretan hormonas, pueden causar síndromes específicos:
- Secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) que conduce al síndrome de Cushing
- Secreción de hormona antidiurética (ADH) que causa el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
- Secreción de serotonina que conduce al síndrome carcinoide
Tumores no funcionantes: Estos no producen hormonas significativas.
Algunos síndromes paraneoplásicos (condiciones causadas por el cáncer pero no por la invasión directa del tumor) están asociados con tumores neuroendocrinos pulmonares, incluido el síndrome de Lambert-Eaton y el síndrome cerebeloso con encefalitis límbica.
Cómo se realiza la estadificación de estos tumores
La estadificación de los tumores neuroendocrinos pulmonares sigue el mismo sistema TNM utilizado para otros cánceres de pulmón, según lo recomendado por la séptima edición de la Unión Internacional contra el Cáncer/Comité Conjunto Americano sobre Cáncer (UICC/AJCC). Este sistema se aplica a todos los tipos de tumores neuroendocrinos pulmonares, incluidos el carcinoide típico, el carcinoide atípico, el carcinoma pulmonar de células grandes neuroendocrino (LCNEC) y el carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC).
El sistema TNM evalúa tres aspectos:
- T (Tumor): Tamaño y extensión del tumor principal
- N (Nodos): Si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos cercanos
- M (Metástasis): Si el cáncer se ha diseminado a órganos distantes
Esta estadificación es crucial porque ayuda a determinar las opciones de tratamiento y predecir el pronóstico. Todos los tipos de tumores neuroendocrinos pulmonares pueden metastatizar a ganglios linfáticos y otros órganos, aunque la probabilidad varía significativamente según el tipo de tumor.
Características moleculares y biológicas
Comprender las características moleculares de los tumores neuroendocrinos pulmonares (LNET) se ha vuelto cada vez más importante para el diagnóstico y el tratamiento. Los marcadores inmunológicos ayudan a los médicos a diferenciar entre tipos de tumores:
Los marcadores más comúnmente utilizados incluyen cromogranina A, sinaptofisina, CD56 y enolasa específica de neurona (NSE). El antígeno Ki-67 es particularmente útil para distinguir entre tumores neuroendocrinos (NET) bien diferenciados y pobremente diferenciados. Los investigadores han encontrado que considerar los niveles de Ki-67 junto con el índice mitótico y la presencia de necrosis conduce a un diagnóstico más preciso.
Algunos estudios han identificado una categoría de "carcinoide altamente proliferativo" con Ki-67 superior al 20 % pero con un índice mitológico inferior a 10 por mm². Los marcadores específicos de la ubicación incluyen TTF1 para tumores pulmonares, CDX2 para tumores intestinales e ISL y PAX8 para tumores pancreáticos y rectales.
Los estudios genéticos han revelado patrones importantes:
- El carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC) da positivo para TTF1 en más del 90 % de los casos
- Las mutaciones en los genes TP53 y RB1 ayudan a diferenciar los subtipos de carcinoma neuroendocrino de células grandes (LCNEC)
- La pérdida de RB1 ocurre en el 80-100 % de los tumores neuroendocrinos de alto grado
- Se han identificado dos subtipos moleculares de LCNEC: Tipo I con mutaciones en TP53 y STK11/KEAP1 (37 % de los casos) y Tipo II con inactivación de TP53 y RB1 (42 % de los casos)
PD-L1, una proteína que ayuda a las células cancerosas a evadir el sistema inmunológico, está presente en el 10,4 % de los casos de LCNEC y en el 5,8 % de los casos de SCLC, pero no en los carcinoides bronquiales. Esto tiene implicaciones importantes para los tratamientos de inmunoterapia.
Otros marcadores prometedores que se están estudiando incluyen las citocinas CXCL-12 para carcinoides atípicos, estatmina-1 para tumores de alto grado, Nestina para diferenciar LCNEC de carcinoides y la expresión del gen DLL3 en LCNEC y SCLC.
Los análisis de sangre que muestran niveles bajos de 5-HIAA (un producto de descomposición de la serotonina) con cromogranina A alta pueden indicar un peor pronóstico. Los marcadores de inflamación como el índice neutrófilo-linfocitario (NLR) y la lactato deshidrogenasa (LDH) también pueden proporcionar información pronóstica.
Enfoques diagnósticos
El diagnóstico de los LNET requiere un enfoque multifacético. Más del 40 % de los casos se descubren accidentalmente durante radiografías de rutina del tórax. La técnica de imagen estándar de referencia es la tomografía computarizada (TC) torácica con realce con contraste.
Para una mejor detección de los tumores neuroendocrinos bien diferenciados, la tomografía computarizada de emisión de fotón único utilizando el trazador 99mTc-Tektrotyd que se dirige a los receptores de somatostatina ha demostrado ser altamente efectiva. Para los tumores neuroendocrinos de bajo grado, la tomografía por emisión de positrones (PET-TC) con 68Ga-DOTANOC muestra una sensibilidad superior.
La PET-TC con 18-fluorodesoxiglucosa es más útil para detectar tumores neuroendocrinos de bajo y grado intermedio, con una sensibilidad igual a otras técnicas de PET. La PET de receptores de somatostatina es particularmente valiosa para identificar enfermedad metastásica.
La broncoscopia es extremadamente útil para el diagnóstico de todas las formas de tumores neuroendocrinos, especialmente aquellos con afectación bronquial. Es un procedimiento seguro y sigue siendo el método más utilizado para obtener muestras de tejido para un diagnóstico definitivo.
El proceso de diagnóstico típicamente incluye:
- Estudios de imagen para localizar el tumor
- Biopsia para obtener muestras de tejido
- Examen microscópico por un patólogo
- Tinción inmunohistoquímica para identificar marcadores específicos
- A veces, pruebas genéticas para guiar las decisiones de tratamiento
Opciones de tratamiento
El objetivo principal del tratamiento para los tumores neuroendocrinos pulmonares localizados es la extirpación quirúrgica completa siempre que sea posible. El enfoque quirúrgico específico depende de factores como el tamaño, la ubicación y el tipo del tumor.
Para los tumores neuroendocrinos pulmonares avanzados que no pueden extirparse completamente por vía quirúrgica, las opciones de tratamiento incluyen:
- Análogos de la somatostatina para controlar los síntomas relacionados con hormonas
- Everolimus para tumores progresivos
- Terapia radionuclidica con receptores de péptidos (PRRT) para tumores que expresan receptores de somatostatina
- Regímenes de quimioterapia similares a los utilizados para el cáncer de pulmón de células pequeñas
- Inmunoterapia para tumores que expresan PD-L1
La planificación del tratamiento requiere un equipo multidisciplinario que incluya cirujanos torácicos, oncólogos médicos, oncólogos radioterapeutas, neumólogos y patólogos para crear estrategias de tratamiento individualizadas basadas en las características del tumor y la salud general del paciente.
Lo que esto significa para los pacientes
Esta revisión integral destaca varios puntos importantes para los pacientes diagnosticados con tumores neuroendocrinos pulmonares:
En primer lugar, es fundamental comprender que los tumores neuroendocrinos pulmonares representan un grupo diverso de tumores con comportamientos y pronósticos muy diferentes. Obtener un diagnóstico preciso del tipo y el grado específicos del tumor es esencial para determinar el enfoque de tratamiento más adecuado.
En segundo lugar, el aumento de la incidencia de estos tumores significa que se está prestando más atención a la investigación para comprenderlos y desarrollar mejores tratamientos. La caracterización molecular de estos tumores está conduciendo a terapias más dirigidas que pueden mejorar los resultados mientras reducen los efectos secundarios.
En tercer lugar, la naturaleza compleja de estos tumores requiere atención en centros con experiencia en el manejo de tumores neuroendocrinos. El enfoque multidisciplinario que involucra a múltiples especialistas asegura que todos los aspectos de la enfermedad se aborden de manera integral.
Finalmente, los pacientes deben saber que las estrategias de tratamiento están evolucionando continuamente a medida que la investigación revela nuevos conocimientos sobre estos tumores. Participar en ensayos clínicos cuando sea apropiado puede proporcionar acceso a tratamientos de vanguardia mientras se contribuye al conocimiento médico.
Limitaciones del estudio
Si bien esta revisión proporciona información valiosa, es importante reconocer sus limitaciones. Al ser una revisión de la literatura en lugar de investigación original, está sujeta a sesgo de publicación: la tendencia a que los estudios con resultados positivos se publiquen con mayor frecuencia que aquellos con hallazgos negativos.
Los estudios incluidos abarcan cuatro décadas, durante las cuales los criterios diagnósticos, los sistemas de clasificación y los enfoques de tratamiento han evolucionado significativamente. Esta heterogeneidad dificulta las comparaciones directas entre estudios antiguos y recientes.
Además, la rareza de estos tumores significa que la mayoría de los estudios incluyeron números relativamente pequeños de pacientes, lo cual puede limitar el poder estadístico de los hallazgos. Muchos estudios fueron retrospectivos (analizar datos existentes) en lugar de prospectivos (seguir a los pacientes hacia adelante en el tiempo), lo que introduce sesgos potenciales.
Finalmente, los rápidos avances en las pruebas moleculares y las terapias dirigidas significan que parte de la información, particularmente respecto a los enfoques de tratamiento, puede quedar desactualizada relativamente rápido a medida que surge nueva investigación.
Recomendaciones para pacientes
Basándose en esta revisión exhaustiva, aquí se presentan recomendaciones importantes para los pacientes:
- Buscar atención especializada: Dada la complejidad y rareza de los tumores neuroendocrinos pulmonares (LNET), se recomienda encarecidamente el tratamiento en centros con experiencia en tumores neuroendocrinos.
- Asegurar pruebas exhaustivas: Asegúrese de que su evaluación diagnóstica incluya tinciones inmunohistoquímicas apropiadas y potencialmente pruebas moleculares para clasificar con precisión su tumor.
- Discutir todas las opciones de tratamiento: Según el tipo específico de su tumor y la etapa, discuta las opciones quirúrgicas, las terapias médicas y los tratamientos emergentes como las terapias dirigidas y la inmunoterapia.
- Considerar el asesoramiento genético: Dado que aproximadamente el 5 % de los casos de carcinoide están asociados con el síndrome MEN-1, el asesoramiento genético puede ser apropiado, especialmente si tiene antecedentes familiares de trastornos endocrinos.
- Preguntar por ensayos clínicos: Indague sobre los ensayos clínicos disponibles que podrían ofrecer acceso a nuevos tratamientos prometedores.
- Buscar apoyo: Conéctese con organizaciones de apoyo a pacientes centradas en tumores neuroendocrinos para obtener recursos adicionales y apoyo comunitario.
- Mantener la atención de seguimiento: Estos tumores requieren monitoreo a largo plazo incluso después de un tratamiento inicial exitoso, ya que algunos pueden recurrir años más tarde.
Preguntas frecuentes
¿Cuáles son los síntomas de los tumores neuroendocrinos pulmonares?
Los síntomas dependen de la ubicación, el tipo, el tamaño y la agresividad del tumor. Los síntomas comunes incluyen tos, dificultad para respirar, infecciones respiratorias recurrentes y expectoración de sangre. Los tumores periféricos a menudo son asintomáticos y se descubren accidentalmente. Los tumores funcionantes pueden secretar hormonas que causan síndrome de Cushing, SIADH o síndrome carcinoide.
¿Cómo se diagnostican los tumores neuroendocrinos pulmonares?
El diagnóstico implica un enfoque multifacético. Más del 40 % de los casos se encuentran accidentalmente en radiografías de tórax. La tomografía computarizada (TC) torácica con contraste es el estándar de oro para la imagenología. La broncoscopia se utiliza comúnmente para obtener muestras de tejido. Los patólogos examinan el tejido microscópicamente y utilizan tinciones inmunohistoquímicas para marcadores como cromogranina A y sinaptofisina.
¿Qué opciones de tratamiento están disponibles para los tumores neuroendocrinos pulmonares?
Para tumores localizados, la extirpación quirúrgica completa es el objetivo principal. Para tumores avanzados, las opciones incluyen análogos de somatostatina para los síntomas hormonales, everolimus para tumores progresivos, terapia con radionúclidos dirigida a receptores de somatostatina para tumores con receptores de somatostatina, quimioterapia e inmunoterapia para tumores que expresan PD-L1. La planificación del tratamiento involucra a un equipo multidisciplinario.
¿Por qué los tumores neuroendocrinos pulmonares a veces reaparecen después del tratamiento?
El artículo explica que estos tumores presentan una gran variabilidad en su comportamiento. Los carcinoides atípicos metastatizan en el 50% de los casos, y los tumores de alto grado como el CLNEC y el CPO son agresivos. Incluso después del tratamiento, algunos tumores pueden recidivar debido a sus características biológicas, como una alta tasa mitótica o mutaciones moleculares como la pérdida de TP53 y RB1.
¿Cuándo debe un paciente con un tumor neuroendocrino pulmonar buscar una segunda opinión?
Una segunda opinión es especialmente valiosa porque los tumores neuroendocrinos pulmonares presentan una amplia variabilidad en su comportamiento, desde los carcinoides típicos de crecimiento lento hasta el carcinoma pulmonar de células pequeñas agresivo. La clasificación precisa es fundamental para elegir el tratamiento adecuado. Dado que el diagnóstico se basa en la imagenología, la biopsia y la tinción inmunohistoquímica, una segunda opinión puede confirmar el tipo y el grado del tumor. Si se recomienda cirugía, una segunda opinión puede ayudar a verificar su necesidad y explorar alternativas como los análogos de la somatostatina, everolimus, la terapia radiomolecular dirigida (PRRT), la quimioterapia o la inmunoterapia. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes por parte de expertos.
Información de la fuente
Original Article Title: Lung neuroendocrine tumors: A systematic literature review (Review)
Authors: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa
Publication: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022
Received: June 25, 2021; Accepted: July 27, 2021
DOI: 10.3892/etm.2021.11099
Este artículo dirigido a pacientes se basa en investigaciones revisadas por pares y fue desarrollado para ayudar a los pacientes a comprender información médica compleja sobre los tumores neuroendocrinos pulmonares. Consulte siempre con su equipo de atención médica para obtener consejos adaptados a su situación específica.
