Dano Oculto e Contínuo na Esclerose Múltipla de Início na Infância: O Que Pacientes e Famílias Precisam Saber

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante
• Como os Autores Encontraram as Evidências
• O Que Causa a Doença Smoldering?
• Características Clínicas: Incapacidade e Cognição
• Marcadores de Imagem: Vendo o Invisível
• Biomarcadores em Fluidos: Exames de Sangue e Líquido Espinal
• Implicações Clínicas para os Pacientes
• Limitações da Pesquisa
• Recomendações para Pacientes e Famílias
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A doença smoldering é um dano crônico e oculto ao cérebro e à medula espinal que continua mesmo quando as recaídas estão controladas, e pode estar ativa em crianças com EM antes do aparecimento dos sintomas físicos.
• Em uma coorte de mais de 16.130 indivíduos com EM, 40% dos 558 com EM de início pediátrico que apresentaram acúmulo confirmado de incapacidade experimentaram progressão independente da atividade de recaída (PIRA).
• A ressonância magnética avançada pode detectar lesões crônicas ativas; em estudos pediátricos, lesões de expansão lenta foram encontradas em 84–85% dos participantes e lesões com anel paramagnético em 71–90% dos casos.
• Biomarcadores em fluidos, como a cadeia leve de neurofilamentos e a proteína glial fibrilar ácida, podem refletir dano a nervos e astrócitos e ajudar a monitorar a atividade da doença e a resposta ao tratamento.
• O diagnóstico imediato e o tratamento de alta eficácia antes do comprometimento neurológico estão associados a uma menor probabilidade de transição para um curso progressivo em 5 anos na esclerose múltipla de início pediátrico.

Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante

A doença smoldering na esclerose múltipla (EM) refere-se a danos crônicos e generalizados ao sistema nervoso central que continuam mesmo quando a inflamação aguda é controlada. Esse dano contínuo impulsiona a piora clínica gradual ao longo do tempo. As terapias atuais reduzem efetivamente as taxas de recidiva e o número de lesões visíveis em exames de ressonância magnética. No entanto, muitos pacientes ainda apresentam piora da incapacidade que não está ligada a recidivas.

A esclerose múltipla de início pediátrico (POMS) oferece uma janela única para a biologia inicial da doença. O início clínico da POMS ocorre mais próximo do início biológico da doença do que na EM de início adulto (AOMS). Isso significa que os pesquisadores podem estudar os processos mais precoces da doença em crianças e adolescentes.

Crianças com POMS apresentam características únicas relacionadas à idade. A doença afeta os processos de maturação cerebral. O sistema nervoso central também possui plasticidade aumentada (a capacidade de adaptação e reparo) em jovens. Esses fatores tornam a POMS diferente da AOMS.

Evidências crescentes sugerem que a biologia subclínica da doença progressiva já está ativa em crianças e adolescentes com EM. Isso significa que o processo smoldering pode começar muito antes do aparecimento dos sintomas físicos de progressão. A intervenção precoce poderia preservar a função nesses pacientes jovens.

A ressonância magnética convencional é fundamental para o diagnóstico da EM. No entanto, ela carece de sensibilidade para detectar danos sutis. Técnicas avançadas de ressonância magnética podem capturar anormalidades no tecido cerebral e da medula espinal que a imagem convencional não consegue ver. Essas técnicas incluem a detecção de lesões crônicas ativas e a medição de danos cerebrais globais e focais.

Os biomarcadores de fluidos fornecem medidas não invasivas de lesão nervosa e inflamação crônica em curso. Dois biomarcadores principais são a cadeia leve de neurofilamentos e a proteína glial fibrilar ácida. Esta revisão resume o papel da MRI e dos biomarcadores de fluidos na detecção da doença smoldering na POMS. Os autores também descrevem como essas ferramentas podem apoiar as decisões terapêuticas.

Como os Autores Encontraram Suas Evidências

Esta é uma revisão narrativa, não uma revisão sistemática. Os autores pesquisaram no PubMed artigos publicados entre 1990 e abril de 2025. Eles usaram termos de busca incluindo "esclerose múltipla de início adulto", "lesões crônicas ativas", "acúmulo confirmado de incapacidade", "biomarcadores fluidos", "substância cinzenta", "proteína glial fibrilar ácida", "ressonância magnética", "neurofilamentos", "esclerose múltipla de início pediátrico", "progressão independente da atividade de recidiva", "reparo", "doença smoldering", "medula espinal", "tálamo", "tratamento" e "substância branca".

Cada coautor realizou uma busca direcionada na literatura em sua área de especialização. Eles selecionaram os estudos mais relevantes, recentes e inovadores para apoiar a discussão científica. Os artigos também foram identificados por meio de buscas nos arquivos dos próprios autores. Apenas artigos publicados em inglês foram revisados.

Como esta não foi uma revisão sistemática, os autores não relataram o número de registros recuperados ou um processo de triagem detalhado. A lista final de referências foi gerada com base na originalidade e relevância para o amplo escopo da revisão.

O Que Causa a Doença Smoldering?

Acredita-se que a patologia da EM smoldering resulte de processos inflamatórios e degenerativos generalizados. Esses processos incluem:

• Degeneração axonal anterógrada e retrógrada (dano às fibras nervosas em ambas as direções)
• Metabolismo neuronal prejudicado e disfunção mitocondrial (problemas com a produção de energia nas células nervosas)
• Estresse oxidativo (dano causado por moléculas nocivas chamadas radicais livres)
• Acúmulo de ferro
• Excitotoxicidade por glutamato (superestimulação das células nervosas pelo mensageiro químico glutamato)
• Falha dos mecanismos reparadores e compensatórios, como a remielinização (reparo da bainha de mielina) e a plasticidade neural

A maior parte do nosso entendimento sobre a patologia smoldering vem de estudos em adultos com MS. Até o momento, nenhum estudo patológico caracterizou especificamente os mecanismos smoldering na POMS. No entanto, acredita-se que esses processos patológicos estejam subjacentes à doença smoldering em todas as idades. Eles podem se traduzir, pelo menos parcialmente, para a POMS, embora possa haver diferenças decorrentes da maturação do sistema nervoso central e das respostas imunológicas.

Evidências crescentes sugerem que os processos biológicos dentro do sistema nervoso central desempenham um papel central mesmo nos estágios iniciais da EM. Esses processos são considerados distintos dos mecanismos subjacentes às recaídas da EM.

Vários processos-chave podem impulsionar a doença smoldering. Estes incluem:

• Ativação microglial ao redor de lesões crônicas ativas (LCAs), com interações entre linfócitos B e linfócitos T. A micróglia são células imunes no cérebro e na medula espinal.
• Ativação de linfócitos B associada à desmielinização cortical (dano à mielina na camada externa do cérebro).
• Inflamação crônica impulsionada por astrócitos. Astrócitos são células de suporte em forma de estrela no sistema nervoso.
• Déficits metabólicos neuronais intrínsecos (problemas com o uso de energia dentro das células nervosas).

Uma rede de células gliais, imunes e neurais provavelmente sustenta a patologia da doença smoldering. Isso é refletido pela composição celular das LCAs atrás de uma barreira hematoencefálica intacta. A barreira hematoencefálica é um filtro protetor que controla o que passa do sangue para o cérebro.

Lesões crônicas ativas contêm micróglia ativada, astrócitos, oligodendrócitos e linfócitos. Oligodendrócitos são células que produzem mielina. Linfócitos são um tipo de glóbulo branco. A ativação microglial difusa e a lesão oxidativa na substância branca de aparência normal se correlacionam com dano axonal. A substância branca é o tecido que contém fibras nervosas conectando diferentes regiões do cérebro.

Embora a micróglia possa ser homeostática (útil e equilibradora), elas promovem principalmente processos prejudiciais na EM. Esses processos prejudiciais incluem desmielinização, poda sináptica aberrante (remoção anormal de conexões entre células nervosas) e fagocitose excessiva (englobamento e destruição de células).

Linfócitos B e linfócitos T no sistema nervoso central e a inflamação leptomeníngea crônica também são impulsionadores-chave da doença smoldering. As leptomeninges são as finas camadas de tecido que cobrem o cérebro e a medula espinal. Nas meninges, os linfócitos B podem formar estruturas linfoides terciárias. Essas estruturas estão associadas à desmielinização cortical subpial (dano à mielina logo abaixo da superfície externa do cérebro).

Embora os linfócitos T CD8 superem em número outros linfócitos T, as células Th17 foram propostas como um tipo celular potencialmente importante na EM smoldering. No entanto, o direcionamento às células Th17 não produziu benefícios terapêuticos no número cumulativo de lesões ativas únicas combinadas observadas na RM cerebral em um ensaio de fase 2.

O dano focal à substância cinzenta, associado à inflamação meníngea, segue um gradiente da superfície para o interior. Isso significa que o dano é mais grave perto da superfície do cérebro e diminui com a profundidade. Esse gradiente causa desmielinização grave e atrofia (encolhimento).

Astrócitos ativados por células imunes e micróglia mudam para estados neurotóxicos. Esses astrócitos tóxicos prejudicam ainda mais o metabolismo neuronal. A disfunção mitocondrial é vista como um impulsionador-chave da neurodegeneração.

Existem amostras de tecido patológico (biópsias) ou dados de autópsia muito limitados na POMS. Por causa disso, não é possível avaliar se a idade de início da EM na infância leva a diferenças nas características patológicas da doença smoldering.

Características Clínicas: Incapacidade e Cognição

As consequências da POMS na função neurológica refletem três coisas: lesão tecidual relacionada a surtos, processos de reparo incluindo remielinização e perda tecidual contínua impulsionada pela lesão patobiológica progressiva da EM.

Em uma coorte de história natural, indivíduos com EM pediátrica (POMS) tinham uma idade mediana de início de 14,5 anos. Eles tinham 50% de chance de desenvolver uma pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) de 6 ou mais em uma mediana de 28,9 anos após o primeiro surto. A EDSS é uma escala que mede a incapacidade física na EM, com pontuações mais altas indicando incapacidade mais grave. Esses indivíduos também tinham uma mediana de 28 anos para entrar na esclerose múltipla secundariamente progressiva. Neste estudo, a maioria dos indivíduos com POMS não era tratada ou era tratada com terapias de eficácia baixa a moderada. O número de surtos nos primeiros dois anos foi associado a piores desfechos motores.

No entanto, o risco de incapacidade progressiva independente de recaídas não é facilmente discernido a partir desses dados. Esse tipo de progressão é chamado de PIRA, que significa progressão independente da atividade de recaída. A PIRA é definida como acúmulo confirmado de incapacidade (CDA) ocorrendo mais de 90 dias após uma recaída ou mais de 30 dias antes de uma recaída.

Um estudo de coorte mais recente avaliou o PIRA em mais de 16.130 indivíduos com MS. Este estudo comparou 1.383 indivíduos com POMS (idade mediana no início = 15,8 anos) com 14.113 indivíduos com AOMS e 634 indivíduos com MS de início tardio.

Os indivíduos com POMS apresentaram doença mais ativa, medida por surtos. Eles pareceram ter risco de PIRA semelhante em comparação com a AOMS. Especificamente, 40% de 558 indivíduos com POMS que tiveram acúmulo confirmado de incapacidade apresentaram PIRA. Em comparação, 44% de 6.258 indivíduos com AOMS que tiveram acúmulo confirmado de incapacidade apresentaram PIRA.

Quando a PIRA foi considerada em função da idade biológica na avaliação, apenas 1,3% dos indivíduos apresentaram PIRA aos 20 anos de idade. Aos 30 anos, 9% apresentaram PIRA. A taxa de PIRA quase dobrou em cada década subsequente. A exposição a agentes modificadores da doença e a maior duração do tratamento reduziram a probabilidade de PIRA.

Uma extensão deste trabalho avaliou as trajetórias de incapacidade de 268 indivíduos com POMS e 3.282 indivíduos com AOMS. Esses indivíduos foram estratificados pela presença de PIRA. A taxa de aumento da incapacidade foi mais acentuada na AOMS em comparação com a POMS. Aqueles com PIRA apresentaram acúmulo mais rápido de incapacidade. O impacto do PIRA foi maior na AOMS.

No entanto, as pontuações absolutas da EDSS para POMS neste estudo foram inferiores a 2 ao longo dos anos de avaliação. Isso é consistente com baixos níveis de comprometimento neurológico. Também é digno de nota que 97% dos indivíduos com POMS nesta coorte foram tratados dentro de poucos meses após o primeiro ataque. A maioria recebeu tratamentos de eficácia moderada, embora 62% tenham escalonado para tratamento de alta eficácia (HET) durante o período de observação.

As coortes atuais com POMS, particularmente aquelas relatadas com menos de 10 anos de observação, apresentam escores medianos de EDSS que permanecem muito baixos. Isso indica uma taxa muito baixa de acúmulo de comprometimento físico, mesmo que os pacientes preencham os critérios para um evento de PIRA.

Comprometimento Cognitivo

A PIRA pode ocorrer em qualquer idade, mas é muito menos comum antes dos 18 anos de idade. No entanto, no momento do diagnóstico, crianças e adolescentes já perderam algum grau de volume cerebral em relação aos seus pares sem EM. Esse achado é consistente com o conceito de neurodegeneração contínua e inflamação smoldering.

Os indivíduos com POMS se recuperam neurologicamente dos surtos com menos déficits neurológicos do que os indivíduos com AOMS. Os testes de triagem cognitiva realizados nos participantes com POMS da era terapêutica recente mostram pouca diferença em relação a indivíduos de idade semelhante sem MS. Os indivíduos com POMS também apresentaram desempenho acadêmico semelhante ao de seus pares sem MS.

A maior preocupação em relação à inflamação latente entre indivíduos com POMS é o desfecho de longo prazo da função cognitiva. Entre os indivíduos com POMS que passaram por testes cognitivos seriados, um subconjunto substancial apresentou declínios cognitivos importantes após 10 anos ou mais. Esses declínios tiveram consequências adversas para a realização ocupacional.

Em amostras maiores, o desempenho da velocidade de processamento cognitivo no início do curso da doença foi semelhante entre indivíduos com AOMS e POMS. No entanto, ao longo do tempo, os indivíduos com POMS apresentaram maiores comprometimentos com o aumento da duração da doença.

Fatores ambientais também estão associados à reserva cognitiva e a desfechos estruturais cerebrais na POMS. Esses fatores incluem as condições sociais e econômicas em que os indivíduos nascem e crescem. Entre 138 indivíduos com POMS com idade mediana de início de 15,5 anos, indicadores de dificuldade socioeconômica foram associados a maiores volumes de lesões na substância branca T2-hiperintensas e T1-hipointensas.

Os indicadores de dificuldade socioeconômica incluíram seguro de saúde público versus comercial, ter pais com baixos níveis educacionais e crescer em áreas de privação de vizinhança. Especificamente, o índice de vulnerabilidade social da vizinhança na infância foi o preditor individual mais forte do volume total de lesões na substância branca (β = 4,63, p = 0,002) e do volume de lesões hipointensas em T1 (β = 2,91, p = 0,003).

Em modelos que incorporam todas as variáveis de determinantes sociais da saúde na infância, o seguro de saúde público foi o preditor mais forte do volume total de lesões (β = 2,48, p = 0,01) e do volume de lesões hipointensas em T1 (β = 1,50, p = 0,02). O seguro de saúde público atenuou o efeito do índice de vulnerabilidade social da vizinhança.

Consistente com o papel crítico da reserva cognitiva na predição de desfechos, um quociente de inteligência basal mais baixo está associado a maior perda de volume da substância cinzenta e ao subsequente declínio cognitivo na POMS.

O diagnóstico imediato e o início de tratamento de alta eficácia antes do acúmulo de comprometimento neurológico estão associados a uma menor probabilidade de transição para um curso progressivo em 5 anos. A implementação de estratégias de reabilitação cognitiva para POMS também é terapeuticamente importante.

Marcadores de Imagem: Vendo o Invisível

Lesões na Substância Branca: Lesões de Expansão Lenta e Lesões com Anel Paramagnético

O dano smoldering na EM se manifesta em múltiplas formas que podem surgir de fontes distintas. Uma fonte são os efeitos a jusante da inflamação aguda. Enquanto a maioria das lesões agudas na substância branca evolui para lesões inativas, caracterizadas pela resolução da inflamação e dos processos de desmielinização, outras se desenvolvem em lesões crônicas ativas (LCAs).

As lesões crônicas ativas são marcadas pela persistência da inflamação na forma de um anel de células mieloides ativadas na borda da lesão, sem quebra importante da barreira hematoencefálica. Essas lesões são frequentemente chamadas de lesões de expansão lenta (SELs). Acredita-se que aumentem gradualmente ao longo do tempo, levando a dano progressivo de mielina e axonal.

A detecção de SELs depende da aquisição seriada de imagens ao longo de vários anos, porque as lesões na substância branca se expandem lentamente. Os critérios de imagem definidores para SELs incluem expansão gradual e radial de lesões em T2 pré-existentes. Isso as distingue de "lesões novas ou em expansão" detectáveis na RM convencional, que abrangem tanto nova atividade inflamatória aguda perto de uma lesão existente quanto expansão crônica.

Embora as lesões de expansão lenta sejam relatadas com mais frequência na fase progressiva da esclerose múltipla, estudos recentes identificaram lesões de expansão lenta em crianças e adolescentes com esclerose múltipla. Um estudo com 19 crianças e adolescentes com esclerose múltipla (mediana de idade na ressonância magnética de 14,3 anos) identificou lesões de expansão lenta em 16 participantes (84%). Outro estudo com 40 crianças e adolescentes com esclerose múltipla (mediana de idade na ressonância magnética de 15,6 anos) identificou lesões de expansão lenta em 34 participantes (85%). Esses achados apoiam a biologia progressiva subjacente como uma característica precoce da patologia da esclerose múltipla.

Lesões crônicas ativas também podem ser detectadas na ressonância magnética devido à presença de micróglia ativada e macrófagos carregados de ferro na borda da lesão. Elas são visíveis como um anel paramagnético usando técnicas de ressonância magnética ponderadas em suscetibilidade. Essas lesões são chamadas de lesões com anel paramagnético (PRLs).

As lesões com anel paramagnético se sobrepõem apenas parcialmente às lesões de expansão lenta. Elas podem, portanto, ser a expressão de aspectos patológicos ou fases distintas das lesões crônicas ativas. Estudos pediátricos recentes, com tamanhos de coorte entre 10 e 13 participantes (medianas de idade na ressonância magnética variando de 15,0 a 16,4 anos), identificaram lesões com anel paramagnético em 71–90% dos casos de esclerose múltipla. As lesões com anel paramagnético representaram menos de 5% de todas as lesões da substância branca.

Assim, apesar de estarem presentes na maioria dos indivíduos com MS, as PRLs constituem apenas uma fração menor das lesões de substância branca detectadas em qualquer momento. Essa distinção parece ainda mais pronunciada na POMS em comparação com a AOMS.

Tanto as SELs quanto as PRLs têm alta especificidade para EM e estão associadas a um curso mais grave da doença. Elas têm implicações diagnósticas e prognósticas significativas. Deve-se reconhecer que as PRLs e as SELs são difíceis de correlacionar com outros marcadores de incapacidade, como a pontuação EDSS e os volumes cerebrais. Isso se deve à capacidade intrínseca de reparo e remielinização, que resulta em baixa incapacidade clínica, e aos processos contínuos de maturação cerebral que ocorrem na POMS.

Apesar dessas limitações, em comparação com os SELs, os PRLs têm a vantagem de serem detectáveis em um único momento. Isso aumenta sua aplicabilidade prática como biomarcador prognóstico. A detecção de PRLs será incorporada ao algoritmo diagnóstico da revisão de 2025 dos critérios diagnósticos de EM. Sua identificação entre indivíduos com POMS apoia a aplicabilidade desse biomarcador de neuroimagem em todas as faixas etárias.

Substância Branca de Aparência Normal

Anormalidades na substância branca de aparência normal (NAWM) podem contribuir para a piora clínica independentemente de novos ataques inflamatórios na AOMS. Da mesma forma, alterações na microestrutura da substância branca precedem a atrofia da substância cinzenta e a incapacidade na POMS.

A lesão na NAWM na POMS pode ser demonstrada usando técnicas como a imagem por tensor de difusão (DTI). A DTI avalia propriedades da difusão da água pelos tecidos. Na população pediátrica, a difusão torna-se progressivamente mais restrita ao longo do tempo. Isso é uma consequência direta do desenvolvimento esperado dos feixes de fibras de mielina.

O uso de métricas de difusão, incluindo difusividade média (MD) e anisotropia fracionada (FA), pode, portanto, demonstrar dano microestrutural na substância branca de aparência normal ou anormalidades no desenvolvimento saudável relacionado à mielina. Outros métodos de difusão de ordem superior, como a imagem de dispersão e densidade de orientação de neuritos (NODDI) e a análise baseada em fixels (FBA), oferecem especificidade em relação à orientação dos neuritos e à densidade das fibras. Esses métodos podem ser mais sensíveis para identificar a perda axonal.

Estudos transversais demonstraram consistentemente anormalidades generalizadas na NAWM na POMS. Especificamente, diminuições na FA e aumentos na difusividade média, radial e axial foram demonstrados em coortes de 10, 14 e 33 pacientes pediátricos com MS. As idades medianas na MRI variaram de 15,1 a 16,6 anos. Esses pacientes foram comparados a crianças saudáveis. Um estudo observou associações de piores desfechos com maior duração da doença.

Áreas específicas de diminuição da anisotropia fracionada foram observadas no esplênio do corpo caloso, na região temporal direita, nas regiões parietais direita e esquerda e na região occipital. O corpo caloso é o feixe de fibras nervosas que conecta as duas metades do cérebro.

Com relação à densidade de fibras, crianças com esclerose múltipla (n = 18) apresentaram diminuição da densidade de fibras e da área de secção transversal do feixe de fibras em múltiplas áreas em comparação com crianças saudáveis (n = 26). Essas áreas foram semelhantes às observadas acima, mas também especificamente nos tratos corticoespinais e no fascículo longitudinal inferior. Crianças com doença associada a anticorpos contra a glicoproteína da mielina do oligodendrócito (n = 14) não apresentaram essas alterações. Os tratos corticoespinais transportam sinais para o movimento, e o fascículo longitudinal inferior conecta áreas visuais aos centros de memória.

Resultados semelhantes foram relatados em uma coorte de esclerose múltipla pediátrica de início precoce (início antes dos 12 anos de idade). Nesses pacientes, os principais tratos de substância branca exibiram suscetibilidade diferente à patologia relacionada à esclerose múltipla. Isso reflete potencialmente diferenças dependentes da idade nas características da mielina e axonais das vias de substância branca em desenvolvimento.

Usando NODDI, a densidade de neuritos foi considerada baixa no corpo caloso e na radiação talâmica posterior. A maior densidade na substância branca de aparência normal correlacionou-se com o volume da lesão no pedúnculo cerebelar e no trato corticoespinal. As alterações na substância branca de aparência normal são progressivas, conforme demonstrado em uma avaliação longitudinal.

Dano à Substância Cinzenta

Anormalidades no volume da substância cinzenta correlacionam-se com o volume total de lesões hiperintensas em T2 na substância branca. Isso apoia a hipótese de que a esclerose múltipla não apenas impulsiona a neurodegeneração secundária à desmielinização inflamatória, mas também interrompe o desenvolvimento cerebral quando a doença ocorre durante períodos críticos do desenvolvimento cerebral.

O tálamo parece particularmente vulnerável a danos. O tálamo é uma estrutura cerebral profunda que retransmite sinais sensoriais e motores. Ele apresenta anormalidades microestruturais precoces e perda de volume na POMS. Esse dano se deve, pelo menos em parte, a conexões talâmicas interrompidas causadas por lesões focais na substância branca. Isso é indicado por fortes associações com o volume de lesões hiperintensas em T2 na substância branca.

Estudos recentes revelaram um "gradiente superfície-interior" de anormalidades talâmicas. O dano mais grave está próximo à interface com o líquido cefalorraquidiano (LCR). Isso sugere o papel de fatores inflamatórios ou citotóxicos difusíveis no líquido cefalorraquidiano e do plexo coroide no início e na propagação do dano. O plexo coroide é a estrutura que produz o líquido cefalorraquidiano.

Biomarcadores Fluidos: Exames de Sangue e de Líquido Espinal

Biomarcadores séricos e do líquido cefalorraquidiano podem refletir neuroinflamação subjacente e dano axonal. Isso apoia seu papel na identificação da doença smoldering e na orientação de estratégias de intervenção precoce.

Dois biomarcadores fluidos importantes são a cadeia leve de neurofilamentos e a proteína glial fibrilar ácida. A cadeia leve de neurofilamentos é uma proteína liberada quando as fibras nervosas são danificadas. A proteína glial fibrilar ácida é uma proteína liberada quando os astrócitos são danificados. Ambos fornecem medidas não invasivas de lesão neuroaxonal e inflamação crônica contínua.

Esses biomarcadores podem ser medidos no sangue (soro) e no líquido cefalorraquidiano. Eles oferecem uma maneira de monitorar a atividade da doença e a resposta ao tratamento sem exigir exames de ressonância magnética repetidos ou procedimentos invasivos.

Implicações Clínicas para Pacientes

Esta revisão tem várias implicações importantes para pacientes com POMS e suas famílias.

Primeiro, a doença smoldering é um processo ativo mesmo em pacientes jovens. Evidências crescentes sugerem que a biologia progressiva subclínica da doença já está ativa em crianças e adolescentes com EM. Isso significa que a doença pode estar causando danos mesmo quando os pacientes se sentem bem e não têm recaídas.

Segundo, os tratamentos atuais reduzem efetivamente as recaídas e as lesões visíveis na ressonância magnética. No entanto, muitos pacientes ainda apresentam progressão independente da atividade de recaída. Isso destaca a necessidade de tratamentos que visem os processos smoldering, não apenas a inflamação aguda.

Terceiro, técnicas avançadas de ressonância magnética e biomarcadores fluidos podem detectar a doença smoldering mais cedo do que os métodos convencionais. Isso poderia permitir que os médicos identificassem pacientes que precisam de tratamento mais agressivo antes que uma incapacidade significativa se acumule.

Quarto, a intervenção precoce pode preservar a função. O diagnóstico imediato e o início de tratamento de alta eficácia antes do acúmulo de comprometimento neurológico estão associados a uma menor probabilidade de transição para um curso progressivo em 5 anos.

Quinto, as estratégias de reabilitação cognitiva são importantes para a POMS. Entre os indivíduos com POMS que foram submetidos a testes cognitivos seriados, um subconjunto substancial apresentou declínios cognitivos importantes após 10 anos ou mais. Esses declínios tiveram consequências adversas para a realização ocupacional.

Sexto, os fatores ambientais são importantes. Indicadores de dificuldades socioeconômicas foram associados a maiores volumes de lesões na substância branca na POMS. Isso sugere que os determinantes sociais da saúde desempenham um papel nos desfechos da doença.

Limitações da Pesquisa

Esta revisão tem várias limitações que os pacientes e familiares devem compreender.

Primeiro, esta é uma revisão narrativa, não uma revisão sistemática. Os autores não relataram o número de registros recuperados nem um processo de triagem detalhado. Isso significa que a seleção dos estudos pode refletir as perspectivas e a experiência dos autores.

Segundo, a maior parte do nosso entendimento sobre a patologia smoldering vem de estudos em adultos com MS. Até o momento, nenhum estudo patológico caracterizou especificamente os mecanismos smoldering na POMS. Há amostras de tecido patológico ou dados de autópsia muito limitados na POMS. Por isso, não é possível avaliar se a idade de início da MS na infância leva a diferenças nas características patológicas da doença smoldering.

Terceiro, as PRLs e SELs são difíceis de correlacionar com outros marcadores de incapacidade, como a pontuação na EDSS e os volumes cerebrais. Isso se deve à capacidade intrínseca de reparo e remielinização em pacientes jovens, o que resulta em baixa incapacidade clínica, e aos processos contínuos de maturação cerebral que ocorrem na POMS.

Quarto, a detecção de lesões de expansão lenta depende da aquisição seriada de imagens ao longo de vários anos. Isso limita sua aplicabilidade prática como biomarcador prognóstico em ambientes clínicos.

Quinto, as coortes atuais com POMS, particularmente aquelas relatadas com menos de 10 anos de observação, têm pontuações medianas de EDSS que permanecem muito baixas. Isso indica uma taxa muito baixa de acúmulo de comprometimento físico, mesmo que os pacientes atendam aos critérios para um evento PIRA. É necessário um acompanhamento mais longo para compreender o impacto total da doença smoldering.

Recomendações para Pacientes e Famílias

Com base nesta revisão, os pacientes e familiares devem considerar as seguintes recomendações:

1. Busque diagnóstico e tratamento precoces. O diagnóstico imediato e o início de tratamento de alta eficácia antes do acúmulo de comprometimento neurológico estão associados a uma menor probabilidade de transição para um curso progressivo em 5 anos.
2. Converse com sua equipe de saúde sobre exames de imagem avançados. Técnicas avançadas de ressonância magnética, incluindo a detecção de lesões crônicas ativas, podem identificar a doença smoldering mais cedo do que a imagem convencional.
3. Pergunte sobre biomarcadores em fluidos. Biomarcadores no soro e no líquido cefalorraquidiano, como a cadeia leve de neurofilamentos e a proteína glial fibrilar ácida, podem ajudar a monitorar a atividade da doença e a resposta ao tratamento.
4. Considere a reabilitação cognitiva. A implementação de estratégias de reabilitação cognitiva é terapeuticamente importante para a POMS. Entre os indivíduos com POMS que foram submetidos a testes cognitivos seriados, um subconjunto substancial apresentou declínios cognitivos importantes após 10 ou mais anos.
5. Esteja atento aos fatores ambientais. Indicadores de dificuldades socioeconômicas foram associados a maiores volumes de lesões na substância branca na POMS. Converse sobre quaisquer desafios sociais ou econômicos com sua equipe de saúde.
6. Mantenha-se informado sobre os avanços no tratamento. A detecção de lesões com anel paramagnético será incorporada ao algoritmo diagnóstico da revisão de 2025 dos critérios diagnósticos de EM. Isso apoia a aplicabilidade deste biomarcador de neuroimagem em todas as faixas etárias.
7. Monitore a função cognitiva ao longo do tempo. Em amostras maiores, o desempenho da velocidade de processamento cognitivo no início do curso da doença foi semelhante entre indivíduos com AOMS e POMS. No entanto, ao longo do tempo, indivíduos com POMS apresentaram maiores comprometimentos com o aumento da duração da doença.

Perguntas Frequentes

O que é doença smoldering na esclerose múltipla de início pediátrico?

A doença smoldering é um dano crônico e generalizado ao cérebro e à medula espinal que continua mesmo quando a inflamação aguda é controlada. Ela impulsiona a piora clínica gradual ao longo do tempo. Em crianças e adolescentes com EM, evidências crescentes sugerem que essa biologia progressiva subclínica da doença já está ativa, o que significa que o dano pode ocorrer mesmo quando os pacientes se sentem bem e não têm recaídas.

Quão comum é a progressão independente da atividade de recaída (PIRA) em crianças com EM?

Em uma coorte de mais de 16.130 indivíduos com EM, 40% dos 558 indivíduos com esclerose múltipla de início pediátrico que tiveram acúmulo confirmado de incapacidade apresentaram PIRA. Em comparação, 44% dos 6.258 indivíduos com EM de início adulto que tiveram acúmulo confirmado de incapacidade apresentaram PIRA. A PIRA é muito menos comum antes dos 18 anos de idade.

A ressonância magnética pode detectar a doença smoldering antes do aparecimento dos sintomas?

Técnicas avançadas de ressonância magnética podem capturar anormalidades no tecido do cérebro e da medula espinal que a imagem convencional não consegue ver. Isso inclui lesões crônicas ativas, como lesões de expansão lenta (SELs) e lesões com anel paramagnético (PRLs). Em estudos pediátricos, SELs foram identificadas em 84–85% dos participantes, e PRLs em 71–90% dos casos, embora as PRLs tenham representado menos de 5% de todas as lesões na substância branca.

O que são a cadeia leve de neurofilamentos e a proteína glial fibrilar ácida?

A cadeia leve de neurofilamentos é uma proteína liberada quando as fibras nervosas são danificadas. A proteína glial fibrilar ácida é liberada quando os astrócitos são danificados. Ambas podem ser medidas no sangue (soro) e no líquido cefalorraquidiano, fornecendo medidas não invasivas de lesão neuroaxonal e inflamação crônica contínua. Elas podem ajudar a monitorar a atividade da doença e a resposta ao tratamento sem a necessidade de exames de ressonância magnética repetidos ou procedimentos invasivos.

O tratamento precoce previne a incapacidade a longo prazo na esclerose múltipla de início pediátrico?

O diagnóstico imediato e o início de tratamento de alta eficácia antes do acúmulo de comprometimento neurológico estão associados a uma menor probabilidade de transição para um curso progressivo em 5 anos. Em uma coorte, 97% dos indivíduos com esclerose múltipla de início pediátrico foram tratados dentro de poucos meses após o primeiro ataque, e as pontuações medianas na EDSS permaneceram muito baixas durante o período de observação.

Quais problemas cognitivos podem ocorrer na esclerose múltipla de início pediátrico?

Entre os indivíduos com esclerose múltipla de início pediátrico que foram submetidos a testes cognitivos seriados, um subconjunto substancial apresentou declínios cognitivos importantes após 10 ou mais anos, com consequências adversas para a realização ocupacional. Ao longo do tempo, os indivíduos com esclerose múltipla de início pediátrico apresentaram maiores comprometimentos com o aumento da duração da doença em comparação com a EM de início adulto. As estratégias de reabilitação cognitiva são consideradas terapeuticamente importantes.

Fatores sociais ou econômicos afetam os desfechos da esclerose múltipla em crianças?

Em 138 indivíduos com esclerose múltipla de início pediátrico, indicadores de dificuldades socioeconômicas foram associados a maiores volumes de lesões hiperintensas em T2 e hipointensas em T1 na substância branca. Esses indicadores incluíram seguro de saúde público versus comercial, ter pais com baixos níveis educacionais e crescer em áreas de privação de vizinhança. O índice de vulnerabilidade social da vizinhança na infância foi o preditor individual mais forte do volume total de lesões na substância branca.

Meu filho acabou de ser diagnosticado com esclerose múltipla de início pediátrico — quando devemos buscar uma segunda opinião?

Uma segunda opinião pode ser valiosa no diagnóstico, ao confirmar o diagnóstico e revisar os achados de ressonância magnética, uma vez que a doença smoldering já pode estar ativa em crianças e adolescentes mesmo sem recidivas. Também pode ajudar ao decidir quão cedo iniciar o tratamento de alta eficácia, porque o tratamento imediato, antes que o comprometimento neurológico se acumule, está associado a uma menor probabilidade de transição para um curso progressivo em 5 anos. Marcadores avançados de ressonância magnética, como lesões com anel paramagnético e lesões de expansão lenta, além de biomarcadores em fluidos, podem informar essa decisão. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Smouldering disease in paediatric-onset multiple sclerosis

Authors: Massimo Filippi, Monica Margoni, Brenda Banwell, Tanuja Chitnis, Russell Dale, Giulia Fadda, Yael Hacohen, Lauren B. Krupp, Paolo Preziosa, E. Ann Yeh, Emmanuelle Waubant, and Maria A. Rocca

Publication: eBioMedicine, Volume 120, October 2025, Article 105921. Published online 11 September 2025.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2025.105921

Copyright: © 2025 The Author(s). Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se a fins educacionais e não deve substituir a consulta com um profissional de saúde qualificado. Os pacientes devem discutir suas opções de tratamento individuais com sua equipe de neurologia.