Índice
- Pontos-Chave
- Contexto: Por Que a Administração Nasal é Importante para a Doença de Parkinson
- Como Esta Revisão Foi Conduzida
- Manejo dos Sintomas Motores
- Apomorfina Intranasal
- Células-Tronco Neurais Humanas Intranasais
- Manejo dos Sintomas Cognitivos e Não Motores
- Insulina Intranasal
- NeuroEPO Intranasal (Eritropoetina Recombinante)
- Rivastigmina Intranasal
- Neuroproteção e Redução do Estresse Oxidativo
- Colecistocinina Intranasal
- Glutationa Intranasal
- Manejo de Sintomas Não Motores Específicos
- Brometo de Ipratrópio Intranasal
- Desmopressina Intranasal
- Efeitos Colaterais Gerais em Todos os Estudos
- Discussão e Implicações Clínicas
- Limitações
- Recomendações e Direções Futuras
- Perguntas Frequentes
- Informações da Fonte
Pontos-Chave
- A administração intranasal pode contornar a barreira hematoencefálica, oferecendo início de ação mais rápido, menor exposição sistêmica e adequação para uso diário na doença de Parkinson.
- Em um estudo, a apomorfina intranasal reduziu as horas diárias em off de 5,37 para 0,56, com início médio de ação de 8,25 minutos e resposta com duração de 57,5 minutos.
- Em um estudo com 15 pacientes em estágio intermediário, uma dose única de 200 mg de glutationa intranasal aumentou significativamente os níveis cerebrais de glutationa de 16 a 60 minutos.
- O efeito colateral mais comum entre os estudos foi irritação nasal ou de garganta leve e temporária, que não exigiu a interrupção do tratamento.
- A maioria dos tratamentos intranasais para Parkinson permanece em fase de ensaios clínicos; estudos maiores, mais longos e controlados por placebo são necessários antes do uso generalizado.
Contexto: Por Que a Administração Nasal Importa na Doença de Parkinson
A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurológico progressivo. Caracteriza-se principalmente por sintomas motores, incluindo bradicinesia (lentidão dos movimentos), rigidez, tremor e instabilidade postural. Um grupo de sintomas não motores também desempenha um papel crítico na carga da doença. Esses sintomas não motores incluem disfunção autonômica, o que significa problemas nas funções automáticas do corpo, como pressão arterial e digestão. Esses sintomas não motores também incluem alterações comportamentais.
A perda progressiva de neurônios dopaminérgicos (células nervosas que produzem dopamina) na substância negra (uma região profunda do cérebro) leva à depleção de dopamina no estriado. Essa depleção é amplamente reconhecida como o principal sinal patológico da doença de Parkinson.
Os tratamentos atuais, como levodopa oral e agonistas dopaminérgicos, transformaram o manejo clínico. No entanto, esses tratamentos apresentam limitações em seus perfis farmacocinéticos (como o corpo processa o medicamento). Essas limitações incluem absorção variável e início de ação tardio, que são desafios significativos que novas formulações podem melhorar.
Com base nesses desafios, métodos alternativos de administração de medicamentos têm atraído considerável interesse. A área de superfície do epitélio olfatório é pequena, e o volume que pode ser administrado é baixo. O epitélio olfatório é o revestimento interno do nariz envolvido no olfato. A administração intranasal é uma via promissora para as terapias da doença de Parkinson. Isso ocorre porque ela pode contornar a barreira hematoencefálica por meio das vias do nervo olfatório e do nervo trigêmeo.
Essa via pode proporcionar absorção rápida do medicamento, início de ação mais rápido e menor exposição sistêmica em comparação com as formas farmacêuticas orais ou injetáveis tradicionais. Menor exposição sistêmica significa que menos do medicamento circula por todo o corpo. Também é apropriada para uso diário. Além das conhecidas soluções intranasais, existem várias formulações, como agentes mucoadesivos (substâncias que aderem ao revestimento nasal), nanopartículas, géis e sistemas à base de lipídios.
Essas características são favoráveis no contexto da doença de Parkinson. O início de ação mais rápido durante os episódios de "off" (períodos em que os sintomas de Parkinson retornam apesar da medicação) e a redução dos efeitos sistêmicos podem melhorar os desfechos dos pacientes.
Como Esta Revisão Foi Conduzida
Esta revisão foi conduzida para avaliar as evidências clínicas atuais sobre a administração intranasal de medicamentos para o tratamento da doença de Parkinson. Os autores perguntaram se a administração intranasal pode ser uma forma de administração melhor do que as terapias convencionais.
A revisão aborda os principais achados sobre a eficácia clínica, segurança e tolerabilidade de agentes administrados por via intranasal. Esses agentes variam de medicamentos dopaminérgicos, como a apomorfina, a agentes emergentes, incluindo insulina, glutationa, eritropoetina e terapias baseadas em células.
Para esta revisão, os autores pesquisaram as bases de dados PubMed, Web of Science, Scopus e Google Scholar usando palavras-chave relevantes. A busca resultou em 2.103 registros, dos quais 23 estavam relacionados ao tópico.
A revisão categoriza os estudos em quatro áreas:
- Manejo dos sintomas motores
- Manejo dos sintomas cognitivos e outros sintomas não motores
- Neuroproteção e redução do estresse oxidativo
- Manejo de sintomas não motores específicos
Manejo dos Sintomas Motores
Os sintomas motores da doença de Parkinson incluem tremores de repouso, rigidez, bradicinesia (lentidão de movimentos) e perda dos reflexos posturais. Esses sintomas incapacitam os pacientes com Parkinson para as atividades diárias. O uso de um agente de ação rápida ou prolongada pode melhorar a qualidade de vida dos pacientes com doença de Parkinson.
Apomorfina Intranasal
A apomorfina é um agonista de curta ação dos receptores do tipo D1 e D2 (um medicamento que ativa os receptores de dopamina). A apomorfina tem efeitos colaterais dopaminérgicos, como náusea e hipotonia (tônus muscular reduzido), bem como reações no local de administração. Esses efeitos colaterais podem causar a descontinuação do tratamento.
Vários estudos clínicos investigaram a eficácia da apomorfina intranasal:
Estudo 1: Apomorfina intranasal vs. subcutânea. Em um estudo comparando apomorfina intranasal e subcutânea (sob a pele), a apomorfina intranasal mostrou uma biodisponibilidade (a proporção do medicamento que entra na corrente sanguínea) de 45% em relação à administração subcutânea. O tempo para "on" e a duração do "on" foram comparáveis entre as vias intranasal e subcutânea. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos ou nos desfechos clínicos entre os dois métodos de administração.
Estudo 2: Melhora do escore motor da UPDRS. Em outro estudo, a apomorfina intranasal melhorou os escores motores da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) em comparação com o valor basal (P < 0,04). A latência média para resposta foi de 11 minutos. A duração do efeito foi de 50 minutos. Entre 72% e 81% das doses foram avaliadas como eficazes versus 3% a 22% para o placebo. As horas off por dia foram reduzidas com apomorfina e trimetobenzamida (P = 0,02). Os escores de Tapping e de Webster melhoraram em um braço de tratamento (P < 0,04). As medidas baseadas em diário da magnitude da resposta e da porcentagem de doses eficazes foram significativamente melhores que o placebo (P = 0,01 a 0,03).
Estudo 3: Ensaio de fase dois de apomorfina inalatória. Um estudo clínico de fase dois de apomorfina inalatória mostrou melhora significativa dos escores UPDRS 3 em comparação com o placebo (26,8 vs. 14,9; diferença de médias por mínimos quadrados 11,6, P = 0,016). Uma proporção maior de pacientes tratados com apomorfina converteu de "off" para "on" em comparação com o placebo (81,3% versus 46,7%, P = 0,025). O tempo para "on" e a duração do "on" foram numericamente mais curtos e mais longos com apomorfina, mas essas diferenças não foram estatisticamente significativas (P = 0,461). Não foram observados efeitos relacionados à dose. A apomorfina inalatória pode ser uma boa candidata para substituição por injeções subcutâneas intermitentes.
Estudo 4: Eficácia dependente da dose. Outro estudo usando apomorfina inalatória mostrou eficácia dependente da dose na proporção de pacientes que mudaram de "off" para "on" (0% com 0,2 mg, 50% com 0,5 mg, 33,3% com 0,8 mg) versus 16,7% para o placebo. A duração do "on" variou de 0 a 40 minutos para apomorfina versus 20 minutos para o placebo. Os escores UPDRS 3 de membros superiores sugeriram melhora com 0,8 mg. No entanto, nenhum dos desfechos, incluindo a proporção que mudou para "on", o tempo para "on", a duração do "on" ou a proporção que atingiu "on" ou "on parcial", alcançou significância estatística. A apomorfina inalatória é segura e bem tolerada, mas a eficácia nessas doses foi limitada.
Estudo 5: Estudo de fase 1 em três partes. Em um estudo de fase 1 em três partes com pacientes com doença de Parkinson, a inalação de apomorfina reduziu os escores MDS-UPDRS III em 10 minutos em comparação com o placebo: 10,7 (2 mg), 12,8 (3 mg) e 10,3 (4 mg) versus 4,8 para o placebo. A proporção de pacientes que atingiram "on" completo em 45 minutos foi de 17% (2 mg), 50% (3 mg) e 83% (4 mg) versus 0% para o placebo. Esta intervenção parece ser rápida e bem tolerada. Neste estudo, a apomorfina foi rapidamente absorvida, com uma mediana de Tmax (tempo para atingir a concentração máxima) de 1 a 2 minutos. Com 4 mg, os escores MDS-UPDRS III mostraram reduções médias de 6,8 pontos aos 10 minutos e 6,1 pontos aos 30 minutos após a dose. No estudo cruzado, 50% dos pacientes atingiram "on" aos 10 minutos após 4 mg de apomorfina, em comparação com 0% para o placebo.
Estudo 6: Redução das horas off. No estudo final, a apomorfina intranasal reduziu significativamente as horas off diárias médias de 5,37 no início do estudo para 0,56, em comparação com 0,72 para a administração subcutânea. O início médio foi de 8,25 minutos, e a duração média da resposta foi de 57,5 minutos. Os escores motores da UPDRS melhoraram, especialmente para bradicinesia e rigidez, sem aumentar a discinesia (movimentos involuntários). As reduções das horas off foram quase significativas versus o valor basal (P < 0,0679) e favoreceram a via intranasal versus subcutânea (P < 0,069).
Células-Tronco Neurais Humanas Intranasais
Neste estudo, as células-tronco neurais humanas intranasais ANGE-S003 foram bem toleradas, sem eventos adversos graves ou anormalidades na ressonância magnética. As melhoras funcionais apareceram no mês 3, atingiram o pico no mês 6 e persistiram até o mês 12.
A redução média da pontuação total da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) foi de 19,9 pontos no mês 6 (P < 0,001), independentemente da dose. Isso indica melhora sintomática sustentada na doença de Parkinson avançada.
Um estudo pré-clínico promissor investigou a administração intranasal com direcionamento magnético (MTCD) de células-tronco ectomesenquimais olfatórias humanas (OE-MSCs) revestidas com alginato e marcadas com nanopartículas em um modelo de rato com doença de Parkinson induzida por 6-hidroxidopamina. A MTCD melhorou a entrega das células-tronco, melhorou o desempenho motor, aumentou a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos e regulou positivamente a expressão do transportador de dopamina (DAT), Nurr1 e do fator de transcrição homeodomínio pareado 3 (TH). O rastreamento por ressonância magnética confirmou o direcionamento robusto (P < 0,0001), com viabilidade celular preservada. Esses achados destacam a MTCD como uma estratégia terapêutica promissora e não invasiva para estudos futuros na doença de Parkinson.
Manejo de Sintomas Cognitivos e Não Motores
Depressão, apatia, ansiedade, distúrbios do sono e anormalidades sensoriais estão entre os sintomas cognitivos e não motores mais frequentes. Esta seção avalia a insulina, o NeuroEPO, a colecistocinina e a rivastigmina sobre esses sintomas.
Insulina Intranasal
A resistência à insulina no cérebro pode desempenhar um papel na fisiopatologia da doença de Parkinson. O uso de agentes antidiabéticos tem ganhado interesse como um potencial tratamento para a doença de Parkinson.
Em um estudo com insulina intranasal, a fluência verbal melhorou em 5,6% em comparação com uma diminuição de 6,4% no placebo (P = 0,02). Os escores de Hoehn e Yahr melhoraram significativamente no grupo da insulina versus placebo. Os escores da Parte III (motora) da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) melhoraram no grupo da insulina (P = 0,02 vs. basal), mas não no placebo. Não foram observadas mudanças significativas na Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA), no Inventário de Depressão de Beck (BDI) ou nas medidas de marcha. O tratamento mostrou um perfil de segurança aceitável.
Dois ensaios de Fase 2 estão investigando a insulina intranasal em pacientes com doença de Parkinson (NCT04687878; NCT04251585). Esses ensaios estão buscando sua eficácia nos sintomas motores e não motores em pacientes com doença de Parkinson.
NeuroEPO Intranasal (Eritropoetina Recombinante)
A eritropoetina recombinante (EPO) é um agente estimulador da eritropoiese (uma substância que estimula a produção de glóbulos vermelhos) usado na anemia. É produzida e fabricada em Cuba (iorEPOCIM, CIMAB S.A, Havana, Cuba) e possui propriedades neuroprotetoras. O NeuroEPO é uma formulação nasal de EPO recombinante contendo uma baixa quantidade de ácido siálico sem efeitos hematopoiéticos (o que significa que não estimula a produção de glóbulos vermelhos). Demonstrou efeitos neuroprotetores em animais.
Em um estudo, tanto a eritropoetina humana recombinante (rhEPO) quanto o NeuroEPO intranasal demonstraram melhorias cognitivas em pacientes com doença de Parkinson. A rhEPO melhorou os escores da Escala de Avaliação de Demência (DRS) em todos os pacientes após o tratamento (z = 2,84, P = 0,004). O NeuroEPO intranasal melhorou a fluência verbal fonológica na semana 1 (z = 2,2, P = 0,02) e a fluência semântica aos seis meses (z = 2,13, P = 0,03). Os escores da DRS melhoraram na semana 1 (P = 0,01, z = 2,5) e aos seis meses (P = 0,005, z = 2,8). Os escores da Bateria de Avaliação Frontal (FAB) e os subtestes de memória e cópia da Figura Complexa de Rey também mostraram melhorias significativas em uma semana e seis meses após o tratamento. Nenhum evento adverso grave foi relatado, embora as diferenças entre os grupos para NeuroEPO versus placebo não tenham sido significativas, indicando possíveis efeitos placebo.
Em outro estudo, a intervenção consistiu em administrações intranasais semanais de NeuroEPO (1 mL a 1 mg/mL) por 5 semanas em pacientes com doença de Parkinson. O NeuroEPO foi aceitável, com efeitos adversos leves e transitórios relatados em 20% dos pacientes tratados versus 9,1% no placebo. Não houve mudanças significativas na pressão arterial e nos parâmetros bioquímicos. As análises estatísticas confirmaram não haver diferenças na frequência de eventos adversos ou nas medidas laboratoriais (P > 0,05). O estudo demonstrou a segurança de curto prazo do NeuroEPO ao longo de cinco semanas.
Em um estudo adicional, o NeuroEPO intranasal foi administrado a 1 mg semanalmente por 5 semanas em pacientes com doença de Parkinson sem comprometimento cognitivo. O NeuroEPO melhorou significativamente a cognição (P = 0,006), com 66% da melhora mediada por mudanças no eletroencefalograma quantitativo (qEEG) (P < 0,0001). A análise de mediação confirmou efeitos indiretos e diretos fortes (P = 0,002). O tratamento demonstrou boa tolerabilidade, sem grandes preocupações de segurança enfatizadas. Esses achados indicam que o NeuroEPO intranasal melhora a cognição na doença de Parkinson, principalmente a fluência verbal, por meio de mecanismos mediados por EEG.
Rivastigmina Intranasal
A rivastigmina é um inibidor da colinesterase carbamato, não competitivo e de reversão lenta (um medicamento que impede a degradação da acetilcolina, um mensageiro químico no cérebro). É aprovada para o tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada.
Este estudo avaliou a biodisponibilidade e a segurança do spray nasal de rivastigmina. Os participantes receberam rivastigmina por via intravenosa (IV, 1 mg) e spray nasal (3,126 mg). O spray nasal demonstrou biodisponibilidade absoluta significativa (F = 0,62, DP 0,15, P < 0,001) com uma dose absorvida de 2,0 (0,6) mg, Tmax 1,1 (0,5) horas, Cmax 6,9 (2,0) ng/mL e razão de metabólito 0,78 (0,19).
Dois eventos adversos leves e transitórios (irritação nasal/garganta) foram observados, resolvendo-se em 20 minutos. Nenhum evento grave foi relatado. A biodisponibilidade excedeu os valores históricos oral (0,36) e transdérmico (0,30 a 0,56).
Neuroproteção e Redução do Estresse Oxidativo
Colecistocinina Intranasal
A colecistocinina (CCK) é um neuropeptídeo (uma pequena proteína que as células nervosas usam para se comunicar) que auxilia a memória, modula a sinalização da dopamina e fornece neuroproteção nas doenças de Alzheimer e Parkinson. Atua por meio de vias mitocondriais, autofágicas e anti-inflamatórias.
Neste estudo, a intervenção foi uma única administração intranasal de colecistocinina-8 (CCK-8, 25 µg) em um desenho cruzado, duplo-cego e controlado por placebo. Em pacientes com doença de Parkinson, a CCK-8 atrasou significativamente as latências N2/P3 durante o teste cognitivo, indicando processamento atencional prejudicado. Em controles saudáveis, as latências encurtaram e a amplitude de P3 aumentou, refletindo facilitação. Não foram observadas melhoras motoras. Esses resultados sugerem que a CCK-8 tem efeitos cognitivos não dopaminérgicos potencialmente deletérios na doença de Parkinson, sem eficácia motora demonstrada.
Glutationa Intranasal
Na doença de Parkinson, ocorrem disfunção redox (problemas com reações químicas envolvendo transferência de elétrons) e estresse neuro-oxidativo. Níveis reduzidos de glutationa (GSH) e desequilíbrio de GSH/GSSG estão ligados à disfunção mitocondrial, neuroinflamação e neurodegeneração. No entanto, permanece incerto se a desregulação da GSH é causada pela doença de Parkinson ou é uma consequência dela.
Os estudos sobre glutationa intranasal são os seguintes:
Estudo 1: Comparação de doses. Neste estudo, a glutationa intranasal foi administrada 3 vezes ao dia durante um mês em 3 grupos. Os grupos foram solução salina intranasal como placebo, glutationa intranasal 300 mg/dia como grupo de dose baixa e glutationa intranasal 600 mg/dia como grupo de dose alta. O tratamento foi seguro e aceitável para os pacientes, com alta adesão (superior a 80%). Os escores da UPDRS mostraram tendências não significativas de melhora em ambos os braços de glutationa em comparação com o placebo.
Estudo 2: Pesquisa retrospectiva. Uma pesquisa retrospectiva sobre glutationa reduzida intranasal (inGSH) abrangeu condições incluindo doença de Parkinson, sensibilidade química múltipla e alergias/sinusite. A pesquisa constatou que entre 66 usuários (idade média de 56,8 anos), 78,8% relataram uma experiência positiva. Além disso, 62,1% perceberam benefícios à saúde, como melhora dos sintomas, aumento do bem-estar e mais energia. Efeitos adversos leves ocorreram em 12,1% (irritação nasal, dores de cabeça, epistaxe/sangramento nasal). Nenhum evento adverso foi relatado nos participantes com doença de Parkinson, e 42,9% deles notaram benefícios, incluindo energia e alívio dos sintomas. Os resultados sugerem que a inGSH é geralmente segura, bem tolerada, fácil de administrar e potencialmente benéfica, apoiando a realização de mais estudos controlados.
Estudo 3: Níveis cerebrais de glutationa. Em outro estudo, uma dose única de 200 mg de glutationa reduzida intranasal (inGSH) aumentou significativamente os níveis cerebrais de GSH em 15 pacientes com doença de Parkinson em estágio intermediário. Os pesquisadores mediram isso usando espectroscopia com resolução pontual de Meshcher-Garwood (MEGA-PRESS) e espectroscopia de ressonância magnética de prótons (H-MRS). Elevações não foram observadas aos 8 minutos, mas foram sustentadas de 16 a 60 minutos após a dose, com pico em torno de 45 a 60 minutos. Irritação nasal leve ocorreu em dois participantes. A ANOVA de medidas repetidas de uma via confirmou aumentos significativos dependentes do tempo (F(6,84) = 12,34, P < 0,001). Esses achados indicam que a GSH intranasal pode aumentar de forma rápida e segura a GSH do sistema nervoso central.
Estudo 4: Ensaio de Fase IIb. Em um estudo de Fase IIb, 45 pacientes com doença de Parkinson em estágio intermediário receberam glutationa reduzida intranasal (inGSH) em doses de 300 ou 600 mg por dia ou placebo por 3 meses, seguidos de um período de washout de 1 mês. A glutationa administrada por via intranasal na dose de 600 mg/dia mostrou melhoras dentro do grupo no escore total da UPDRS (-4,6, P = 0,0025) e nos escores motores (-2,2, P = 0,0485), bem como reduções significativas nos sintomas não motores (NMSS -10,17, P = 0,0217). Não foram observadas alterações nos biomarcadores oxidativos do sangue ou do sistema nervoso central. Um caso de cardiomiopatia (doença do músculo cardíaco) ocorreu no grupo de dose alta e foi possivelmente relacionado ao tratamento. A GSH em dose alta demonstrou benefícios sintomáticos modestos sem alterações claras de biomarcadores, e a superioridade sobre o placebo não foi estabelecida.
Manejo de Sintomas Não Motores Específicos
Sialorreia (salivação excessiva) e noctúria (micção excessiva à noite) estão sendo investigadas nesta seção. A maioria dos pacientes com doença de Parkinson sofre de sintomas salivares não motores, como sialorreia e xerostomia (boca seca), que prejudicam a saúde bucal do paciente e a qualidade de vida geral. Outra complicação comum é a noctúria. A noctúria nesses pacientes pode resultar de capacidade vesical reduzida ou poliúria noturna (produção excessiva de urina à noite).
Brometo de Ipratrópio Intranasal
A sialorreia é um sintoma não motor na doença de Parkinson avançada. Este estudo levantou a hipótese de que o brometo de ipratrópio, um agente anticolinérgico (um medicamento que bloqueia certos sinais nervosos), pode reduzir a salivação em pacientes com doença de Parkinson. A opção convencional são os anticolinérgicos sistêmicos, que frequentemente causam efeitos colaterais.
O spray de brometo de ipratrópio usado por via sublingual (sob a língua) não reduziu significativamente o peso da saliva em comparação com o placebo (P > 0,05). As medidas secundárias mostraram melhoras subjetivas leves, mas não foram observadas diferenças significativas entre os braços de tratamento. O spray foi bem tolerado.
Desmopressina Intranasal
A desmopressina (dDAVP) é um análogo sintético da arginina vasopressina (um hormônio que controla o equilíbrio hídrico). Ela aumenta a potência antidiurética (reduz a produção de urina), tem atividade pressora mínima (efeito mínimo sobre a pressão arterial) e tem efeito prolongado. Seu uso principal é como tratamento de escolha para diabetes insípido central (uma condição que causa micção excessiva). Pode ser administrada por via intranasal ou parenteral.
Neste estudo com desmopressina intranasal em pacientes com doença de Parkinson, foi observada uma redução significativa nas micções noturnas na dose mais alta. As micções noturnas médias diminuíram de 2,67 ± 0,14 no início do estudo para 1,51 ± 0,14 na dose de 20 μg (P = 0,0431; P = 0,011). A segurança foi geralmente aceitável. Os pacientes relataram benefícios sintomáticos, e quatro continuaram a terapia de longo prazo, embora tenha ocorrido um caso de hiponatremia (sódio baixo no sangue), que se resolveu após a descontinuação.
Efeitos Colaterais Gerais em Todos os Estudos
Em todos os estudos, o evento adverso mais relatado foi irritação nasal ou de garganta leve e transitória. Esse efeito colateral foi geralmente bem tolerado e não exigiu a descontinuação do tratamento. Isso torna as formulações intranasais mais aceitáveis para os pacientes e melhora a adesão.
Outros efeitos colaterais relatados nos estudos incluíram:
- Náusea (com apomorfina)
- Sonolência (com apomorfina)
- Vestibulite (inflamação do vestíbulo nasal, com apomorfina)
- Irritação incapacitante em 3 pacientes (com apomorfina)
- Náuseas/vômitos leves (com NeuroEPO, em 20% dos pacientes tratados)
- Poliúria (com placebo nos estudos de NeuroEPO, em 9,1%)
- Irritação nasal (com glutationa, em 12,1% dos entrevistados)
- Dores de cabeça (com glutationa)
- Epistaxe ou sangramentos nasais (com glutationa)
- Hiponatremia (com desmopressina, um caso)
- Cardiomiopatia (com glutationa em altas doses, um caso, possivelmente relacionado ao tratamento)
Discussão e Implicações Clínicas
Nesta revisão, os autores avaliaram intervenções intranasais utilizadas em pacientes com doença de Parkinson. Os achados sugerem várias implicações clínicas importantes.
A apomorfina intranasal alcançou início de ação mais rápido (Tmax de 1 a 2 minutos vs. 30 minutos para a via subcutânea) e eficácia significativa. As melhorias na pontuação motora da UPDRS variaram de P = 0,016 a 0,023. Foram observadas taxas reduzidas de episódios "off" (64,6% vs. 11,1%, P < 0,0001) em comparação com o placebo.
A insulina intranasal melhorou a fluência verbal e as pontuações motoras (P = 0,02), sugerindo potenciais benefícios cognitivos e motores.
A glutationa aumentou os níveis no sistema nervoso central (P < 0,001) com tendências de melhora na UPDRS, embora as respostas ao placebo tenham limitado a significância.
Os benefícios gerais da administração nasal para o tratamento da doença de Parkinson incluem:
- Efeitos localizados
- Menos efeitos colaterais
- Início de ação mais rápido
- Biodisponibilidade melhorada
- Eficácia terapêutica aprimorada
Limitações
Os estudos incluídos nesta revisão apresentaram várias limitações importantes:
- Tamanhos de amostra pequenos: Os estudos variaram de 4 a 55 participantes para apomorfina, 18 para células-tronco, 14 para insulina, 25 a 26 para NeuroEPO e 13 para colecistocinina.
- Dosagem variável: As doses de apomorfina variaram de 0,2 a 5,75 mg entre os estudos.
- Falta de diferenças significativas: Alguns desfechos não atingiram significância estatística (P > 0,05).
- Ausência de efeitos relacionados à dose: Alguns estudos não encontraram efeitos relacionados à dose.
- Curta duração: Alguns estudos duraram apenas 4 a 5 semanas.
- Influência do placebo: Os efeitos placebo podem ter influenciado alguns desfechos.
- Escalonamento de dose sem controle com placebo: O estudo com células-tronco utilizou escalonamento de dose sem um grupo de controle com placebo.
- Inclusão de pacientes com outras condições: Um estudo com insulina incluiu um paciente com possível atrofia de múltiplos sistemas (MSA).
- Desenho de dose única: O estudo com colecistocinina utilizou um desenho de dose única.
Recomendações e Direções Futuras
Esta revisão destaca as potenciais aplicações, eficácia e efeitos colaterais de vários medicamentos intranasais para a doença de Parkinson. Os autores propõem o uso de novas intervenções para estudos futuros.
Com base nos achados, emergem as seguintes recomendações:
- São necessários ensaios controlados maiores. A maioria dos estudos teve tamanhos de amostra pequenos, limitando a força das conclusões.
- São necessárias durações de estudo mais longas. Alguns estudos duraram apenas 4 a 5 semanas, o que é insuficiente para avaliar a eficácia e a segurança a longo prazo.
- Desenhos controlados por placebo devem ser priorizados. Os efeitos placebo podem ter influenciado alguns desfechos.
- A apomorfina intranasal mostra-se mais promissora como terapia de resgate durante os períodos "off", com início rápido e eficácia significativa.
- A insulina intranasal e o NeuroEPO mostram potencial para benefícios cognitivos e merecem investigação adicional.
- A glutationa intranasal é segura e bem tolerada, mas requer estudos maiores para estabelecer eficácia sobre o placebo.
- A desmopressina intranasal é segura e eficaz para a poliúria noturna na doença de Parkinson.
- O transplante de células-tronco intranasal é seguro e associado à melhora funcional, mas requer estudos controlados maiores.
- O spray nasal de rivastigmina oferece melhor biodisponibilidade e menos efeitos colaterais em comparação com as formas convencionais.
- A colecistocinina e o brometo de ipratrópio intranasais não mostraram benefícios significativos nos estudos revisados.
O efeito adverso mais comum em todos os estudos foi irritação nasal ou de garganta leve e transitória. Esse perfil de efeitos colaterais torna as formulações intranasais mais aceitáveis para os pacientes e pode melhorar a adesão ao tratamento.
Para pacientes que consideram terapias intranasais para a doença de Parkinson, as evidências sugerem que essa via de administração oferece várias vantagens. Essas vantagens incluem efeitos localizados, menos efeitos colaterais, início de ação mais rápido, melhor biodisponibilidade e maior eficácia terapêutica. No entanto, os pacientes devem discutir essas opções com seus profissionais de saúde, pois a maioria desses tratamentos ainda está em fase de ensaio clínico e ainda não está amplamente disponível.
Perguntas Frequentes
O que é administração intranasal e por que ela está sendo estudada para a doença de Parkinson?
Administração intranasal significa administrar o medicamento como um spray nasal. Ela pode contornar a barreira hematoencefálica através das vias do nervo olfatório e trigêmeo, proporcionando absorção rápida, início de ação mais rápido e menor exposição sistêmica do que as formas orais ou injetáveis. Também é adequada para uso diário. Os pesquisadores estão estudando-a para melhorar os episódios de 'off' e reduzir os efeitos colaterais em todo o corpo.
Como a apomorfina intranasal se compara à apomorfina subcutânea para os períodos de 'off'?
Em um estudo, a apomorfina intranasal teve 45% de biodisponibilidade em relação à injeção subcutânea, com tempo comparável para o 'on' e duração do 'on'. Outro estudo encontrou um início médio de 8,25 minutos e duração média da resposta de 57,5 minutos, com as horas de 'off' diárias reduzidas de 5,37 para 0,56. Os efeitos colaterais podem incluir náusea, tônus muscular baixo e irritação nasal.
O que os estudos com insulina intranasal mostraram para os sintomas de pensamento e movimento?
Em um estudo, a insulina intranasal melhorou a fluência verbal em 5,6% em comparação com uma diminuição de 6,4% no placebo, e os escores motores da Parte III da MDS-UPDRS melhoraram em relação ao valor basal. Os escores de Hoehn e Yahr também melhoraram. Nenhuma mudança significativa foi observada na Avaliação Cognitiva de Montreal, no Inventário de Depressão de Beck ou nas medidas de marcha. Dois ensaios de Fase 2 estão em andamento.
A glutationa intranasal é segura e aumenta os níveis de glutationa no cérebro?
Em um estudo com 15 pacientes em estágio intermediário, uma dose única de 200 mg aumentou significativamente os níveis de glutationa cerebral de 16 a 60 minutos após a administração, com pico em torno de 45 a 60 minutos. Irritação nasal leve ocorreu em dois participantes. Um ensaio de Fase IIb encontrou melhoras modestas nos sintomas com 600 mg diários, mas a superioridade sobre o placebo não foi estabelecida, e ocorreu um caso de cardiomiopatia.
Quais efeitos colaterais são comuns nos tratamentos intranasais para Parkinson?
O efeito colateral mais relatado em todos os estudos foi irritação nasal ou de garganta leve e temporária, que foi geralmente bem tolerada e não exigiu a interrupção do tratamento. Outros efeitos relatados incluíram náusea e sonolência com apomorfina, náusea leve ou vômito com NeuroEPO, irritação nasal e dores de cabeça com glutationa, um caso de baixo sódio no sangue com desmopressina e um caso de doença do músculo cardíaco com glutationa em alta dose.
Esses tratamentos intranasais estão disponíveis agora e o que os pacientes devem fazer?
A maioria desses tratamentos ainda está em fase de ensaio clínico e ainda não está amplamente disponível. As evidências sugerem que a administração intranasal oferece efeitos localizados, menos efeitos colaterais, início mais rápido e melhor biodisponibilidade para vários tratamentos de Parkinson. Os pacientes devem discutir essas opções com seus profissionais de saúde, pois ensaios controlados maiores ainda são necessários para confirmar a eficácia e a segurança a longo prazo.
Quais são as principais limitações dos estudos sobre terapias intranasais para a doença de Parkinson?
Os estudos tiveram tamanhos de amostra pequenos, variando de 4 a 55 participantes para apomorfina, 18 para células-tronco, 14 para insulina, 25 a 26 para NeuroEPO e 13 para colecistocinina. A dosagem variou, alguns desfechos não alcançaram significância estatística e alguns estudos duraram apenas 4 a 5 semanas. Os efeitos placebo podem ter influenciado os resultados, e um estudo com células-tronco não teve um grupo de controle com placebo.
Quando um paciente com doença de Parkinson deve buscar uma segunda opinião sobre tratamentos intranasais?
A maioria das terapias intranasais para Parkinson permanece em estágios de ensaio clínico e ainda não está amplamente disponível, portanto, uma segunda opinião é razoável antes de alterar qualquer plano de tratamento. A apomorfina intranasal mostra-se mais promissora como terapia de resgate durante os períodos "off", enquanto a insulina e o NeuroEPO mostram potenciais benefícios cognitivos e a glutationa requer ensaios maiores para estabelecer eficácia sobre o placebo. A colecistocinina intranasal e o brometo de ipratrópio não mostraram benefícios significativos. Discuta essas opções com seus profissionais de saúde. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.
Informações da Fonte
Original Article Title: Clinical Studies Using Intranasal Therapies for Parkinson's Disease: A Review.
Journal: Advanced pharmaceutical bulletin
License: CC BY (open access)
Authors: Vahidi R, Bukanian M, Kachooeian M.
Author Affiliations: Student Research Committee, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran; Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran
Publication: Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2026;16(1):18-27
DOI: 10.34172/apb.025.46111
Article History: Received August 4, 2025; Revised October 4, 2025; Accepted December 18, 2025; Published online December 27, 2025
Corresponding Author: Maryam Kachooeian, Email: m.kachoo.15@gmail.com
Nota: Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. O artigo original é uma publicação de acesso aberto distribuída sob os termos da licença Creative Commons Attribution (CC BY).
