Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Antecedentes: por qué esta investigación es importante
- Cómo encontraron los autores su evidencia
- ¿Qué causa la enfermedad latente?
- Características clínicas: discapacidad y cognición
- Marcadores de imagen: ver lo invisible
- Biomarcadores en fluidos: análisis de sangre y líquido cefalorraquídeo
- Implicaciones clínicas para los pacientes
- Limitaciones de la investigación
- Recomendaciones para pacientes y familias
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- La enfermedad latente es un daño crónico y oculto al cerebro y la médula espinal que continúa incluso cuando las recaídas están controladas, y puede estar activa en niños con EM antes de que aparezcan los síntomas físicos.
- En una cohorte de más de 16 130 individuos con EM, el 40% de 558 con EM de inicio pediátrico que tenían acumulación confirmada de discapacidad experimentaron progresión independiente de la actividad de recaídas (PIRA).
- La resonancia magnética avanzada puede detectar lesiones crónicas activas; en estudios pediátricos, se encontraron lesiones de expansión lenta en el 84–85% de los participantes y lesiones con borde paramagnético en el 71–90% de los casos.
- Los biomarcadores en fluidos, como la cadena ligera de neurofilamentos y la proteína ácida fibrilar glial, pueden reflejar daño en los nervios y los astrocitos y ayudar a monitorear la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
- El diagnóstico oportuno y el tratamiento de alta eficacia antes del deterioro neurológico se asocian con una menor probabilidad de transición a un curso progresivo a los 5 años en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico.
Antecedentes: por qué es importante esta investigación
La enfermedad latente en la esclerosis múltiple (EM) se refiere al daño crónico y generalizado del sistema nervioso central que continúa incluso cuando la inflamación aguda está controlada. Este daño continuo provoca un empeoramiento clínico gradual con el tiempo. Las terapias actuales reducen eficazmente las tasas de recaídas y el número de lesiones visibles en las resonancias magnéticas. Sin embargo, muchos pacientes siguen experimentando un empeoramiento de la discapacidad que no está relacionado con las recaídas.
La esclerosis múltiple de inicio pediátrico (EMIP) ofrece una ventana única a la biología temprana de la enfermedad. El inicio clínico de la EMIP ocurre más cerca del inicio biológico de la enfermedad que en la EM de inicio en la edad adulta (EMIA). Esto significa que los investigadores pueden estudiar los procesos más tempranos de la enfermedad en niños y adolescentes.
Los niños con EMIP tienen características únicas relacionadas con la edad. La enfermedad afecta los procesos de maduración cerebral. El sistema nervioso central también tiene una plasticidad aumentada (la capacidad de adaptarse y repararse) en los jóvenes. Estos factores hacen que la EMIP sea diferente de la EMIA.
La evidencia creciente sugiere que la biología progresiva subclínica de la enfermedad ya está activa en niños y adolescentes con EM. Esto significa que el proceso latente puede comenzar mucho antes de que aparezcan los síntomas físicos de la progresión. La intervención temprana podría preservar la función en estos pacientes jóvenes.
La resonancia magnética convencional es fundamental para diagnosticar la EM. Sin embargo, carece de sensibilidad para detectar daños sutiles. Las técnicas avanzadas de resonancia magnética pueden captar anomalías en el tejido del cerebro y de la médula espinal que las imágenes convencionales no pueden ver. Estas técnicas incluyen la detección de lesiones crónicas activas y la medición del daño cerebral global y focal.
Los biomarcadores en fluidos proporcionan medidas no invasivas de la lesión nerviosa y de la inflamación crónica en curso. Dos biomarcadores clave son la cadena ligera de neurofilamentos y la proteína ácida fibrilar glial. Esta revisión resume el papel de la resonancia magnética y de los biomarcadores en fluidos en la detección de la enfermedad latente en la EMIP. Los autores también describen cómo estas herramientas pueden respaldar las decisiones de tratamiento.
Cómo encontraron los autores su evidencia
Esta es una revisión narrativa, no una revisión sistemática. Los autores buscaron en PubMed artículos publicados entre 1990 y abril de 2025. Utilizaron términos de búsqueda que incluyen "esclerosis múltiple de inicio en la edad adulta", "lesiones crónicas activas", "acumulación confirmada de discapacidad", "biomarcadores en fluidos", "sustancia gris", "proteína ácida fibrilar glial", "resonancia magnética", "neurofilamentos", "esclerosis múltiple de inicio pediátrico", "progresión independiente de la actividad de recaídas", "reparación", "enfermedad latente", "médula espinal", "tálamo", "tratamiento" y "sustancia blanca".
Cada coautor realizó una búsqueda bibliográfica dirigida en su área de especialización. Seleccionaron los estudios más relevantes, recientes e innovadores para respaldar la discusión científica. También se identificaron artículos mediante búsquedas en los archivos propios de los autores. Solo se revisaron artículos publicados en inglés.
Debido a que no fue una revisión sistemática, los autores no informaron el número de registros recuperados ni un proceso de selección detallado. La lista de referencias final se generó en función de la originalidad y la relevancia para el amplio alcance de la revisión.
¿Qué causa la enfermedad latente?
Se cree que la patología de la EM latente es el resultado de procesos inflamatorios y degenerativos generalizados. Estos procesos incluyen:
- Degeneración axonal anterógrada y retrógrada (daño a las fibras nerviosas en ambas direcciones)
- Metabolismo neuronal alterado y disfunción mitocondrial (problemas con la producción de energía en las células nerviosas)
- Estrés oxidativo (daño causado por moléculas dañinas llamadas radicales libres)
- Acumulación de hierro
- Excitotoxicidad por glutamato (sobreestimulación de las células nerviosas por el mensajero químico glutamato)
- Fallo de los mecanismos reparadores y compensatorios, como la remielinización (reparación de la vaina de mielina) y la plasticidad neuronal
La mayor parte de nuestro conocimiento sobre la patología latente proviene de estudios en adultos con esclerosis múltiple. Hasta la fecha, ningún estudio patológico ha caracterizado específicamente los mecanismos latentes en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Sin embargo, se cree que estos procesos patológicos subyacen a la enfermedad latente en todas las edades. Es posible que se trasladen al menos parcialmente a la esclerosis múltiple de inicio pediátrico, aunque puede haber diferencias debido a la maduración del sistema nervioso central y a las respuestas inmunitarias.
Cada vez hay más evidencia que sugiere que los procesos biológicos dentro del sistema nervioso central desempeñan un papel central incluso en las etapas tempranas de la esclerosis múltiple. Se considera que estos procesos son distintos de los mecanismos que subyacen a las recaídas de la esclerosis múltiple.
Varios procesos clave pueden impulsar la enfermedad latente. Estos incluyen:
- Activación microglial alrededor de las lesiones crónicas activas, con interacciones entre linfocitos B y linfocitos T. La microglía son células inmunitarias del cerebro y la médula espinal.
- Activación de linfocitos B asociada con desmielinización cortical (daño a la mielina en la capa externa del cerebro).
- Inflamación crónica impulsada por astrocitos. Los astrocitos son células de soporte con forma de estrella en el sistema nervioso.
- Déficits metabólicos neuronales intrínsecos (problemas con el uso de energía dentro de las células nerviosas).
Es probable que una red de células gliales, inmunitarias y neurales sostenga la patología de la enfermedad latente. Esto se refleja en la composición celular de las lesiones crónicas activas detrás de una barrera hematoencefálica intacta. La barrera hematoencefálica es un filtro protector que controla lo que pasa de la sangre al cerebro.
Las lesiones crónicas activas contienen microglía activada, astrocitos, oligodendrocitos y linfocitos. Los oligodendrocitos son células que producen mielina. Los linfocitos son un tipo de glóbulo blanco. La activación microglial difusa y la lesión oxidativa en la sustancia blanca de apariencia normal se correlacionan con el daño axonal. La sustancia blanca es el tejido que contiene las fibras nerviosas que conectan diferentes regiones del cerebro.
Aunque la microglía puede ser homeostática (útil y equilibradora), en la esclerosis múltiple promueven principalmente procesos dañinos. Estos procesos dañinos incluyen desmielinización, poda sináptica aberrante (eliminación anormal de conexiones entre células nerviosas) y fagocitosis excesiva (englobar y destruir células).
Los linfocitos B y los linfocitos T en el sistema nervioso central y la inflamación leptomeníngea crónica también son impulsores clave de la enfermedad latente. Las leptomeninges son las capas delgadas de tejido que cubren el cerebro y la médula espinal. En las meninges, los linfocitos B pueden formar estructuras linfoides terciarias. Estas estructuras están asociadas con la desmielinización cortical subpial (daño a la mielina justo debajo de la superficie externa del cerebro).
Aunque los linfocitos T CD8 superan en número a otros linfocitos T, se ha propuesto que las células Th17 son un tipo celular potencialmente importante en la esclerosis múltiple latente. Sin embargo, dirigirse a las células Th17 no produjo beneficios terapéuticos en el número acumulado de lesiones activas únicas combinadas observadas en la resonancia magnética cerebral en un ensayo de fase 2.
El daño focal de la sustancia gris, asociado con la inflamación meníngea, sigue un gradiente de superficie hacia adentro. Esto significa que el daño es más grave cerca de la superficie del cerebro y disminuye con la profundidad. Este gradiente causa desmielinización grave y atrofia (encogimiento).
Los astrocitos activados por células inmunitarias y microglía cambian a estados neurotóxicos. Estos astrocitos tóxicos perjudican aún más el metabolismo neuronal. La disfunción mitocondrial se considera un impulsor clave de la neurodegeneración.
Existen muy pocas muestras de tejido patológico (biopsias) o datos de autopsias en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Debido a esto, no es posible evaluar si la edad de inicio de la esclerosis múltiple en la infancia conduce a diferencias en las características patológicas de la enfermedad latente.
Características clínicas: discapacidad y cognición
Las consecuencias de la esclerosis múltiple de inicio pediátrico sobre la función neurológica reflejan tres cosas: lesión tisular relacionada con recaídas, procesos de reparación que incluyen la remielinización y pérdida continua de tejido impulsada por la lesión patobiológica progresiva de la esclerosis múltiple.
En una cohorte de historia natural, los individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico tenían una mediana de edad de inicio de 14.5 años. Tenían un 50% de probabilidad de desarrollar una puntuación de 6 o más en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) a una mediana de 28.9 años después de su primer ataque. La EDSS es una escala que mide la discapacidad física en la esclerosis múltiple, donde las puntuaciones más altas indican una discapacidad más grave. Estos individuos también tenían una mediana de 28 años para entrar en la esclerosis múltiple secundaria progresiva. En este estudio, la mayoría de los individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico no recibieron tratamiento o fueron tratados con terapias de eficacia baja a moderada. El número de recaídas en los primeros dos años se asoció con peores resultados motores.
Sin embargo, el riesgo de discapacidad progresiva independiente de las recaídas no se discierne fácilmente a partir de estos datos. Este tipo de progresión se llama PIRA, que significa progresión independiente de la actividad de recaídas. La PIRA se define como acumulación confirmada de discapacidad que ocurre más de 90 días después de una recaída o más de 30 días antes de una recaída.
Un estudio de cohorte más reciente evaluó la PIRA en más de 16 130 individuos con esclerosis múltiple. Este estudio comparó a 1 383 individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico (mediana de edad de inicio = 15.8 años) con 14 113 individuos con esclerosis múltiple de inicio en la edad adulta y 634 individuos con esclerosis múltiple de inicio tardío.
Las personas con EMRP presentaban una enfermedad más activa, medida por las recaídas. Parecían tener un riesgo de PIRA similar en comparación con la EMRA. En concreto, el 40% de las 558 personas con EMRP que presentaban acumulación confirmada de discapacidad experimentaron PIRA. En comparación, el 44% de las 6 258 personas con EMRA que presentaban acumulación confirmada de discapacidad experimentaron PIRA.
Cuando la PIRA se consideró en función de la edad biológica en el momento de la evaluación, solo el 1.3% de las personas experimentaron PIRA a los 20 años. A los 30 años, el 9% experimentó PIRA. La tasa de PIRA casi se duplicó en cada década posterior. La exposición a agentes modificadores de la enfermedad y una mayor duración del tratamiento redujeron la probabilidad de PIRA.
Una extensión de este trabajo evaluó las trayectorias de discapacidad de 268 personas con EMRP y 3 282 personas con EMRA. Estas personas se estratificaron según la presencia de PIRA. La tasa de aumento de la discapacidad fue más pronunciada en la EMRA en comparación con la EMRP. Aquellos con PIRA experimentaron una acumulación más rápida de discapacidad. El impacto de la PIRA fue mayor en la EMRA.
Sin embargo, las puntuaciones absolutas de la EDSS para la EMRP en este estudio fueron inferiores a 2 a lo largo de los años de evaluación. Esto es coherente con niveles bajos de deterioro neurológico. También es digno de mención que el 97% de las personas con EMRP en esta cohorte fueron tratadas a los pocos meses de su primer ataque. La mayoría recibió tratamientos de eficacia moderada, aunque el 62% escaló a un tratamiento de alta eficacia (TAE) durante el período de observación.
Las cohortes actuales con EMRP, en particular las reportadas con menos de 10 años de observación, tienen puntuaciones medianas de EDSS que permanecen muy bajas. Esto indica una tasa muy baja de acumulación de deterioro físico, incluso si los pacientes cumplen los criterios para un evento de PIRA.
Deterioro cognitivo
La PIRA puede ocurrir a cualquier edad, pero es mucho menos común antes de los 18 años. No obstante, en el momento del diagnóstico, los niños y adolescentes ya han perdido cierto grado de volumen cerebral en relación con sus pares sin EM. Este hallazgo es coherente con el concepto de neurodegeneración continua e inflamación latente.
Las personas con EMRP se recuperan neurológicamente de las recaídas con menos déficits neurológicos que las personas con EMRA. Las pruebas de detección cognitiva realizadas en participantes con EMRP de la era terapéutica reciente muestran poca diferencia con respecto a personas de edad similar sin EM. Las personas con EMRP también tuvieron un rendimiento académico similar al de sus pares sin EM.
La mayor preocupación con respecto a la inflamación latente entre las personas con EMRP es el resultado a largo plazo de la función cognitiva. Entre las personas con EMRP que se sometieron a pruebas cognitivas seriadas, un subconjunto sustancial tuvo deterioros cognitivos importantes después de 10 o más años. Estos deterioros tuvieron consecuencias adversas para el logro ocupacional.
En muestras más grandes, el rendimiento de la velocidad de procesamiento cognitivo al inicio del curso de la enfermedad fue similar entre las personas con EMRA y EMRP. Sin embargo, con el tiempo, las personas con EMRP mostraron mayores deterioros a medida que aumentaba la duración de la enfermedad.
Los factores ambientales también se asocian con la reserva cognitiva y los resultados cerebrales estructurales en la EMRP. Estos factores incluyen las condiciones sociales y económicas en las que las personas nacen y crecen. Entre 138 personas con EMRP con una mediana de edad de inicio de 15.5 años, los indicadores de dificultades socioeconómicas se asociaron con mayores volúmenes de lesiones de sustancia blanca hiperintensas en T2 e hipointensas en T1.
Los indicadores de dificultades socioeconómicas incluyeron el seguro de salud público versus el comercial, tener padres con bajos niveles educativos y crecer en áreas de privación vecinal. En concreto, el índice de vulnerabilidad social vecinal en la infancia fue el predictor individual más fuerte del volumen total de lesiones de sustancia blanca (β = 4.63, p = 0.002) y del volumen de lesiones hipointensas en T1 (β = 2.91, p = 0.003).
En los modelos que incorporaron todas las variables de determinantes sociales de la salud en la infancia, el seguro de salud público fue el predictor más fuerte del volumen total de lesiones (β = 2.48, p = 0.01) y del volumen de lesiones hipointensas en T1 (β = 1.50, p = 0.02). El seguro de salud público atenuó el efecto del índice de vulnerabilidad social vecinal.
En consonancia con el papel fundamental de la reserva cognitiva en la predicción de los resultados, un cociente intelectual inicial más bajo se vincula con una mayor pérdida de volumen de sustancia gris y un posterior deterioro cognitivo en la EMRP.
El diagnóstico oportuno y el inicio de un tratamiento de alta eficacia antes de la acumulación de deterioro neurológico se asocian con una menor probabilidad de transición a un curso progresivo a los 5 años. La implementación de estrategias de rehabilitación cognitiva para la EMRP también es terapéuticamente importante.
Marcadores de imagen: ver lo invisible
Lesiones de sustancia blanca: lesiones de expansión lenta y lesiones con borde paramagnético
El daño latente en la EM se manifiesta de múltiples formas que pueden surgir de fuentes distintas. Una fuente son los efectos posteriores de la inflamación aguda. Si bien la mayoría de las lesiones agudas de sustancia blanca evolucionan a lesiones inactivas, caracterizadas por la resolución de la inflamación y los procesos de desmielinización, otras se convierten en lesiones crónicas activas (LCA).
Las lesiones crónicas activas se caracterizan por la persistencia de la inflamación en forma de un borde de células mieloides activadas en el borde de la lesión, sin una ruptura importante de la barrera hematoencefálica. Estas lesiones a menudo se denominan lesiones de expansión lenta (LEL). Se cree que se agrandan gradualmente con el tiempo, lo que lleva a un daño progresivo de la mielina y los axones.
La detección de LEL se basa en la adquisición seriada de imágenes a lo largo de varios años, porque las lesiones de sustancia blanca se expanden lentamente. Los criterios de imagen definitorios para las LEL incluyen tanto la expansión gradual como la radial de las lesiones preexistentes en T2. Esto las distingue de las "lesiones nuevas o en aumento" detectables en la resonancia magnética convencional, que abarcan tanto la nueva actividad inflamatoria aguda cerca de una lesión existente como la expansión crónica.
Aunque las lesiones de expansión lenta se notifican con mayor frecuencia en la fase progresiva de la esclerosis múltiple, estudios recientes han identificado lesiones de expansión lenta en niños y adolescentes con esclerosis múltiple. Un estudio de 19 niños y adolescentes con esclerosis múltiple (mediana de edad en la resonancia magnética de 14.3 años) identificó lesiones de expansión lenta en 16 participantes (84%). Otro estudio de 40 niños y adolescentes con esclerosis múltiple (mediana de edad en la resonancia magnética de 15.6 años) identificó lesiones de expansión lenta en 34 participantes (85%). Estos hallazgos respaldan que la biología progresiva subyacente es una característica temprana de la patología de la esclerosis múltiple.
Las lesiones crónicas activas también pueden detectarse mediante resonancia magnética debido a la presencia de microglía y macrófagos activados cargados de hierro en el borde de la lesión. Estos son visibles como un borde paramagnético utilizando técnicas de resonancia magnética ponderadas por susceptibilidad. Estas lesiones se denominan lesiones con borde paramagnético.
Las lesiones con borde paramagnético solo se superponen parcialmente con las lesiones de expansión lenta. Por lo tanto, podrían ser la expresión de aspectos patológicos o fases distintas de las lesiones crónicas activas. Estudios pediátricos recientes, con tamaños de cohorte de entre 10 y 13 participantes (medianas de edad en la resonancia magnética que oscilan entre 15.0 y 16.4 años), identificaron lesiones con borde paramagnético en el 71–90% de los casos de esclerosis múltiple. Las lesiones con borde paramagnético representaron menos del 5% de todas las lesiones de la sustancia blanca.
Por lo tanto, a pesar de estar presentes en la mayoría de las personas con esclerosis múltiple, las lesiones con borde paramagnético constituyen solo una fracción menor de las lesiones de la sustancia blanca detectadas en cualquier momento. Esta distinción parece aún más pronunciada en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico en comparación con la esclerosis múltiple de inicio en la edad adulta.
Tanto las SEL como las PRL tienen una alta especificidad para la EM y se asocian con un curso más grave de la enfermedad. Tienen implicaciones diagnósticas y pronósticas significativas. Debe reconocerse que las PRL y las SEL son difíciles de correlacionar con otros marcadores de discapacidad, como la puntuación EDSS y los volúmenes cerebrales. Esto se debe a la capacidad intrínseca de reparación y remielinización, que da lugar a una baja discapacidad clínica, y a los procesos de maduración cerebral en curso que ocurren en la POMS.
A pesar de estas limitaciones, en comparación con las lesiones de expansión lenta, las lesiones con borde paramagnético tienen la ventaja de ser detectables en un único momento temporal. Esto mejora su aplicabilidad práctica como biomarcador pronóstico. La detección de lesiones con borde paramagnético se incorporará en el algoritmo diagnóstico de la revisión de 2025 de los criterios diagnósticos de esclerosis múltiple. Su identificación entre individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico respalda la aplicabilidad de este biomarcador de neuroimagen en todo el rango de edades.
Sustancia Blanca de Apariencia Normal
Las anomalías en la sustancia blanca de apariencia normal pueden contribuir al empeoramiento clínico independientemente de nuevos ataques inflamatorios en la esclerosis múltiple de inicio en la edad adulta. Del mismo modo, los cambios en la microestructura de la sustancia blanca preceden a la atrofia de la sustancia gris y a la discapacidad en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico.
El daño a la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico puede demostrarse utilizando técnicas como la imagen por tensor de difusión. La imagen por tensor de difusión evalúa las propiedades de la difusión del agua a través de los tejidos. En la población pediátrica, la difusión se vuelve cada vez más restringida con el tiempo. Esto es una consecuencia directa del desarrollo esperado de los haces de fibras de mielina.
El uso de métricas de difusión, incluida la difusividad media y la anisotropía fraccional, puede por lo tanto demostrar daño microestructural en la sustancia blanca de apariencia normal o anomalías en el desarrollo saludable relacionado con la mielina. Otros métodos de difusión de orden superior, como la imagen de dispersión y densidad de orientación de neuritas y el análisis basado en fixels, ofrecen especificidad con respecto a la orientación de las neuritas y la densidad de las fibras. Estos métodos pueden ser más sensibles para identificar la pérdida axonal.
El trabajo transversal ha demostrado consistentemente anomalías generalizadas en la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Específicamente, se demostraron disminuciones en la anisotropía fraccional y aumentos en la difusividad media, radial y axial en cohortes de 10, 14 y 33 pacientes pediátricos con esclerosis múltiple. Las medianas de edad en la resonancia magnética oscilaron entre 15.1 y 16.6 años. Estos pacientes se compararon con niños sanos. Un estudio observó asociaciones de peores resultados con una mayor duración de la enfermedad.
Se han observado áreas específicas de disminución de la anisotropía fraccional en el esplenio del cuerpo calloso, la región temporal derecha, las regiones parietales derecha e izquierda y la región occipital. El cuerpo calloso es el haz de fibras nerviosas que conecta las dos mitades del cerebro.
Con respecto a la densidad de fibras, los niños con esclerosis múltiple (n = 18) tenían una densidad de fibras y una sección transversal del haz de fibras disminuidas en múltiples áreas en comparación con los niños sanos (n = 26). Estas áreas eran similares a las señaladas anteriormente, pero también específicamente en los tractos corticoespinales y el fascículo longitudinal inferior. Los niños con enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de mielina del oligodendrocito (n = 14) no mostraron estos cambios. Los tractos corticoespinales transportan señales para el movimiento, y el fascículo longitudinal inferior conecta las áreas visuales con los centros de memoria.
Se han notificado resultados similares en una cohorte de esclerosis múltiple pediátrica de inicio temprano (inicio antes de los 12 años de edad). En estos pacientes, los principales tractos de sustancia blanca exhibieron una susceptibilidad diferente a la patología relacionada con la esclerosis múltiple. Esto refleja potencialmente diferencias dependientes de la edad en las características de la mielina y axonales de las vías de sustancia blanca en desarrollo.
Utilizando la imagen de dispersión y densidad de orientación de neuritas, se ha encontrado que la densidad de neuritas es baja en el cuerpo calloso y la radiación talámica posterior. Una mayor densidad en la sustancia blanca de apariencia normal se correlacionó con el volumen de la lesión en el pedúnculo cerebeloso y el tracto corticoespinal. Los cambios en la sustancia blanca de apariencia normal son progresivos, como se demostró en una evaluación longitudinal.
Daño de la Sustancia Gris
Las anomalías del volumen de la sustancia gris se correlacionan con el volumen total de lesiones hiperintensas en T2 de la sustancia blanca. Esto respalda la hipótesis de que la esclerosis múltiple no solo impulsa la neurodegeneración secundaria a la desmielinización inflamatoria, sino que también altera el desarrollo cerebral cuando la enfermedad ocurre durante períodos críticos del desarrollo cerebral.
El tálamo parece particularmente vulnerable al daño. El tálamo es una estructura cerebral profunda que transmite señales sensoriales y motoras. Muestra anomalías microestructurales tempranas y pérdida de volumen en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Este daño se debe al menos en parte a la interrupción de las conexiones talámicas causada por lesiones focales de la sustancia blanca. Esto está indicado por fuertes asociaciones con el volumen de lesiones hiperintensas en T2 de la sustancia blanca.
Estudios recientes han revelado un "gradiente de superficie hacia adentro" de anomalías talámicas. El daño más grave se encuentra cerca de la interfaz con el líquido cefalorraquídeo. Esto sugiere el papel de factores inflamatorios o citotóxicos difusibles en el líquido cefalorraquídeo y del plexo coroideo en el inicio y la propagación del daño. El plexo coroideo es la estructura que produce el líquido cefalorraquídeo.
Biomarcadores en Fluidos: Análisis de Sangre y Líquido Cefalorraquídeo
Los biomarcadores en suero y en líquido cefalorraquídeo pueden reflejar la neuroinflamación subyacente y el daño axonal. Esto respalda su papel en la identificación de la enfermedad latente y en la orientación de estrategias de intervención temprana.
Dos biomarcadores fluidos clave son la cadena ligera de neurofilamentos y la proteína ácida fibrilar glial. La cadena ligera de neurofilamentos es una proteína que se libera cuando las fibras nerviosas se dañan. La proteína ácida fibrilar glial es una proteína que se libera cuando los astrocitos se dañan. Ambas proporcionan medidas no invasivas de la lesión neuroaxonal y de la inflamación crónica en curso.
Estos biomarcadores pueden medirse en sangre (suero) y en líquido cefalorraquídeo. Ofrecen una forma de monitorizar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento sin necesidad de repetir resonancias magnéticas ni procedimientos invasivos.
Implicaciones clínicas para los pacientes
Esta revisión tiene varias implicaciones importantes para los pacientes con esclerosis múltiple de inicio pediátrico y sus familias.
En primer lugar, la enfermedad latente es un proceso activo incluso en pacientes jóvenes. La evidencia creciente sugiere que la biología progresiva subclínica de la enfermedad ya está activa en niños y adolescentes con esclerosis múltiple. Esto significa que la enfermedad puede estar causando daño incluso cuando los pacientes se sienten bien y no tienen recaídas.
En segundo lugar, los tratamientos actuales reducen eficazmente las recaídas y las lesiones visibles en la resonancia magnética. Sin embargo, muchos pacientes aún experimentan progresión independiente de la actividad de recaídas. Esto resalta la necesidad de tratamientos dirigidos a los procesos latentes, no solo a la inflamación aguda.
En tercer lugar, las técnicas avanzadas de resonancia magnética y los biomarcadores fluidos pueden detectar la enfermedad latente antes que los métodos convencionales. Esto podría permitir a los médicos identificar a los pacientes que necesitan un tratamiento más agresivo antes de que se acumule una discapacidad significativa.
En cuarto lugar, la intervención temprana puede preservar la función. El diagnóstico oportuno y el inicio de un tratamiento de alta eficacia antes de la acumulación de deterioro neurológico se asocian con una menor probabilidad de transición a un curso progresivo a los 5 años.
En quinto lugar, las estrategias de rehabilitación cognitiva son importantes para la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Entre los individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico que se sometieron a pruebas cognitivas seriadas, un subconjunto sustancial tuvo deterioros cognitivos importantes después de 10 o más años. Estos deterioros tuvieron consecuencias adversas para el logro ocupacional.
En sexto lugar, los factores ambientales importan. Los indicadores de dificultades socioeconómicas se asociaron con mayores volúmenes de lesiones en la sustancia blanca en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Esto sugiere que los determinantes sociales de la salud juegan un papel en los resultados de la enfermedad.
Limitaciones de la investigación
Esta revisión tiene varias limitaciones que los pacientes y las familias deben comprender.
En primer lugar, esta es una revisión narrativa, no una revisión sistemática. Los autores no informaron el número de registros recuperados ni un proceso de selección detallado. Esto significa que la selección de estudios puede reflejar las perspectivas y la experiencia de los autores.
En segundo lugar, la mayor parte de nuestra comprensión de la patología latente proviene de estudios en adultos con esclerosis múltiple. Hasta la fecha, ningún estudio patológico ha caracterizado específicamente los mecanismos latentes en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Existen muestras de tejido patológico o datos de autopsias muy limitados en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Debido a esto, no es posible evaluar si la edad de inicio de la esclerosis múltiple en la infancia conduce a diferencias en las características patológicas de la enfermedad latente.
En tercer lugar, las PRL y las SEL son difíciles de correlacionar con otros marcadores de discapacidad, como la puntuación EDSS y los volúmenes cerebrales. Esto se debe a la capacidad intrínseca de reparación y remielinización en pacientes jóvenes, que da lugar a una baja discapacidad clínica, y a los procesos de maduración cerebral en curso que ocurren en la EOPM.
En cuarto lugar, la detección de lesiones de expansión lenta depende de la adquisición de imágenes seriadas a lo largo de varios años. Esto limita su aplicabilidad práctica como biomarcador pronóstico en entornos clínicos.
En quinto lugar, las cohortes actuales con EMPP, en particular aquellas con menos de 10 años de observación, tienen puntuaciones medianas de EDSS que siguen siendo muy bajas. Esto indica una tasa muy baja de acumulación de discapacidad física, incluso si los pacientes cumplen los criterios de un evento PIRA. Se necesita un seguimiento más prolongado para comprender el impacto total de la enfermedad latente.
Recomendaciones para pacientes y familias
Con base en esta revisión, los pacientes y las familias deben considerar las siguientes recomendaciones:
- Busque un diagnóstico y tratamiento tempranos. El diagnóstico oportuno y el inicio de un tratamiento de alta eficacia antes de la acumulación de deterioro neurológico se asocian con una menor probabilidad de transición a un curso progresivo a los 5 años.
- Hable con su equipo médico sobre las imágenes avanzadas. Las técnicas avanzadas de resonancia magnética, incluida la detección de lesiones crónicas activas, pueden identificar la enfermedad latente antes que las imágenes convencionales.
- Pregunte acerca de los biomarcadores en fluidos. Los biomarcadores en suero y líquido cefalorraquídeo, como la cadena ligera de neurofilamentos y la proteína ácida fibrilar glial, pueden ayudar a monitorizar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
- Considere la rehabilitación cognitiva. La implementación de estrategias de rehabilitación cognitiva es terapéuticamente importante para la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Entre los individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico que se sometieron a pruebas cognitivas seriadas, un subconjunto sustancial tuvo deterioros cognitivos importantes después de 10 o más años.
- Tenga en cuenta los factores ambientales. Los indicadores de dificultades socioeconómicas se asociaron con mayores volúmenes de lesiones en la sustancia blanca en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Hable con su equipo médico sobre cualquier desafío social o económico.
- Manténgase informado sobre los avances en el tratamiento. La detección de lesiones con borde paramagnético se incorporará en el algoritmo diagnóstico de la revisión de 2025 de los criterios diagnósticos de esclerosis múltiple. Esto respalda la aplicabilidad de este biomarcador de neuroimagen en todo el rango de edades.
- Monitorice la función cognitiva a lo largo del tiempo. En muestras más grandes, el rendimiento de la velocidad de procesamiento cognitivo al inicio del curso de la enfermedad fue similar entre individuos con esclerosis múltiple de inicio en la edad adulta y de inicio pediátrico. Sin embargo, con el tiempo, los individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico mostraron mayores deterioros a medida que aumentaba la duración de la enfermedad.
Preguntas frecuentes
¿Qué es la enfermedad latente en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico?
La enfermedad latente es un daño crónico y generalizado en el cerebro y la médula espinal que continúa incluso cuando la inflamación aguda está controlada. Impulsa un empeoramiento clínico gradual a lo largo del tiempo. En niños y adolescentes con esclerosis múltiple, la evidencia creciente sugiere que esta biología progresiva subclínica de la enfermedad ya está activa, lo que significa que el daño puede ocurrir incluso cuando los pacientes se sienten bien y no tienen recaídas.
¿Qué tan común es la progresión independiente de la actividad de recaídas (PIRA) en niños con esclerosis múltiple?
En una cohorte de más de 16 130 individuos con esclerosis múltiple, el 40% de los 558 individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico que tuvieron acumulación confirmada de discapacidad experimentaron PIRA. En comparación, el 44% de los 6 258 individuos con esclerosis múltiple de inicio en la edad adulta que tuvieron acumulación confirmada de discapacidad experimentaron PIRA. La PIRA es mucho menos común en menores de 18 años.
¿Puede la resonancia magnética detectar la enfermedad latente antes de que aparezcan los síntomas?
Las técnicas avanzadas de resonancia magnética pueden capturar anomalías en el tejido del cerebro y la médula espinal que las imágenes convencionales no pueden ver. Estas incluyen lesiones crónicas activas, como las lesiones de expansión lenta (SEL) y las lesiones con borde paramagnético (PRL). En estudios pediátricos, se identificaron SEL en el 84–85% de los participantes y PRL en el 71–90% de los casos, aunque las PRL representaron menos del 5% de todas las lesiones de la sustancia blanca.
¿Qué son la cadena ligera de neurofilamentos y la proteína ácida fibrilar glial?
La cadena ligera de neurofilamentos es una proteína que se libera cuando las fibras nerviosas se dañan. La proteína ácida fibrilar glial se libera cuando los astrocitos se dañan. Ambas se pueden medir en sangre (suero) y líquido cefalorraquídeo, lo que proporciona medidas no invasivas de la lesión neuroaxonal y de la inflamación crónica en curso. Pueden ayudar a monitorizar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento sin necesidad de repetir resonancias magnéticas ni procedimientos invasivos.
¿El tratamiento temprano previene la discapacidad a largo plazo en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico?
El diagnóstico oportuno y el inicio de un tratamiento de alta eficacia antes de la acumulación de deterioro neurológico se asocian con una menor probabilidad de transición a un curso progresivo a los 5 años. En una cohorte, el 97 % de las personas con EM de inicio pediátrico recibieron tratamiento a los pocos meses de su primer ataque, y las puntuaciones medianas de EDSS se mantuvieron muy bajas durante el período de observación.
¿Qué problemas cognitivos pueden ocurrir en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico?
Entre los individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico que se sometieron a pruebas cognitivas seriadas, un subconjunto sustancial tuvo deterioros cognitivos importantes después de 10 o más años, con consecuencias adversas para el logro ocupacional. Con el tiempo, los individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico mostraron mayores deterioros a medida que aumentaba la duración de la enfermedad en comparación con la esclerosis múltiple de inicio en la edad adulta. Las estrategias de rehabilitación cognitiva se consideran terapéuticamente importantes.
¿Los factores sociales o económicos afectan los resultados de la esclerosis múltiple en los niños?
En 138 individuos con esclerosis múltiple de inicio pediátrico, los indicadores de dificultades socioeconómicas se asociaron con mayores volúmenes de lesiones hiperintensas en T2 e hipointensas en T1 en la sustancia blanca. Estos indicadores incluyeron el tener seguro de salud público versus comercial, tener padres con bajos niveles educativos y crecer en áreas de privación vecinal. El índice de vulnerabilidad social del vecindario en la infancia fue el predictor individual más fuerte del volumen total de lesiones en la sustancia blanca.
A mi hijo le acaban de diagnosticar esclerosis múltiple de inicio pediátrico, ¿cuándo deberíamos buscar una segunda opinión?
Una segunda opinión puede ser valiosa en el momento del diagnóstico, al confirmar el diagnóstico y revisar los hallazgos de la resonancia magnética, ya que la enfermedad latente puede ya estar activa en niños y adolescentes incluso sin recaídas. También puede ayudar al decidir qué tan temprano iniciar un tratamiento de alta eficacia, porque el tratamiento oportuno antes de que se acumule el deterioro neurológico se asocia con una menor probabilidad de transición a un curso progresivo a los 5 años. Los marcadores avanzados de resonancia magnética, como las lesiones con borde paramagnético y las lesiones de expansión lenta, además de los biomarcadores en fluidos, pueden informar esa decisión. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original article title: Smouldering disease in paediatric-onset multiple sclerosis
Authors: Massimo Filippi, Monica Margoni, Brenda Banwell, Tanuja Chitnis, Russell Dale, Giulia Fadda, Yael Hacohen, Lauren B. Krupp, Paolo Preziosa, E. Ann Yeh, Emmanuelle Waubant, and Maria A. Rocca
Publication: eBioMedicine, Volume 120, October 2025, Article 105921. Published online 11 September 2025.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2025.105921
Copyright: © 2025 The Author(s). Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Este artículo amigable para el paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Está destinado a fines educativos y no debe reemplazar la consulta con un proveedor de atención médica calificado. Los pacientes deben discutir sus opciones de tratamiento individuales con su equipo de neurología.
