تسلسل العلاجات المناعية الجديدة للورم النقوي المتعدد: إرشادات عملية للمرضى

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا تُعد هذه الإرشادات مهمة
• شرح أدوية العلاج المناعي الجديدة
• كيف يختار الأطباء العلاج
• لماذا تتطور المقاومة ولماذا يُعد التسلسل مهمًا
• العلاج بالخلايا التائية CAR-T الموجّهة ضد BCMA بعد علاج سابق ضد BCMA
• تسلسل العلاجات الموجّهة ضد BCMA وGPRC5D
• التوصيات الرئيسية من الشبكة الأوروبية للورم النقوي
• حدود الأدلة
• ما الذي يعنيه هذا للمرضى
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• بالنسبة للمرضى المؤهلين، ينبغي اختيار العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الموجّهة ضد BCMA قبل الأجسام المضادة ثنائية النوعية الموجّهة ضد BCMA أو مركبات الأجسام المضادة المقترنة بالأدوية، عندما يكون العلاج بالخلايا التائية CAR-T متاحًا خلال فترة زمنية قصيرة.
• يقلل العلاج السابق الموجّه ضد BCMA من فعالية العلاج اللاحق بالخلايا التائية CAR-T الموجّه ضد BCMA، مع انخفاض معدلات الاستجابة وقصر مدة البقاء دون تقدم المرض في عدة دراسات.
• يُعد التحول إلى مستضد مستهدف مختلف، مثل GPRC5D، أكثر فعالية من إعادة استخدام المستضد نفسه مع آلية عمل مختلفة.
• قد يؤدي العلاج الجسري بجسم مضاد ثنائي الخصوصية موجّه ضد GPRC5D بعد فصل الخلايا إلى تقليل العبء الورمي وتحسين نتائج العلاج اللاحق بالخلايا التائية CAR-T.
• قد يؤدي إيجاد فترة خالية من الجسم المضاد ثنائي الخصوصية إلى تحسين فعالية الاستخدام المتتابع للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية.

خلفية: لماذا تُعد هذه الإرشادات مهمة

الورم النقوي المتعدد (MM) هو سرطان يصيب الخلايا البلازمية، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء الموجودة في نخاع العظم. يُعالج المرضى الذين شُخصت إصابتهم حديثًا بالورم النقوي المتعدد بشكل متزايد بمزيج من ثلاثة أو أربعة أدوية. تشمل هذه التوليفات الأجسام المضادة الموجهة ضد CD38، والأدوية المعدلة للمناعة (IMiDs، التي تعدل جهاز المناعة)، ومثبطات البروتيازوم (PIs، التي تحجب بنية داخل الخلايا تعمل على تكسير البروتينات).

يصاب العديد من المرضى في نهاية المطاف بمرض لم يعد يستجيب لهذه العلاجات. يُطلق على هذا اسم الورم النقوي المتعدد الناكس/المقاوم للعلاج. يحتاج هؤلاء المرضى إلى أدوية جديدة ذات طرق جديدة تمامًا لمهاجمة السرطان في وقت الانتكاس الأول أو لاحقًا.

أظهرت العديد من الدراسات أن العلاجات المناعية التي تستهدف بروتينين محددين على خلايا الورم النقوي — BCMA و GPRC5D — فعالة للغاية لدى هؤلاء المرضى. العلاج المناعي هو علاج يستخدم جهاز المناعة في الجسم لمحاربة السرطان. نظرًا لوجود العديد من الخيارات الجديدة الآن، أصبح اختيار الدواء المناسب وترتيب استخدامه معقدًا بشكل متزايد.

تقدم هذه المراجعة من الشبكة الأوروبية للورم النقوي (EMN) توصيات حول أفضل السبل لدمج هذه العلاجات الجديدة في المشهد العلاجي الحالي. تستند التوصيات إلى الأدلة المتاحة في وقت كتابة هذا التقرير.

شرح أدوية العلاج المناعي الجديدة

تتوفر الآن ثلاثة أنواع رئيسية من العلاجات المناعية الموجهة ضد BCMA و GPRC5D: العلاج بالخلايا التائية CAR-T، والأجسام المضادة ثنائية النوعية (BsAbs)، ومقترنات الأجسام المضادة بالأدوية (ADCs). يعمل كل نوع بطريقة مختلفة.

العلاج بالخلايا التائية CAR-T يتضمن جمع الخلايا التائية الخاصة بالمريض (خلايا مناعية)، وهندستها وراثيًا للتعرف على هدف على الخلايا السرطانية، ثم إعادتها إلى المريض. تستغرق هذه العملية وقتًا لأنه يجب تصنيع الخلايا. يوجد حاليًا علاجان بالخلايا التائية CAR-T موجهان ضد BCMA معتمدان لعلاج الورم النقوي المتعدد الناكس/المقاوم للعلاج:

• سيلتا-سيل (الاسم التجاري كارفيكتي) — معتمد للمرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد المقاوم لليناليدوميد بعد خط علاجي سابق واحد على الأقل.
• إيدي-سيل (الاسم التجاري أبيكما) — معتمد للمرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد لدى مرضى سبق علاجهم بثلاث فئات دوائية بعد علاجين سابقين على الأقل. يعني مصطلح "سبق علاجهم بثلاث فئات دوائية" أن المريض قد تعرض لثلاث فئات رئيسية من الأدوية: الأجسام المضادة لـ CD38، و IMiDs، و PIs.

يرتبط سيلتا-سيل في وقت واحد بحاتمتين (موقعي استهداف) مميزتين لـ BCMA، مما يمنحه ارتباطًا عالي الألفة. الألفة تعني القوة التي يرتبط بها العلاج بهدفه. قد يفسر هذا سبب كون نشاط سيلتا-سيل أعلى من إيدي-سيل. ومع ذلك، يرتبط العلاج بسيلتا-سيل أيضًا بمعدل أعلى من متلازمة إطلاق السيتوكين الشديدة، ومتلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية الفاعلة الشديدة، والسمية العصبية المتأخرة مقارنة بإيدي-سيل.

يشير الاختصار CRS إلى متلازمة إطلاق السيتوكين، وهي تفاعل مناعي يمكن أن يسبب الحمى وأعراضًا أخرى. يشير الاختصار ICANS إلى متلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية الفاعلة، والتي تنطوي على أعراض عصبية. السمية العصبية تعني تلف أو خلل في الجهاز العصبي.

على النقيض من منتجات الخلايا التائية CAR-T، التي يجب تصنيعها لكل مريض، فإن الأجسام المضادة ثنائية النوعية (BsAbs) ومقترنات الأجسام المضادة بالأدوية (ADCs) هي أدوية متاحة فورًا "جاهزة للاستخدام". يتيح ذلك للأطباء علاج المرضى الذين يعانون من انتكاس عدواني على الفور، دون انتظار التصنيع.

الأجسام المضادة ثنائية النوعية المستهدفة لـ BCMA هي:

• تيكليستاماب (الاسم التجاري تيكفايلي)
• إلراناتاماب (الاسم التجاري إلريكسفيو)
• لينفوسيلتاماب

هذه الأدوية الثلاثة معتمدة لعلاج الورم النقوي المتعدد لدى مرضى سبق علاجهم بثلاث فئات دوائية. تالكيتاماب (الاسم التجاري تالفاي) هو حاليًا الجسم المضاد ثنائي الخصوصية الوحيد المعتمد الموجه ضد GPRC5D، وله نفس الاستطباب المسجل.

الجسم المضاد ثنائي الخصوصية الموجه ضد FcRH5 سيفوستاماب فعال في الورم النقوي المتعدد الذي سبق علاجه بشكل مكثف، لكنه غير معتمد حاليًا.

الأجسام المضادة ثنائية النوعية المعتمدة الموجهة ضد BCMA وGPRC5D لها فعالية متشابهة (مدى نجاحها في العمل). يرتبط كلا النوعين بخطر مماثل للإصابة بمتلازمة إطلاق السيتوكين ومتلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية الفاعلة. ومع ذلك، فإن خطر العدوى يكون أعلى مع الأجسام المضادة ثنائية النوعية الموجهة ضد BCMA. يرتبط تالكويتاماب باضطرابات الجلد والأظافر، وأحداث ضائرة فموية مثل خلل الذوق (تغير أو تشوه حاسة التذوق)، وعسر البلع (صعوبة البلع)، وجفاف الفم. يسبب تالكويتاماب أيضًا انخفاض الوزن، وبشكل أقل شيوعًا، سمية مخيخية (مشاكل في التناسق والتوازن ناتجة عن تأثيرات على المخيخ، وهو جزء من الدماغ).

يتكون المقترن الدوائي-الجسم المضاد بيلانتاماب مافودوتين (بيلاماف) من جسم مضاد ضد BCMA مرتبط تساهميًا بعامل معطل للأنيبيبات الدقيقة يسمى مونوميثيل أوريستاتين F (MMAF). الأنيبيبات الدقيقة هي هياكل داخل الخلايا تساعدها على الانقسام؛ وتعطيلها يساعد في قتل الخلايا السرطانية.

كعامل منفرد (علاج أحادي)، يمتلك بيلاماف نشاطًا متواضعًا، مع معدل استجابة إجمالي (ORR) يبلغ 32% في المرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد المقاوم للفئات العلاجية الثلاث. معدل الاستجابة الإجمالي هو النسبة المئوية للمرضى الذين يتقلص سرطانهم أو يختفي بعد العلاج. المقاوم للفئات العلاجية الثلاث يعني أن المرض لم يعد يستجيب للأجسام المضادة لـ CD38، وIMiDs، ومثبطات البروتيازوم.

التغيرات الظهارية القرنية شائعة مع بيلاماف. القرنية هي السطح الأمامي الصافي للعين، ويمكن أن تؤدي هذه التغيرات إلى عدم وضوح الرؤية وجفاف العينين. ومع ذلك، يمكن إدارة السمية القرنية بفعالية من خلال إطالة الفترات بين الجرعات دون التأثير على الفعالية. يجب أن يخضع المرضى الذين يتلقون بيلاماف لفحوصات عينية (فحوصات للعين) قبل وأثناء دورات العلاج الأولى، وعند تفاقم الأعراض.

حصل بيلاماف على موافقة مشروطة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) في عام 2020. تم سحبه من السوق في نوفمبر 2022 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وفي فبراير 2024 من قبل الوكالة الأوروبية للأدوية. جاء هذا السحب بعد نتائج تجربة DREAMM-3، التي أظهرت بقاءً خاليًا من التقدم (PFS) مماثلًا مع بيلاماف مقابل بوماليدوميد-ديكساميثازون. البقاء الخالي من التقدم هو طول الفترة الزمنية أثناء وبعد العلاج التي يعيشها المريض مع المرض دون أن يتفاقم.

ومع ذلك، في الآونة الأخيرة، أظهرت نتائج تجربتين من المرحلة الثالثة تفوق بيلاماف-بورتيزوميب-ديكساميثازون (BVd) وبيلاماف-بوماليدوميد-ديكساميثازون (BPd) على العلاجات القياسية. في يوليو 2025، وافقت الوكالة الأوروبية للأدوية على كلا التركيبتين المعتمدتين على بيلاماف لعلاج المرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا واحدًا على الأقل. في أكتوبر 2025، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على BVd للمرضى الذين تلقوا خطين علاجيين سابقين على الأقل، بما في ذلك مثبط بروتيازوم وIMiD.

كيف يختار الأطباء العلاج

اختيار العلاج للورم النقوي المتعدد الناكس/المقاوم للعلاج يزداد تعقيدًا. يأتي هذا التعقيد من توفر أنظمة علاجية متعددة وغياب الدراسات المعشاة التي تقيم أفضل تسلسل للأنظمة العلاجية المضادة للورم النقوي. الدراسات المعشاة هي تجارب يتم فيها تخصيص المرضى لعلاجات مختلفة عن طريق الصدفة، وهي الطريقة الأكثر موثوقية لمقارنتها.

يسترشد اتخاذ القرار السريري فيما يتعلق باختيار العلاج وتسلسل الأدوية بعدة عوامل:

• العوامل المتعلقة بالمريض (مثل العمر، والصحة العامة، والحالات الطبية الأخرى)
• خصائص المرض (مثل مدى عدوانية الورم النقوي وسماته الوراثية)
• تفضيلات المريض
• التعرض السابق للعلاج (الأدوية التي تلقاها المريض بالفعل)
• حالة المقاومة (الأدوية التي لم يعد المرض يستجيب لها)
• توفر الأدوية
• تأثير الأنظمة العلاجية السابقة على العلاج اللاحق

لا يزال التسلسل الأمثل للأجسام المضادة ثنائية النوعية المعاد توجيهها للخلايا التائية، والعلاجات بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية، والمقترنات الدوائية-الجسم المضاد، والعلاجات الأخرى مجالًا للبحث النشط. أهداف هذا البحث هي تحسين الفعالية، وتقليل السمية، وتعزيز فعالية التكلفة.

في هذه المراجعة، تقدم الشبكة الأوروبية للورم النقوي نظرة شاملة على الأدلة المتاحة حول الاستخدام المتتابع للعلاجات المناعية الموجهة ضد BCMA وGPRC5D، بما في ذلك الأنظمة المعتمدة حديثًا القائمة على بيلاماف. يقدم المؤلفون أيضًا توصيات حول أفضل السبل لدمج هذه العلاجات الجديدة في المشهد العلاجي الحالي. كما يقدم المؤلفون إرشادات حول التسلسل الأمثل لهذه العلاجات المناعية المختلفة لتحسين النتائج السريرية للمرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد.

لماذا تتطور المقاومة ولماذا يهم التسلسل

نظرًا لأن العلاجات المناعية الموجهة ضد BCMA وGPRC5D أصبحت متاحة الآن في سياقات علاجية مماثلة، فإن التحدي الرئيسي هو كيفية تسلسل هذه العوامل لتحسين النتائج السريرية. فهم آليات المقاومة مهم لتوجيه الممارسة السريرية.

تعني المقاومة توقف السرطان عن الاستجابة للعلاج. يمكن لعدة آليات أن تسبب المقاومة عند استخدام هذه العلاجات المناعية واحدًا تلو الآخر:

• فقدان المستضد أو انخفاض التعبير عنه: قد يؤدي التعرض لهذه العلاجات المناعية الجديدة إلى تقليل كمية البروتين المستهدف على سطح خلايا الورم النقوي، أو التسبب في اختفاء الهدف تمامًا. يُطلق على هذا اسم فقدان المستضد (الوظيفي). يمكن أن يكون له تأثير سلبي على فعالية العلاجات اللاحقة التي تستهدف نفس مستضد الورم.
• انتقاء مستنسخات مقاومة للخلايا التائية: قد يسمح العلاج المناعي السابق بالخلايا التائية لجماعات خلايا الورم النقوي التي تقاوم الخلايا التائية بالبقاء والنمو. المستنسخ هو مجموعة من الخلايا السرطانية المتطابقة.
• التأثير على كمية الخلايا التائية أو جودتها: يمكن أن يؤثر العلاج المناعي السابق بالخلايا التائية على عدد الخلايا التائية لدى المريض وكفاءتها، وهي ضرورية لكي تعمل علاجات الخلايا التائية اللاحقة.
• الإعاقة الفراغية: إذا كانت الحواتم (مواقع الارتباط) لجسمين مضادين ثنائيي الخصوصية أو مستقبلات مستضدات خيمرية تستهدف نفس المستضد متقاربة، فإن ارتباط أحد الجسمين المضادين أو أحد مستقبلات المستضدات الخيمرية قد يعيق فيزيائيًا ارتباط جسم مضاد آخر أو مستقبل مستضدات خيمرية آخر بهدفه.

إجمالاً، قد يكون لهذه التأثيرات انعكاسات على الاستخدام السليم وفعالية أنظمة علاج الانتكاس اللاحقة.

إلى أي مدى يؤدي علاج سابق موجه ضد BCMA إلى إعاقة فراغية غير معروف حاليًا. وبالتالي تضعف الإعاقة الفراغية التعرف على الخلايا السرطانية بواسطة جسم مضاد ثنائي الخصوصية لاحق يستهدف BCMA، أو جسم مضاد مقترن بدواء يستهدف BCMA، أو خلايا تائية ذات مستقبلات مستضدات خيمرية موجهة ضد BCMA. ربما يعتمد هذا على مدى تداخل الحواتم، وألفة الارتباط، وعمر النصف للعلاج الموجه ضد BCMA، ووجود فترة خالية من BCMA. تأثير الإعاقة الفراغية مع العلاجات الموجهة ضد GPRC5D المستخدمة بالتتابع غير معروف أيضًا.

العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الموجهة ضد BCMA بعد علاج سابق ضد BCMA

استبعدت دراسات التسجيل للعلاجات المناعية المعتمدة الموجهة ضد BCMA المرضى الذين تلقوا سابقًا علاجًا موجهًا ضد BCMA. دراسات التسجيل هي التجارب المستخدمة للحصول على موافقة الدواء. على الرغم من الحاجة إلى دراسات أكبر، هناك أدلة متزايدة على أن المرضى الذين تعرضوا لعلاج يستهدف BCMA لا يزال بإمكانهم الاستجابة لعلاج لاحق بطريقة مختلفة مضادة لـ BCMA.

ومع ذلك، فإن فعالية الطريقة الثانية الموجهة ضد BCMA تنخفض عمومًا بسبب العلاج السابق الموجه ضد BCMA. يبدو أن هذا التأثير أقل وضوحًا عند إعطاء العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الموجهة ضد BCMA أولاً.

المرضى الذين تلقوا سابقًا علاجًا غير خلوي يستهدف BCMA (جسم مضاد مقترن بدواء أو جسم مضاد ثنائي الخصوصية) عانوا من ضعف كبير في مدة الاستجابة والبقاء دون تقدم المرض بعد العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الموجهة ضد BCMA. انخفضت معدلات الاستجابة بشكل طفيف فقط. يتضح هذا بوضوح في المجموعة C من دراسة CARTITUDE-2.

في المجموعة C من دراسة CARTITUDE-2، كانت النتائج السريرية مع cilta-cel أدنى لدى المرضى الذين تعرضوا سابقًا لعوامل غير خلوية تستهدف BCMA. تمت مقارنة ذلك بالنتائج لدى المرضى غير المعالجين سابقًا بـ BCMA (المرضى الذين لم يتلقوا أبدًا علاجًا يستهدف BCMA):

• المجموعة المعرضة لجسم مضاد مقترن بدواء (العدد=13): معدل الاستجابة الكلي 61.5%؛ وسيط البقاء دون تقدم المرض 9.5 أشهر
• المجموعة المعرضة لجسم مضاد ثنائي الخصوصية (العدد=7): معدل الاستجابة الكلي 57.1%؛ وسيط البقاء دون تقدم المرض 5.3 أشهر

كان ملف السلامة لـ cilta-cel لدى المرضى الذين لديهم تعرض سابق لـ BCMA متسقًا مع ما لوحظ لدى المرضى غير المعالجين سابقًا بـ BCMA.

وبالمثل، في دراسة واقعية شملت 236 مريضًا عولجوا بـ cilta-cel، ارتبط العلاج السابق الموجه ضد BCMA (العدد=33) بمعدل استجابة أدنى مقارنة بالمرضى الذين لم يتعرضوا سابقًا لـ BCMA:

• معدل الاستجابة الكلي: 70% مقابل 92%
• الاستجابة الكاملة على الأقل (≥CR): 42% مقابل 75%

كان وسيط البقاء دون تقدم المرض 13.6 شهرًا فقط للمرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا موجهًا ضد BCMA، بينما لم يتم بلوغ وسيط البقاء دون تقدم المرض لدى جميع المرضى البالغ عددهم 236 مريضًا (البقاء دون تقدم المرض في 12 شهرًا: 68%). على الرغم من محدودية أعداد المرضى، لم يكن هناك اختلاف في البقاء دون تقدم المرض عبر الأنواع المختلفة من العلاج السابق المستهدف لـ BCMA (جسم مضاد مقترن بدواء مقابل جسم مضاد ثنائي الخصوصية مقابل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية).

علاوة على ذلك، في مجموعة كبيرة من 203 مريضًا تلقوا ide-cel التجاري، كان العلاج السابق الموجه ضد BCMA (العدد=50؛ 25%) مؤشرًا مستقلاً للنتائج الأدنى:

• معدل الاستجابة الكلي: 74% مقابل 88%
• الاستجابة الكاملة أو أفضل: 29% مقابل 48%
• وسيط البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض: 3.2 مقابل 9.0 أشهر للمرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا موجهًا ضد BCMA مقارنة بمن لم يتلقوه

على الرغم من أن عدد المرضى كان صغيرًا نسبيًا، إلا أن تأثير الأجسام المضادة ثنائية النوعية السابقة الموجهة ضد BCMA (العدد=7) والأدوية المترافقة مع الأجسام المضادة (العدد=38) كان أكثر وضوحًا مقارنة بالعلاج السابق بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الموجهة ضد BCMA (العدد=5):

• معدل الاستجابة الكلي مع جسم مضاد ثنائي الخصوصية سابق: 86%
• معدل الاستجابة الكلي مع دواء مترافق مع جسم مضاد سابق: 68%
• معدل الاستجابة الكلي مع علاج سابق بالخلايا التائية CAR-T: 100%
• وسيط البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض مع جسم مضاد ثنائي الخصوصية سابق: 2.8 أشهر
• وسيط البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض مع دواء مترافق مع جسم مضاد سابق: 3.2 أشهر
• وسيط البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض مع علاج سابق بالخلايا التائية CAR-T: لم يُبلغ بعد

شمل تحليل استعادي أكبر من سجل CIBMTR 821 مريضًا عولجوا بالعلاج القياسي ide-cel. أظهر هذا التحليل أيضًا أن العلاج السابق غير الخلوي الموجه ضد BCMA كان مرتبطًا ببقاء أدنى دون تقدم المرض وبقاء كلي أدنى. شكل العلاج السابق غير الخلوي الموجه ضد BCMA 14.1% من المرضى، بما في ذلك الأدوية المترافقة مع الأجسام المضادة (العدد=113) أو الأجسام المضادة ثنائية النوعية (العدد=3). تمت مقارنة ذلك بالمرضى الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا موجهًا ضد BCMA:

• وسيط البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض: 5.3 أشهر مقابل 9.7 أشهر
• البقاء الكلي لعام واحد: 52% مقابل 70%

البقاء الكلي يعني المدة الزمنية منذ بدء العلاج التي يظل المرضى خلالها على قيد الحياة. تدعم دراسات واقعية أخرى هذه النتائج أيضًا.

تسلسل العلاجات الموجهة ضد BCMA وGPRC5D

الأدلة المتاحة التي توجه تسلسل الطرائق العلاجية الموجهة ضد BCMA وGPRC5D تستند حاليًا إلى دراسات استباقية غير معشاة بأعداد محدودة من المرضى وتحليلات استعادية. غير معشاة تعني أن المرضى لم يتم توزيعهم على العلاجات بشكل عشوائي. استعادية تعني أن البيانات جُمعت من خلال مراجعة سجلات المرضى السابقة.

يركز المؤلفون على خيارات العلاج المعتمدة، لكنهم يناقشون أيضًا بإيجاز تسلسل العلاجات في المراحل المتقدمة من التطوير السريري، بما في ذلك العلاجات المناعية الموجهة ضد أهداف أخرى.

تنبثق عدة مبادئ رئيسية من الأدلة:

1. يُفضل تجنب الأجسام المضادة ثنائية النوعية والأدوية المترافقة مع الأجسام المضادة الموجهة ضد BCMA قبل العلاج بالخلايا التائية CAR-T. أظهرت بعض الدراسات أن هذه العوامل تؤثر سلبًا على النتائج السريرية بعد العلاج بالخلايا التائية CAR-T.
2. يجب اختيار العلاج بالخلايا التائية CAR-T أولًا، ثم الأجسام المضادة ثنائية النوعية و/أو بيلانتاماب مافودوتين لاحقًا في مسار المرض. تنطبق هذه التوصية إذا كان المرضى مؤهلين للعلاج بالخلايا التائية CAR-T وإذا كان العلاج بالخلايا التائية CAR-T متاحًا خلال إطار زمني قصير.
3. يمكن النظر في العلاج الجسري باستخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية الموجهة ضد GPRC5D. العلاج الجسري هو علاج يُعطى بين وقت جمع الخلايا ووقت حقن الخلايا التائية CAR-T. يمكن أن يؤدي بدء العلاج بجسم مضاد ثنائي الخصوصية موجه ضد GPRC5D بعد فصل الخلايا (عملية جمع خلايا المريض) إلى تقليل العبء الورمي بشكل كبير. وقد ثبت أن هذا يحسن فعالية العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الموجّهة ضد BCMA المتتابع.
4. يُعد تبديل الهدف استراتيجية أكثر فعالية من استخدام عوامل تستهدف المستضد نفسه. العلاج المتتابع بعوامل تستهدف المستضد نفسه، ولكن بآليات عمل مختلفة، أمر ممكن. ومع ذلك، أظهرت العديد من الدراسات أن التحول إلى مستضد مستهدف مختلف يكون أكثر فعالية.
5. قد يؤدي إنشاء فترة خالية من الأجسام المضادة ثنائية النوعية إلى تحسين الفعالية. هناك أدلة متزايدة تشير إلى أنه يمكن تحسين فعالية الاستخدام المتتابع للأجسام المضادة ثنائية النوعية من خلال إنشاء فترة خالية من الأجسام المضادة ثنائية النوعية.

التوصيات الرئيسية من الشبكة الأوروبية للورم النقوي

تقدم الشبكة الأوروبية للورم النقوي التوصيات العملية التالية لتسلسل العلاجات المناعية الموجهة ضد BCMA وGPRC5D في الورم النقوي المتعدد:

1. بالنسبة للمرضى المؤهلين للعلاج بالخلايا التائية CAR-T وعندما يكون العلاج بالخلايا التائية CAR-T متاحًا في غضون فترة زمنية قصيرة، اختر العلاج بالخلايا التائية CAR-T أولاً.
2. استخدم الأجسام المضادة ثنائية النوعية و/أو بيلانتاماب مافودوتين في وقت لاحق من مسار المرض، بعد العلاج بالخلايا التائية CAR-T.
3. تجنب الأجسام المضادة ثنائية النوعية الموجهة ضد BCMA ومقترنات الأجسام المضادة بالأدوية قبل العلاج بالخلايا التائية CAR-T كلما أمكن، لأن هذه العوامل قد تؤثر سلبًا على النتائج بعد العلاج بالخلايا التائية CAR-T.
4. ضع في الاعتبار العلاج الجسري باستخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية الموجهة ضد GPRC5D، والذي يبدأ بعد فصل الخلايا، لتقليل العبء الورمي بشكل كبير قبل حقن الخلايا التائية CAR-T؛ يجب حجز العلاج الجسري بـ talquetamab للمرضى الذين ليس لديهم خيارات جسرية أخرى.
5. عند الحاجة إلى علاج متتابع، يُفضل التحول إلى مستضد مستهدف مختلف بدلاً من إعادة استخدام المستضد نفسه بآلية عمل مختلفة.
6. ضع في الاعتبار إنشاء فترة خالية من الأجسام المضادة ثنائية النوعية لتحسين فعالية الاستخدام المتتابع للأجسام المضادة ثنائية النوعية.

يعتمد تسلسل العلاج الأمثل على سمات مختلفة متعلقة بالمريض والورم. كما يعتمد أيضًا على قضايا السداد والتوافر، والتي تختلف بين البلدان وأنظمة الرعاية الصحية.

قيود الأدلة

تستند التوصيات الواردة في هذا الدليل الإرشادي إلى دراسات استباقية غير معشاة بأعداد محدودة من المرضى وتحليلات بأثر رجعي. وهذا يعني أن الأدلة ليست قوية كما ستكون عليه من التجارب المعشاة ذات الشواهد الكبيرة.

شملت العديد من الدراسات الموصوفة أعدادًا صغيرة من المرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا موجهًا ضد BCMA قبل تلقي العلاج بالخلايا التائية CAR-T. على سبيل المثال، شملت بعض التحليلات 5 إلى 50 مريضًا فقط لديهم تعرض سابق لـ BCMA. هناك حاجة إلى دراسات أكبر لتأكيد هذه النتائج.

استبعدت دراسات التسجيل للعلاجات المناعية المعتمدة الموجهة ضد BCMA المرضى الذين تلقوا سابقًا علاجًا موجهًا ضد BCMA. وهذا يعني أن الأدوية المعتمدة لم تُختبر رسميًا على المرضى الذين تلقوا بالفعل علاجًا آخر يستهدف BCMA.

إن مدى تسبب العلاج السابق الموجه ضد BCMA في حدوث إعاقة فراغية، وكيف يضعف ذلك التعرف على الخلايا السرطانية بواسطة العلاجات اللاحقة، غير معروف حاليًا. كما أن تأثير الإعاقة الفراغية مع العلاجات الموجهة ضد GPRC5D المستخدمة بالتتابع غير معروف أيضًا.

يعتمد اختيار العلاج وتسلسله أيضًا على قضايا السداد والتوافر، وهي ليست عوامل طبية ولكنها يمكن أن تؤثر بشكل كبير على العلاجات التي يمكن أن يتلقاها المرضى فعليًا.

ماذا يعني هذا للمرضى

إذا كنت مصابًا بالورم النقوي المتعدد الناكس/المقاوم للعلاج وكان طبيبك يفكر في العلاج المناعي الموجه ضد BCMA أو GPRC5D، فإن الترتيب الذي تُعطى به هذه العلاجات مهم. تُظهر الأدلة أن إعطاء الأجسام المضادة ثنائية النوعية الموجهة ضد BCMA أو مقترنات الأجسام المضادة بالأدوية قبل العلاج بالخلايا التائية CAR-T الموجه ضد BCMA يمكن أن يقلل من مدى فعالية العلاج بالخلايا التائية CAR-T بعد ذلك.

هذا يعني أنه إذا كنت مؤهلاً للعلاج بالخلايا التائية CAR-T ويمكن ترتيبه خلال فترة زمنية قصيرة، فقد يوصي فريقك الطبي بالعلاج بالخلايا التائية CAR-T أولاً. وعندئذٍ تُحفظ الأجسام المضادة ثنائية النوعية والأنظمة العلاجية القائمة على بيلاماف لوقت لاحق في مسار علاجك.

إذا كنت بحاجة إلى علاج للسيطرة على الورم النقوي لديك أثناء انتظار تصنيع الخلايا التائية CAR-T، فقد يفكر طبيبك في استخدام جسم مضاد ثنائي الخصوصية موجه نحو GPRC5D كعلاج جسري. وقد أظهرت هذه الطريقة قدرتها على تقليل عبء الورم وتحسين نتائج العلاج اللاحق بالخلايا التائية CAR-T.

إذا كنت قد تلقيت بالفعل علاجاً واحداً يستهدف BCMA وتحتاج إلى علاج آخر، فقد يكون التحول إلى علاج يستهدف مستضداً مختلفاً (مثل GPRC5D) أكثر فعالية. وقد يكون هذا أكثر فعالية من استخدام دواء آخر يستهدف BCMA. وقد ينظر طبيبك أيضاً في فترة توقف عن العلاج بين الأجسام المضادة ثنائية النوعية لتحسين فعاليتها.

من المهم أن تناقش مع فريق الرعاية الصحية الخاص بك العلاجات التي تلقيتها بالفعل، وكيف استجاب الورم النقوي لديك لها، وما هي الخيارات المتاحة لك. يعتمد التسلسل الأمثل على حالتك الفردية، بما في ذلك صحتك العامة، وخصائص الورم النقوي لديك، والأدوية المتاحة والتي يغطيها نظام الرعاية الصحية الخاص بك.

الأسئلة الشائعة

ما هي التوصية الرئيسية لتسلسل العلاجات المناعية التي تستهدف BCMA؟

توصي الشبكة الأوروبية للورم النقوي بإعطاء العلاج بالخلايا التائية CAR-T التي تستهدف BCMA قبل الأجسام المضادة ثنائية النوعية التي تستهدف BCMA أو مركبات الأجسام المضادة والأدوية. وذلك لأن العديد من الدراسات تُظهر أن استخدام تلك الأدوية الأخرى التي تستهدف BCMA أولاً يقلل من مدى فعالية العلاج بالخلايا التائية CAR-T لاحقاً. ينطبق هذا التوجيه عندما يكون المرضى مؤهلين للعلاج بالخلايا التائية CAR-T ويكون متاحاً خلال إطار زمني قصير.

إذا كنت قد تلقيت بالفعل علاجاً يستهدف BCMA، فهل لا يزال بإمكاني الاستفادة من العلاج بالخلايا التائية CAR-T؟

نعم، ولكن قد تكون الفائدة أقل. في دراسة واقعية شملت 236 مريضاً، كان معدل الاستجابة الكلية لدى أولئك الذين تلقوا علاجاً سابقاً موجهاً ضد BCMA 70% مقابل 92% لدى أولئك الذين لم يتلقوه، وكان وسيط البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض 13.6 شهراً مقابل عدم بلوغه. في دراسة أخرى شملت 203 مريضاً، تنبأ العلاج السابق ضد BCMA بنتائج أسوأ. كانت معدلات الاستجابة منخفضة بشكل طفيف فقط، لكن مدة الاستجابة تأثرت بشكل كبير.

ما هو العلاج الجسري ومتى يمكن استخدامه؟

العلاج الجسري هو علاج يُعطى بين وقت جمع خلاياك للعلاج بالخلايا التائية CAR-T ووقت حقن الخلايا التائية CAR-T. يمكن النظر في استخدام جسم مضاد ثنائي الخصوصية موجّه ضد GPRC5D، مثل تالكيتاماب، كعلاج جسري. قد يؤدي البدء به بعد فصل الخلايا إلى تقليل عبء الورم بشكل كبير وتحسين فعالية العلاج اللاحق بالخلايا التائية CAR-T الموجهة ضد BCMA.

لماذا يهم ترتيب هذه العلاجات المناعية؟

يمكن أن يؤدي استخدام علاج واحد يستهدف BCMA إلى مقاومة العلاجات اللاحقة. تشمل الآليات فقدان المستضد (اختفاء البروتين المستهدف من خلايا الورم النقوي)، وانتقاء نسائل الخلايا التائية المقاومة، والتأثيرات على كمية أو جودة الخلايا التائية. أيضاً، إذا تداخلت مواقع الارتباط، فقد يمنع أحد الأدوية دواءً آخر فيزيائياً من الارتباط. يبدو التحول إلى مستضد مستهدف مختلف، مثل GPRC5D، أكثر فعالية من إعادة استخدام المستضد نفسه.

ما هي الآثار الجانبية للأجسام المضادة ثنائية النوعية التي تستهدف BCMA و GPRC5D؟

لكلا النوعين فعالية مماثلة وخطر مماثل للإصابة بمتلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) ومتلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية الفاعلة (أعراض عصبية). ومع ذلك، فإن الأجسام المضادة ثنائية النوعية التي تستهدف BCMA تحمل خطراً أعلى للإصابة بالعدوى. يرتبط تالكيتاماب، الذي يستهدف GPRC5D، باضطرابات الجلد والأظافر، وتغير حاسة التذوق، وصعوبة البلع، وجفاف الفم، وانخفاض الوزن، وبشكل أقل شيوعاً، سمية مخيخية تؤثر على التنسيق والتوازن.

ما هو بيلانتاماب مافودوتين وهل هو متاح؟

بيلانتاماب مافودوتين (بيلاماف) هو مركب جسم مضاد-دواء يستهدف BCMA. تم سحبه من السوق في 2022-2024، ولكن في عام 2025 وافقت وكالة الأدوية الأوروبية على توليفتين قائمتين على بيلاماف، ووافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على واحدة، للمرضى الذين تلقوا علاجات سابقة. يمكن أن يسبب تغيرات في القرنية تؤدي إلى عدم وضوح الرؤية وجفاف العينين، ويتم التعامل معها عن طريق إطالة الفترات بين الجرعات وإجراء فحوصات للعين.

ما مدى قوة الأدلة وراء توصيات التسلسل هذه؟

تستند التوصيات إلى دراسات استباقية غير معشاة بأعداد محدودة من المرضى وتحليلات بأثر رجعي، وليس إلى تجارب معشاة كبيرة. شملت العديد من الدراسات 5 إلى 50 مريضاً فقط ممن تعرضوا سابقاً لعلاج ضد BCMA. استبعدت التجارب التسجيلية للعلاجات المناعية المعتمدة الموجهة ضد BCMA المرضى الذين تلقوا سابقاً علاجاً موجهاً ضد BCMA. هناك حاجة إلى دراسات أكبر لتأكيد هذه النتائج.

أعاني من الورم النقوي المتعدد الناكس/المقاوم للعلاج ويريد طبيبي أن يبدأ بجسم مضاد ثنائي النوعية ضد BCMA قبل العلاج بالخلايا التائية CAR-T — هل يجب أن أحصل على رأي طبي ثانٍ حول التسلسل؟

نعم، هذه نقطة معقولة لطلب رأي طبي ثانٍ. إن إعطاء الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية الموجهة ضد BCMA أو المقترنات الدوائية بالأجسام المضادة قبل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الموجّهة ضد BCMA يمكن أن يقلل من مدى فعالية العلاج بالخلايا التائية CAR-T لاحقًا، لذلك توصي الإرشادات باختيار العلاج بالخلايا التائية CAR-T أولاً عندما يكون المريض مؤهلاً ومتاحًا خلال إطار زمني قصير، مع الاحتفاظ بالأجسام المضادة ثنائية الخصوصية وبيلاماف لوقت لاحق. يمكن للرأي الطبي الثاني مراجعة علاجاتك السابقة وما إذا كان هدف مختلف، مثل GPRC5D، أو فترة خالية من الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية تناسب حالتك. توفر Diagnostic Detectives Network آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original article title: Sequencing BCMA‐ and GPRC5D‐targeting immunotherapies in multiple myeloma- Practical guidance from the European Myeloma Network

Authors: Niels W. C. J. van de Donk, Philippe Moreau, Jesus F. San-Miguel, Maria-Victoria Mateos, Meletios A. Dimopoulos, Sonja Zweegman, Francesca Gay, Monika Engelhardt, Roberto Mina, Elena Zamagni, Michel Delforge, Meral Beksac, Andrew Spencer, Fredrik Schjesvold, Christoph Driessen, Martin Kaiser, Aurore Perrot, Ralph Wäsch, Charlotte L. B. M. Korst, Annemiek Broijl, Cyrille Touzeau, Salomon Manier, Roman Hajek, Jelena Bila, Guldane C. Seval, Michael O'Dwyer, Heinz Ludwig, Carlos Fernandez de Larrea, Rakesh Popat, Pellegrino Musto, Paula Rodriguez-Otero, Kwee Yong, Marin Kortüm, Leo Rasche, Evangelos Terpos, Marc S. Raab, Mario Boccadoro, Pieter Sonneveld, and Hermann Einsele, on behalf of the EMN Guidelines Committee

Publication: HemaSphere, 2025;9:e70260

DOI: 10.1002/hem3.70260

Article type: Guidelines — Evidence-Based

Received: 1 September 2025 | Accepted: 25 October 2025

هذه المقالة الموجهة للمرضى مبنية على أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران.