Índice
- Pontos-Chave
- Contexto: Por Que Esta Orientação é Importante
- Os Novos Medicamentos de Imunoterapia Explicados
- Como os Médicos Escolhem um Tratamento
- Por Que a Resistência se Desenvolve e Por Que a Sequência Importa
- Terapia com Células CAR-T Anti-BCMA Após Tratamento Prévio com Anti-BCMA
- Sequenciamento de Terapias Direcionadas a BCMA e GPRC5D
- Principais Recomendações da Rede Europeia de Mieloma
- Limitações das Evidências
- O Que Isso Significa para os Pacientes
- Perguntas Frequentes
- Informações da Fonte
Pontos-Chave
- Para pacientes elegíveis, a terapia com células CAR-T direcionadas ao BCMA deve ser selecionada antes dos anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA ou dos conjugados anticorpo-fármaco, quando a terapia com células CAR-T estiver disponível em um curto espaço de tempo.
- A terapia prévia direcionada ao BCMA reduz a eficácia da terapia subsequente com células CAR-T direcionadas ao BCMA, com taxas de resposta mais baixas e sobrevida livre de progressão mais curta em vários estudos.
- A troca para um antígeno-alvo diferente, como GPRC5D, é mais eficaz do que a reutilização do mesmo antígeno com um modo de ação diferente.
- A terapia de ponte com um anticorpo biespecífico direcionado a GPRC5D após a aférese pode reduzir a carga tumoral e melhorar os resultados subsequentes da terapia com células CAR-T.
- Criar um intervalo livre de anticorpos biespecíficos pode melhorar a eficácia do uso sequencial de anticorpos biespecíficos.
Contexto: Por que esta orientação é importante
O mieloma múltiplo (MM) é um câncer dos plasmócitos, um tipo de glóbulo branco encontrado na medula óssea. Pacientes recém-diagnosticados com mieloma múltiplo são cada vez mais tratados com combinações de três ou quatro medicamentos. Essas combinações incluem anticorpos anti-CD38, medicamentos imunomoduladores (IMiDs, que modificam o sistema imunológico) e inibidores do proteassoma (IPs, que bloqueiam uma estrutura dentro das células que decompõe proteínas).
Muitos pacientes eventualmente desenvolvem doença que não responde mais a esses tratamentos. Isso é chamado de mieloma múltiplo recidivado/refratário. Novos medicamentos com maneiras totalmente novas de atacar o câncer são necessários para esses pacientes no momento da primeira recidiva ou posteriormente.
Vários estudos demonstraram que imunoterapias direcionadas a duas proteínas específicas nas células do mieloma — BCMA e GPRC5D — são altamente ativas nesses pacientes. Imunoterapia é um tratamento que usa o sistema imunológico do corpo para combater o câncer. Como existem tantas opções novas agora, escolher qual medicamento usar e em que ordem tornou-se cada vez mais complexo.
Esta revisão da Rede Europeia de Mieloma (EMN) fornece recomendações sobre como melhor incorporar essas novas terapias no cenário de tratamento atual. As recomendações são baseadas nas evidências disponíveis no momento da redação.
Os Novos Medicamentos de Imunoterapia Explicados
Três tipos principais de imunoterapias direcionadas ao BCMA e GPRC5D estão agora disponíveis: terapia com células CAR-T, anticorpos biespecíficos (BsAbs) e conjugados anticorpo-fármaco (ADCs). Cada um funciona de maneira diferente.
A terapia com células CAR-T envolve a coleta dos linfócitos T do próprio paciente (células imunológicas), a engenharia genética deles para reconhecer um alvo nas células cancerígenas e, em seguida, devolvê-los ao paciente. Esse processo leva tempo porque as células devem ser fabricadas. Atualmente, existem duas terapias com células CAR-T direcionadas ao BCMA aprovadas para mieloma múltiplo recidivado/refratário:
- Cilta-cel (nome comercial Carvykti) — aprovado para pacientes com mieloma múltiplo refratário à lenalidomida após pelo menos 1 linha de tratamento anterior.
- Ide-cel (nome comercial Abecma) — aprovado para pacientes com mieloma múltiplo com exposição prévia a três classes terapêuticas após pelo menos 2 tratamentos anteriores. "Com exposição prévia a três classes terapêuticas" significa que o paciente foi exposto a três classes principais de medicamentos: anticorpos anti-CD38, IMiDs e IPs.
O Cilta-cel liga-se simultaneamente a dois epítopos distintos do BCMA (locais-alvo), o que lhe confere ligação de alta avidez. Avidez significa a força com que a terapia se liga ao seu alvo. Isso pode explicar por que o cilta-cel tem maior atividade do que o ide-cel. No entanto, a terapia com cilta-cel também está associada a uma taxa mais alta de SLC grave, ICANS grave e neurotoxicidade tardia em comparação com o ide-cel.
SLC significa síndrome de liberação de citocinas, uma reação imunológica que pode causar febre e outros sintomas. ICANS significa síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes, que envolve sintomas neurológicos. Neurotoxicidade significa dano ou disfunção do sistema nervoso.
Em contraste com os produtos de células CAR-T, que devem ser fabricados para cada paciente, os anticorpos biespecíficos (BsAbs) e os conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) são medicamentos "prontos para uso" imediatamente disponíveis. Isso permite que os médicos tratem pacientes com recidiva agressiva imediatamente, sem esperar pela fabricação.
Os anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA são:
- Teclistamabe (nome comercial Tecvayli)
- Elranatamabe (nome comercial Elrexfio)
- Linvoseltamabe
Esses três medicamentos são aprovados para o tratamento do mieloma múltiplo com exposição prévia a três classes terapêuticas. O Talquetamabe (nome comercial Talvey) é atualmente o único anticorpo biespecífico direcionado ao GPRC5D aprovado, com a mesma indicação em bula.
O anticorpo biespecífico direcionado ao FcRH5 cevostamabe é eficaz no mieloma múltiplo intensamente pré-tratado, mas atualmente não está aprovado.
Os anticorpos biespecíficos aprovados direcionados ao BCMA e ao GPRC5D têm eficácia comparável (quão bem funcionam). Ambos os tipos estão associados a um risco semelhante de SLC e ICANS. No entanto, o risco de infecção é maior com os anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA. O talquetamabe está associado a distúrbios da pele e das unhas, eventos adversos orais como disgeusia (alteração ou distorção do paladar), disfagia (dificuldade para engolir) e boca seca. O talquetamabe também causa perda de peso e, menos frequentemente, toxicidade cerebelar (problemas de coordenação e equilíbrio causados por efeitos no cerebelo, uma parte do cérebro).
O conjugado anticorpo-fármaco belantamabe mafodotina (belamaf) consiste em um anticorpo anti-BCMA ligado covalentemente a um agente disruptor de microtúbulos chamado monometil auristatina F (MMAF). Os microtúbulos são estruturas dentro das células que as ajudam a se dividir; interrompê-los ajuda a matar as células cancerígenas.
Como agente único (monoterapia), o belamaf tem atividade modesta, com uma taxa de resposta global (TRG) de 32% em pacientes com mieloma múltiplo refratário às três classes de medicamentos. A TRG é a porcentagem de pacientes cujo câncer diminui ou desaparece após o tratamento. Refratário às três classes significa que a doença não responde mais aos anticorpos anti-CD38, IMiDs e inibidores do proteassoma.
Alterações epiteliais da córnea são comuns com o belamaf. A córnea é a superfície frontal transparente do olho, e essas alterações podem resultar em visão turva e olhos secos. No entanto, a toxicidade corneana pode ser manejada de forma eficaz com intervalos de dose prolongados sem impactar a eficácia. Pacientes recebendo belamaf devem ser submetidos a exames oftalmológicos (exames dos olhos) antes e durante os primeiros ciclos de tratamento, e mediante piora dos sintomas.
O belamaf recebeu aprovação condicional da FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) e da EMA (Agência Europeia de Medicamentos) em 2020. Foi retirado do mercado em novembro de 2022 pela FDA e em fevereiro de 2024 pela EMA. Essa retirada ocorreu após os resultados do ensaio DREAMM-3, que mostraram sobrevida livre de progressão (SLP) semelhante com belamaf versus pomalidomida-dexametasona. A SLP é o período de tempo durante e após o tratamento em que o paciente vive com a doença, mas ela não piora.
Mais recentemente, no entanto, os resultados de dois ensaios de fase 3 mostraram superioridade de belamaf-bortezomibe-dexametasona (BVd) e belamaf-pomalidomida-dexametasona (BPd) sobre os tratamentos padrão. Em julho de 2025, a EMA aprovou ambas as combinações baseadas em belamaf para o tratamento de pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior. Em outubro de 2025, a FDA aprovou o BVd para pacientes que receberam pelo menos 2 linhas de terapia anteriores, incluindo um inibidor do proteassoma e um IMiD.
Como os Médicos Escolhem um Tratamento
A escolha do tratamento para mieloma múltiplo recidivado/refratário é cada vez mais complexa. Essa complexidade decorre da disponibilidade de múltiplos regimes e da ausência de estudos randomizados que avaliem a melhor sequência de regimes anti-mieloma. Estudos randomizados são ensaios nos quais os pacientes são designados a diferentes tratamentos por acaso, que é a forma mais confiável de compará-los.
A tomada de decisão clínica em relação à escolha do tratamento e ao sequenciamento de medicamentos é guiada por vários fatores:
- Fatores relacionados ao paciente (como idade, saúde geral e outras condições médicas)
- Características da doença (como quão agressivo é o mieloma e suas características genéticas)
- Preferências do paciente
- Exposição prévia à terapia (quais medicamentos o paciente já recebeu)
- Status de refratariedade (a quais medicamentos a doença não responde mais)
- Disponibilidade de medicamentos
- O impacto dos regimes de tratamento anteriores na terapia subsequente
O sequenciamento ideal de anticorpos biespecíficos redirecionadores de linfócitos T, terapias com células CAR-T, conjugados anticorpo-fármaco e outras terapias continua sendo uma área de pesquisa ativa. Os objetivos dessa pesquisa são melhorar a eficácia, minimizar a toxicidade e aumentar a relação custo-efetividade.
Nesta revisão, a Rede Europeia de Mieloma fornece uma visão abrangente das evidências disponíveis sobre o uso sequencial de imunoterapias direcionadas ao BCMA e ao GPRC5D, incluindo os regimes baseados em belamaf recentemente aprovados. Os autores também fornecem recomendações sobre como melhor incorporar essas novas terapias no cenário de tratamento atual. Os autores também fornecem orientação sobre a sequência ideal dessas diferentes imunoterapias para melhorar os desfechos clínicos de pacientes com mieloma múltiplo.
Por que a Resistência se Desenvolve e Por que a Sequência Importa
Como as imunoterapias direcionadas ao BCMA e ao GPRC5D estão agora disponíveis em cenários terapêuticos semelhantes, um desafio fundamental é como sequenciar esses agentes para otimizar os desfechos clínicos. Compreender os mecanismos de resistência é importante para orientar a prática clínica.
Resistência significa que o câncer deixa de responder a um tratamento. Vários mecanismos podem causar resistência quando essas imunoterapias são usadas uma após a outra:
- Perda do antígeno ou expressão reduzida do antígeno: A exposição a essas novas imunoterapias pode reduzir a quantidade de proteína-alvo na superfície das células do mieloma, ou fazer com que o alvo desapareça completamente. Isso é chamado de perda (funcional) do antígeno. Pode ter um impacto negativo na eficácia de terapias subsequentes que visam o mesmo antígeno tumoral.
- Seleção de clones resistentes a linfócitos T: A imunoterapia prévia com linfócitos T pode permitir que populações de células de mieloma que resistem aos linfócitos T sobrevivam e cresçam. Um clone é um grupo de células cancerosas idênticas.
- Impacto na quantidade ou qualidade dos linfócitos T: A imunoterapia prévia com linfócitos T pode afetar o número e a aptidão dos linfócitos T do paciente, que são necessários para que as terapias subsequentes com linfócitos T funcionem.
- Impedimento estérico: Se os epítopos (locais de ligação) de dois anticorpos biespecíficos ou CARs direcionados ao mesmo antígeno estiverem muito próximos, a ligação de um anticorpo ou CAR pode bloquear fisicamente a ligação de outro anticorpo ou CAR ao seu alvo.
Em conjunto, esses efeitos podem ter implicações para o uso adequado e a eficácia de regimes de tratamento subsequentes para recidiva.
Até que ponto uma terapia prévia direcionada ao BCMA resulta em impedimento estérico é atualmente desconhecido. O impedimento estérico, portanto, prejudica o reconhecimento de células tumorais por um anticorpo biespecífico subsequente direcionado ao BCMA, um ADC direcionado ao BCMA ou uma célula CAR-T direcionada ao BCMA. Isso provavelmente depende da extensão da sobreposição de epítopos, da afinidade de ligação, da meia-vida da terapia direcionada ao BCMA e da presença de um intervalo livre de BCMA. O impacto do impedimento estérico com terapias direcionadas ao GPRC5D usadas em sequência também é desconhecido.
Terapia com Células CAR-T Anti-BCMA Após Tratamento Prévio com Anti-BCMA
Os estudos de registro das imunoterapias aprovadas direcionadas ao BCMA excluíram pacientes que haviam recebido terapia direcionada ao BCMA anteriormente. Estudos de registro são os ensaios usados para obter a aprovação do medicamento. Embora sejam necessários estudos maiores, há evidências crescentes de que pacientes que foram expostos à terapia direcionada ao BCMA ainda podem responder à terapia subsequente com uma modalidade anti-BCMA diferente.
No entanto, a eficácia de uma segunda modalidade direcionada ao BCMA é geralmente reduzida pelo tratamento prévio direcionado ao BCMA. Esse efeito parece ser menos pronunciado quando a terapia com células CAR-T direcionadas ao BCMA é administrada primeiro.
Pacientes que receberam previamente terapia não celular direcionada ao BCMA (um ADC ou um anticorpo biespecífico) apresentaram duração da resposta e PFS substancialmente prejudicadas após a terapia com células CAR-T direcionadas ao BCMA. As taxas de resposta foram apenas modestamente reduzidas. Isso é claramente ilustrado na coorte C do estudo CARTITUDE-2.
Na coorte C do CARTITUDE-2, os desfechos clínicos com cilta-cel foram inferiores em pacientes previamente expostos a agentes não celulares direcionados ao BCMA. Isso foi comparado aos resultados em pacientes virgens de BCMA (pacientes que nunca haviam recebido terapia direcionada ao BCMA):
- Grupo exposto a ADC (n=13): ORR 61,5%; PFS mediana 9,5 meses
- Grupo exposto a anticorpo biespecífico (n=7): ORR 57,1%; PFS mediana 5,3 meses
O perfil de segurança do cilta-cel em pacientes com exposição prévia ao BCMA foi consistente com o observado em pacientes virgens de BCMA.
Da mesma forma, em um estudo do mundo real com 236 pacientes tratados com cilta-cel, a terapia prévia direcionada ao BCMA (n=33) foi associada a uma taxa de resposta inferior em comparação com pacientes que não foram previamente expostos ao BCMA:
- ORR: 70% vs. 92%
- Pelo menos resposta completa (≥RC): 42% vs. 75%
A PFS mediana foi de apenas 13,6 meses para pacientes com terapia prévia direcionada ao BCMA, enquanto a PFS mediana não foi atingida em todos os 236 pacientes (PFS em 12 meses: 68%). Embora o número de pacientes seja limitado, não houve diferença na PFS entre os diferentes tipos de terapia prévia direcionada ao BCMA (ADC versus anticorpo biespecífico versus terapia com células CAR-T).
Além disso, em uma grande coorte de 203 pacientes que receberam ide-cel comercial, a terapia prévia direcionada ao BCMA (n=50; 25%) foi um preditor independente de desfechos inferiores:
- ORR: 74% vs. 88%
- ≥RC: 29% vs. 48%
- Mediana de SLP: 3,2 vs. 9,0 meses para pacientes com terapia prévia direcionada ao BCMA versus aqueles sem
Embora o número de pacientes tenha sido relativamente pequeno, o impacto de anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA (n=7) e ADCs (n=38) prévios foi mais pronunciado em comparação com a terapia prévia com células CAR-T direcionadas ao BCMA (n=5):
- ORR com anticorpo biespecífico prévio: 86%
- ORR com ADC prévio: 68%
- ORR com terapia prévia com células CAR-T: 100%
- Mediana de SLP com anticorpo biespecífico prévio: 2,8 meses
- Mediana de SLP com ADC prévio: 3,2 meses
- Mediana de SLP com terapia prévia com células CAR-T: não atingida
Uma análise retrospectiva maior do CIBMTR incluiu 821 pacientes tratados com ide-cel como padrão de tratamento. Essa análise também mostrou que a terapia prévia não celular direcionada ao BCMA foi associada a SLP e sobrevida global (SG) inferiores. A terapia prévia não celular direcionada ao BCMA correspondeu a 14,1% dos pacientes, incluindo ADC (n=113) ou anticorpo biespecífico (n=3). Isso foi comparado a pacientes que não receberam terapia prévia direcionada ao BCMA:
- Mediana de SLP: 5,3 meses vs. 9,7 meses
- SG em 1 ano: 52% vs. 70%
SG significa sobrevida global, o período de tempo desde o tratamento durante o qual os pacientes ainda estão vivos. Outros estudos do mundo real também apoiam esses achados.
Sequenciamento de Terapias Direcionadas ao BCMA e GPRC5D
As evidências disponíveis que orientam o sequenciamento das modalidades direcionadas ao BCMA e GPRC5D são atualmente baseadas em estudos prospectivos não randomizados com números limitados de pacientes e análises retrospectivas. Não randomizado significa que os pacientes não foram designados aos tratamentos por acaso. Retrospectivo significa que os dados foram coletados revisando registros anteriores de pacientes.
Os autores se concentram nas opções de tratamento aprovadas, mas também discutem brevemente o sequenciamento de terapias em estágios avançados de desenvolvimento clínico, incluindo imunoterapias direcionadas a outros alvos.
Vários princípios-chave emergem das evidências:
- Anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA e ADCs devem preferencialmente ser evitados antes da terapia com células CAR-T. Alguns estudos mostraram que esses agentes influenciam negativamente os desfechos clínicos após a terapia com células CAR-T.
- A terapia com células CAR-T deve ser selecionada primeiro, e os anticorpos biespecíficos e/ou belamaf mais tarde no curso da doença. Esta recomendação se aplica se os pacientes forem elegíveis para a terapia com células CAR-T e se a terapia com células CAR-T estiver disponível em um curto espaço de tempo.
- A terapia de ponte com anticorpos biespecíficos direcionados ao GPRC5D pode ser considerada. A terapia de ponte é o tratamento administrado entre o momento da coleta das células e a infusão das células CAR-T. O início de um anticorpo biespecífico direcionado ao GPRC5D após a aférese (o processo de coleta das células do paciente) pode reduzir significativamente a carga tumoral. Foi demonstrado que isso melhora a eficácia da terapia subsequente com células CAR-T direcionadas ao BCMA.
- A troca de alvo é uma estratégia mais eficaz do que usar agentes que visam o mesmo antígeno. O tratamento sequencial com agentes direcionados ao mesmo antígeno, mas com diferentes modos de ação, é viável. No entanto, vários estudos demonstraram que a troca para um antígeno-alvo diferente é mais eficaz.
- Criar um intervalo livre de anticorpos biespecíficos pode melhorar a eficácia. Há evidências crescentes indicando que a eficácia do uso sequencial de anticorpos biespecíficos pode ser melhorada com a criação de um intervalo livre de anticorpos biespecíficos.
Principais Recomendações da Rede Europeia de Mieloma
A Rede Europeia de Mieloma faz as seguintes recomendações práticas para o sequenciamento de imunoterapias direcionadas ao BCMA e ao GPRC5D no mieloma múltiplo:
- Para pacientes elegíveis para terapia com células CAR-T e quando a terapia com células CAR-T estiver disponível em um curto espaço de tempo, selecione primeiro a terapia com células CAR-T.
- Use anticorpos biespecíficos e/ou belamaf mais tarde no curso da doença, após a terapia com células CAR-T.
- Evite anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA e ADCs antes da terapia com células CAR-T sempre que possível, pois esses agentes podem influenciar negativamente os desfechos após a terapia com células CAR-T.
- Considere a terapia de ponte com anticorpos biespecíficos direcionados ao GPRC5D, iniciada após a aférese, para reduzir significativamente a carga tumoral antes da infusão de células CAR-T; a ponte com talquetamabe deve ser reservada para pacientes sem outras opções de ponte.
- Quando o tratamento sequencial for necessário, prefira a troca para um antígeno-alvo diferente em vez de reutilizar o mesmo antígeno com um modo de ação diferente.
- Considere criar um intervalo livre de anticorpos biespecíficos para melhorar a eficácia do uso sequencial de anticorpos biespecíficos.
A sequência ideal de tratamento depende de várias características relacionadas ao paciente e ao tumor. Também depende de questões de reembolso e disponibilidade, que variam entre países e sistemas de saúde.
Limitações das Evidências
As recomendações desta diretriz são baseadas em estudos prospectivos não randomizados com números limitados de pacientes e análises retrospectivas. Isso significa que a evidência não é tão forte quanto seria a de grandes ensaios clínicos randomizados controlados.
Muitos dos estudos descritos incluíram pequenos números de pacientes que haviam recebido terapia prévia direcionada ao BCMA antes de receber a terapia com células CAR-T. Por exemplo, algumas análises incluíram apenas 5 a 50 pacientes com exposição prévia ao BCMA. Estudos maiores são necessários para confirmar esses achados.
Os estudos de registro das imunoterapias aprovadas direcionadas ao BCMA excluíram pacientes que haviam recebido terapia prévia direcionada ao BCMA. Isso significa que os medicamentos aprovados não foram formalmente testados em pacientes que já haviam recebido outro tratamento direcionado ao BCMA.
A extensão em que a terapia prévia direcionada ao BCMA causa impedimento estérico, e como isso prejudica o reconhecimento das células tumorais por terapias subsequentes, é atualmente desconhecida. O impacto do impedimento estérico com terapias direcionadas ao GPRC5D usadas em sequência também é desconhecido.
A seleção e o sequenciamento do tratamento também dependem de questões de reembolso e disponibilidade, que não são fatores médicos, mas podem afetar significativamente quais tratamentos os pacientes podem realmente receber.
O Que Isso Significa para os Pacientes
Se você tem mieloma múltiplo recidivado/refratário e seu médico está considerando imunoterapia direcionada ao BCMA ou ao GPRC5D, a ordem em que esses tratamentos são administrados é importante. As evidências mostram que administrar anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA ou conjugados anticorpo-fármaco antes da terapia com células CAR-T direcionadas ao BCMA pode reduzir a eficácia da terapia com células CAR-T posteriormente.
Isso significa que, se você for elegível para terapia com células CAR-T e ela puder ser organizada em um curto espaço de tempo, sua equipe médica poderá recomendar a terapia com células CAR-T primeiro. Os anticorpos biespecíficos e os regimes baseados em belamafe seriam então reservados para mais tarde em seu curso de tratamento.
Se você precisar de tratamento para controlar o mieloma enquanto aguarda a fabricação das células CAR-T, seu médico pode considerar um anticorpo biespecífico direcionado ao GPRC5D como terapia de ponte. Essa abordagem demonstrou reduzir a carga tumoral e melhorar os resultados da terapia com células CAR-T subsequente.
Se você já recebeu uma terapia direcionada ao BCMA e precisa de outro tratamento, a mudança para uma terapia que tem como alvo um antígeno diferente (como GPRC5D) pode ser mais eficaz. Isso pode ser mais eficaz do que usar outro medicamento direcionado ao BCMA. Seu médico também pode considerar um intervalo sem tratamento entre os anticorpos biespecíficos para melhorar sua eficácia.
É importante discutir com sua equipe de saúde quais tratamentos você já recebeu, como seu mieloma respondeu a eles e quais opções estão disponíveis para você. A sequência ideal depende de sua situação individual, incluindo sua saúde geral, as características de seu mieloma e quais medicamentos estão disponíveis e são reembolsados em seu sistema de saúde.
Perguntas Frequentes
Qual é a principal recomendação para o sequenciamento de imunoterapias direcionadas ao BCMA?
A Rede Europeia de Mieloma recomenda administrar a terapia com células CAR-T direcionadas ao BCMA antes dos anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA ou dos conjugados anticorpo-fármaco. Isso ocorre porque vários estudos mostram que o uso prévio desses outros medicamentos anti-BCMA reduz a eficácia da terapia com células CAR-T administrada posteriormente. A orientação se aplica quando os pacientes são elegíveis para terapia com células CAR-T e ela está disponível em um curto espaço de tempo.
Se eu já recebi um tratamento direcionado ao BCMA, ainda posso me beneficiar da terapia com células CAR-T?
Sim, mas o benefício pode ser reduzido. Em um estudo do mundo real com 236 pacientes, aqueles com terapia prévia direcionada ao BCMA tiveram uma taxa de resposta global de 70% versus 92% naqueles sem terapia prévia, e mediana de sobrevida livre de progressão de 13,6 meses versus não alcançada. Em outro estudo com 203 pacientes, a terapia prévia com anti-BCMA previu piores desfechos. As taxas de resposta foram apenas modestamente reduzidas, mas a duração da resposta foi substancialmente prejudicada.
O que é terapia de ponte e quando ela pode ser usada?
A terapia de ponte é o tratamento administrado entre o momento em que suas células são coletadas para a terapia com células CAR-T e o momento em que as células CAR-T são infundidas. Um anticorpo biespecífico direcionado ao GPRC5D, como o talquetamabe, pode ser considerado como ponte. Iniciá-lo após a aférese pode reduzir significativamente a carga tumoral e melhorar a eficácia da terapia subsequente com células CAR-T direcionadas ao BCMA.
Por que a ordem dessas imunoterapias é importante?
O uso de uma terapia direcionada ao BCMA pode causar resistência às terapias posteriores. Os mecanismos incluem perda do antígeno (a proteína-alvo desaparecendo das células do mieloma), seleção de clones resistentes aos linfócitos T e efeitos na quantidade ou qualidade dos linfócitos T. Além disso, se os sítios de ligação se sobrepõem, um medicamento pode bloquear fisicamente a ligação de outro. A mudança para um antígeno-alvo diferente, como GPRC5D, parece mais eficaz do que reutilizar o mesmo antígeno.
Quais são os efeitos colaterais dos anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA e ao GPRC5D?
Ambos os tipos têm eficácia comparável e risco semelhante de síndrome de liberação de citocinas (SLC) e ICANS (sintomas neurológicos). No entanto, os anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA apresentam maior risco de infecção. O talquetamabe, que tem como alvo o GPRC5D, está associado a distúrbios de pele e unhas, alteração do paladar, dificuldade para engolir, boca seca, diminuição de peso e, menos frequentemente, toxicidade cerebelar afetando a coordenação e o equilíbrio.
O que é belantamabe mafodotina e ele está disponível?
O belantamabe mafodotina (belamafe) é um conjugado anticorpo-fármaco direcionado ao BCMA. Ele foi retirado do mercado em 2022–2024, mas em 2025 a EMA aprovou duas combinações baseadas em belamafe, e a FDA aprovou uma, para pacientes que receberam terapias anteriores. Ele pode causar alterações na córnea levando a visão turva e olhos secos, que são manejadas com intervalos de dose estendidos e exames oftalmológicos.
Quão forte é a evidência por trás dessas recomendações de sequenciamento?
As recomendações são baseadas em estudos prospectivos não randomizados com números limitados de pacientes e análises retrospectivas, não em grandes ensaios randomizados. Muitos estudos incluíram apenas 5 a 50 pacientes com exposição prévia ao BCMA. Os ensaios de registro das imunoterapias aprovadas direcionadas ao BCMA excluíram pacientes que haviam recebido terapia direcionada ao BCMA anteriormente. Estudos maiores são necessários para confirmar esses achados.
Tenho mieloma múltiplo recidivado/refratário e meu médico quer iniciar um anticorpo biespecífico anti-BCMA antes da terapia com células CAR-T — devo buscar uma segunda opinião sobre o sequenciamento?
Sim, este é um momento razoável para buscar uma segunda opinião. A administração de anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA ou conjugados anticorpo-fármaco antes da terapia com células CAR-T direcionadas ao BCMA pode reduzir a eficácia da terapia com células CAR-T administrada posteriormente; portanto, as diretrizes recomendam selecionar a terapia com células CAR-T primeiro quando o paciente é elegível e ela está disponível em um curto espaço de tempo, reservando os anticorpos biespecíficos e o belantamabe para mais tarde. Uma segunda opinião pode revisar seus tratamentos anteriores e avaliar se um alvo diferente, como GPRC5D, ou um intervalo sem anticorpos biespecíficos se adequa à sua situação. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.
Informações da Fonte
Original article title: Sequencing BCMA‐ and GPRC5D‐targeting immunotherapies in multiple myeloma- Practical guidance from the European Myeloma Network
Authors: Niels W. C. J. van de Donk, Philippe Moreau, Jesus F. San-Miguel, Maria-Victoria Mateos, Meletios A. Dimopoulos, Sonja Zweegman, Francesca Gay, Monika Engelhardt, Roberto Mina, Elena Zamagni, Michel Delforge, Meral Beksac, Andrew Spencer, Fredrik Schjesvold, Christoph Driessen, Martin Kaiser, Aurore Perrot, Ralph Wäsch, Charlotte L. B. M. Korst, Annemiek Broijl, Cyrille Touzeau, Salomon Manier, Roman Hajek, Jelena Bila, Guldane C. Seval, Michael O'Dwyer, Heinz Ludwig, Carlos Fernandez de Larrea, Rakesh Popat, Pellegrino Musto, Paula Rodriguez-Otero, Kwee Yong, Marin Kortüm, Leo Rasche, Evangelos Terpos, Marc S. Raab, Mario Boccadoro, Pieter Sonneveld, and Hermann Einsele, on behalf of the EMN Guidelines Committee
Publication: HemaSphere, 2025;9:e70260
DOI: 10.1002/hem3.70260
Article type: Guidelines — Evidence-Based
Received: 1 September 2025 | Accepted: 25 October 2025
Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares.
