Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Antecedentes: por qué la administración nasal es importante para la enfermedad de Parkinson
- Cómo se realizó esta revisión
- Manejo de los síntomas motores
- Apomorfina intranasal
- Células madre neurales humanas intranasales
- Manejo de los síntomas cognitivos y no motores
- Insulina intranasal
- NeuroEPO intranasal (eritropoyetina recombinante)
- Rivastigmina intranasal
- Neuroprotección y reducción del estrés oxidativo
- Colecistoquinina intranasal
- Glutatión intranasal
- Manejo de síntomas no motores específicos
- Bromuro de ipratropio intranasal
- Desmopresina intranasal
- Efectos secundarios generales en todos los estudios
- Discusión e implicaciones clínicas
- Limitaciones
- Recomendaciones y direcciones futuras
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- La administración intranasal puede evitar la barrera hematoencefálica, ofreciendo un inicio más rápido, menor exposición sistémica y adecuación para el uso diario en la enfermedad de Parkinson.
- En un estudio, la apomorfina intranasal redujo las horas "off" diarias de 5.37 a 0.56, con un inicio medio de 8.25 minutos y una respuesta que duró 57.5 minutos.
- En un estudio de 15 pacientes en etapa intermedia, una dosis única de 200 mg de glutatión intranasal aumentó significativamente los niveles cerebrales de glutatión desde los 16 hasta los 60 minutos.
- El efecto secundario más común en los estudios fue irritación nasal o de garganta leve y temporal, que no requirió suspender el tratamiento.
- La mayoría de los tratamientos intranasales para la enfermedad de Parkinson permanecen en etapas de ensayo clínico; se necesitan estudios más grandes, más prolongados y controlados con placebo antes de su uso generalizado.
Antecedentes: por qué la administración nasal es importante para la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurológico progresivo. Se caracteriza principalmente por síntomas motores que incluyen bradicinesia (movimiento lento), rigidez, temblor e inestabilidad postural. Un grupo de síntomas no motores también desempeña un papel crítico en la carga de la enfermedad. Estos síntomas no motores incluyen disfunción autonómica, que significa problemas con funciones corporales automáticas como la presión arterial y la digestión. Estos síntomas no motores también incluyen cambios conductuales.
La pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas (células nerviosas que producen dopamina) en la sustancia negra (una región profunda del cerebro) conduce a la depleción de dopamina en el cuerpo estriado. Esta depleción es ampliamente reconocida como el signo patológico primario de la enfermedad de Parkinson.
Los tratamientos actuales, como la levodopa oral y los agonistas dopaminérgicos, han transformado el manejo clínico. Sin embargo, estos tratamientos tienen limitaciones en sus perfiles farmacocinéticos (cómo procesa el cuerpo el fármaco). Estas limitaciones incluyen absorción variable e inicio de acción retardado, que son desafíos significativos que las nuevas formulaciones pueden mejorar.
Con base en estos desafíos, los métodos alternativos de administración de fármacos han atraído un interés considerable. El área de superficie del epitelio olfatorio es baja y el volumen que se puede administrar es bajo. El epitelio olfatorio es el revestimiento interno de la nariz involucrado en el olfato. La administración intranasal es una vía prometedora para las terapias de la enfermedad de Parkinson. Esto se debe a que puede evitar la barrera hematoencefálica a través de las vías del nervio olfatorio y del nervio trigémino.
Esta vía puede proporcionar una absorción rápida del fármaco, un inicio de acción más rápido y una menor exposición sistémica en comparación con las formas de dosificación orales o inyectables tradicionales. Una menor exposición sistémica significa que menos fármaco circula por todo el cuerpo. También es apropiada para el uso diario. Además de las soluciones intranasales bien conocidas, existen diversas formulaciones como agentes mucoadhesivos (sustancias que se adhieren al revestimiento nasal), nanopartículas, geles y sistemas basados en lípidos.
Estas características son favorables en el contexto de la enfermedad de Parkinson. Un inicio de acción más rápido durante los episodios "off" (períodos en los que los síntomas de Parkinson regresan a pesar de la medicación) y la reducción de los efectos sistémicos pueden mejorar los resultados de los pacientes.
Cómo se realizó esta revisión
Esta revisión se realizó para evaluar la evidencia clínica actual sobre la administración intranasal de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los autores se preguntaron si la administración intranasal puede ser una mejor forma de administración que las terapias convencionales.
La revisión aborda hallazgos clave sobre la eficacia clínica, la seguridad y la tolerabilidad de los agentes administrados por vía intranasal. Estos agentes van desde fármacos dopaminérgicos como la apomorfina hasta agentes emergentes como la insulina, el glutatión, la eritropoyetina y las terapias basadas en células.
Para esta revisión, los autores buscaron en las bases de datos PubMed, Web of Science, Scopus y Google Scholar utilizando palabras clave relevantes. La búsqueda arrojó 2 103 registros, de los cuales 23 estaban relacionados con el tema.
La revisión clasifica los estudios en cuatro áreas:
- Manejo de los síntomas motores
- Manejo de los síntomas cognitivos y otros síntomas no motores
- Neuroprotección y reducción del estrés oxidativo
- Manejo de síntomas no motores específicos
Manejo de los síntomas motores
Los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson incluyen temblores en reposo, rigidez, bradicinesia (lentitud de movimientos) y pérdida de los reflejos posturales. Estos síntomas incapacitan a los pacientes con enfermedad de Parkinson para la actividad diaria. El uso de un agente de acción rápida o prolongada puede mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Apomorfina intranasal
La apomorfina es un agonista de los receptores D1 y D2 de acción corta (un fármaco que activa los receptores de dopamina). La apomorfina tiene efectos secundarios dopaminérgicos como náuseas e hipotonía (tono muscular reducido), así como reacciones en el sitio de administración. Estos efectos secundarios pueden causar la interrupción del tratamiento.
Varios estudios clínicos han investigado la eficacia de la apomorfina intranasal:
Estudio 1: Apomorfina intranasal vs. subcutánea. En un estudio que comparó la apomorfina intranasal y subcutánea (debajo de la piel), la apomorfina intranasal mostró una biodisponibilidad (la proporción del fármaco que ingresa al torrente sanguíneo) del 45% en relación con la administración subcutánea. El tiempo hasta el "on" y la duración del "on" fueron comparables entre las vías intranasal y subcutánea. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los parámetros farmacocinéticos ni en los resultados clínicos entre los dos métodos de administración.
Estudio 2: Mejora de la puntuación motora de la UPDRS. En otro estudio, la apomorfina intranasal mejoró las puntuaciones motoras de la Escala unificada de evaluación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) en comparación con el valor inicial (P < 0.04). La latencia media hasta la respuesta fue de 11 minutos. La duración del efecto fue de 50 minutos. Entre el 72% y el 81% de las dosis se calificaron como eficaces frente al 3% al 22% para el placebo. Las horas en "off" por día se redujeron con apomorfina y trimetobenzamida (P = 0.02). Las puntuaciones de golpeteo y de Webster mejoraron en un grupo de tratamiento (P < 0.04). Las medidas basadas en diarios de la magnitud de la respuesta y el porcentaje de dosis eficaces fueron significativamente mejores que el placebo (P = 0.01 a 0.03).
Estudio 3: Ensayo de fase dos de apomorfina inhalada. Un estudio clínico de fase dos de apomorfina inhalada mostró una mejora significativa de las puntuaciones UPDRS 3 en comparación con el placebo (26.8 vs. 14.9; diferencia de medias de mínimos cuadrados 11.6, P = 0.016). Una mayor proporción de pacientes tratados con apomorfina pasó de "off" a "on" en comparación con el placebo (81.3% versus 46.7%, P = 0.025). El tiempo hasta el "on" y la duración del "on" fueron numéricamente más cortos y más largos con apomorfina, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (P = 0.461). No se observaron efectos relacionados con la dosis. La apomorfina inhalada puede ser una buena candidata para reemplazar las inyecciones subcutáneas intermitentes.
Estudio 4: Eficacia dependiente de la dosis. Otro estudio que utilizó apomorfina inhalada mostró una eficacia dependiente de la dosis en la proporción de pacientes que pasaron de "off" a "on" (0% con 0.2 mg, 50% con 0.5 mg, 33.3% con 0.8 mg) versus 16.7% para el placebo. La duración del "on" varió de 0 a 40 minutos para la apomorfina versus 20 minutos para el placebo. Las puntuaciones de la UPDRS 3 de las extremidades superiores sugirieron una mejora con 0.8 mg. Sin embargo, ninguno de los resultados, incluida la proporción que pasó a "on", el tiempo hasta el "on", la duración del "on" o la proporción que logró "on" o "on parcial", alcanzó significación estadística. La apomorfina inhalada es segura y bien tolerada, pero la eficacia a estas dosis fue limitada.
Estudio 5: Estudio de fase 1 de tres partes. En un estudio de fase 1 de tres partes en pacientes con enfermedad de Parkinson, la inhalación de apomorfina redujo las puntuaciones MDS-UPDRS III a los 10 minutos en comparación con el placebo: 10.7 (2 mg), 12.8 (3 mg) y 10.3 (4 mg) versus 4.8 para el placebo. La proporción de pacientes que lograron un "on" completo dentro de los 45 minutos fue del 17% (2 mg), 50% (3 mg) y 83% (4 mg) versus 0% para el placebo. Esta intervención parece ser rápida y bien tolerada. En este estudio, la apomorfina se absorbió rápidamente, con una mediana de Tmax (tiempo para alcanzar la concentración máxima) de 1 a 2 minutos. Con 4 mg, las puntuaciones MDS-UPDRS III mostraron reducciones medias de 6.8 puntos a los 10 minutos y 6.1 puntos a los 30 minutos después de la dosis. En el estudio cruzado, el 50% de los pacientes lograron el "on" a los 10 minutos después de 4 mg de apomorfina, en comparación con el 0% para el placebo.
Estudio 6: Reducción de las horas en "off". En el estudio final, la apomorfina intranasal redujo significativamente las horas en "off" diarias medias de 5.37 al inicio a 0.56, en comparación con 0.72 para la administración subcutánea. El inicio medio fue de 8.25 minutos y la duración media de la respuesta fue de 57.5 minutos. Las puntuaciones motoras de la UPDRS mejoraron, especialmente para la bradicinesia y la rigidez, sin aumentar la discinesia (movimientos involuntarios). Las reducciones de las horas en "off" fueron casi significativas versus el valor inicial (P < 0.0679) y favorecieron la vía intranasal versus la subcutánea (P < 0.069).
Células madre neurales humanas intranasales
En este estudio, las células madre neurales humanas intranasales ANGE-S003 fueron bien toleradas sin eventos adversos graves ni anomalías en la resonancia magnética. Las mejoras funcionales aparecieron en el mes 3, alcanzaron su punto máximo en el mes 6 y persistieron hasta el mes 12.
La reducción media de la puntuación total de la MDS-UPDRS fue de 19.9 puntos al sexto mes (P < 0.001), independientemente de la dosis. Esto indica una mejoría sintomática sostenida en la enfermedad de Parkinson avanzada.
Un prometedor estudio preclínico investigó la administración intranasal dirigida magnéticamente (MTCD) de células madre ectomesenquimales olfatorias humanas (OE-MSC) recubiertas con alginato y marcadas con nanopartículas en un modelo de enfermedad de Parkinson en ratas inducido por 6-hidroxidopamina. La MTCD mejoró la administración de células madre, mejoró el rendimiento motor, aumentó la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas y reguló al alza la expresión del transportador de dopamina (DAT), Nurr1 y el factor de transcripción homeodominio de tipo pareado 3 (TH). El seguimiento por resonancia magnética confirmó una focalización robusta (P < 0.0001), con viabilidad celular preservada. Estos hallazgos destacan la MTCD como una estrategia terapéutica prometedora y no invasiva para futuros estudios en la enfermedad de Parkinson.
Manejo de los síntomas cognitivos y no motores
La depresión, la apatía, la ansiedad, los trastornos del sueño y las anomalías sensoriales se encuentran entre los síntomas cognitivos y no motores más frecuentes. Esta sección evalúa la insulina, el NeuroEPO, la colecistoquinina y la rivastigmina sobre estos síntomas.
Insulina intranasal
La resistencia a la insulina en el cerebro puede desempeñar un papel en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. El uso de agentes antidiabéticos ha ganado interés como posible tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
En un estudio que utilizó insulina intranasal, la fluidez verbal mejoró un 5.6 % en comparación con una disminución del 6.4 % en el placebo (P = 0.02). Las puntuaciones de Hoehn y Yahr mejoraron significativamente en el grupo de insulina frente al placebo. Las puntuaciones de la Parte III (motora) de la MDS-UPDRS mejoraron en el grupo de insulina (P = 0.02 frente al valor inicial), pero no en el placebo. No se observaron cambios significativos en la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), el Inventario de Depresión de Beck (BDI) ni en las medidas de la marcha. El tratamiento mostró un perfil de seguridad aceptable.
Dos ensayos de fase 2 están investigando la insulina intranasal en pacientes con enfermedad de Parkinson (NCT04687878; NCT04251585). Estos ensayos buscan su eficacia sobre los síntomas motores y no motores en pacientes con enfermedad de Parkinson.
NeuroEPO intranasal (eritropoyetina recombinante)
La eritropoyetina recombinante (EPO) es un agente estimulante de la eritropoyesis (una sustancia que estimula la producción de glóbulos rojos) utilizado en la anemia. Se produce y fabrica en Cuba (iorEPOCIM, CIMAB S.A, La Habana, Cuba) y tiene propiedades neuroprotectoras. El NeuroEPO es una formulación nasal de EPO recombinante que contiene una baja cantidad de ácido siálico sin efectos hematopoyéticos (lo que significa que no estimula la producción de glóbulos rojos). Ha mostrado efectos neuroprotectores en animales.
En un estudio, tanto la eritropoyetina humana recombinante (rhEPO) como el NeuroEPO intranasal demostraron mejoras cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson. La rhEPO mejoró las puntuaciones de la Escala de Evaluación de la Demencia (DRS) en todos los pacientes después del tratamiento (z = 2.84, P = 0.004). El NeuroEPO intranasal mejoró la fluidez verbal fonológica en la semana 1 (z = 2.2, P = 0.02) y la fluidez semántica a los seis meses (z = 2.13, P = 0.03). Las puntuaciones de la DRS mejoraron en la semana 1 (P = 0.01, z = 2.5) y a los seis meses (P = 0.005, z = 2.8). Las puntuaciones de la Batería de Evaluación Frontal (FAB) y las subpruebas de memoria y copia de la Figura Compleja de Rey también mostraron mejoras significativas a la semana y a los seis meses posteriores al tratamiento. No se informaron eventos adversos mayores, aunque las diferencias entre grupos para NeuroEPO versus placebo no fueron significativas, lo que indica posibles efectos placebo.
En otro estudio, la intervención consistió en administraciones intranasales semanales de NeuroEPO (1 mL a 1 mg/mL) durante 5 semanas en pacientes con enfermedad de Parkinson. El NeuroEPO fue aceptable, con efectos adversos leves y transitorios informados en el 20 % de los pacientes tratados versus el 9.1 % en el placebo. No hubo cambios significativos en la presión arterial ni en los parámetros bioquímicos. Los análisis estadísticos confirmaron que no hubo diferencias en la frecuencia de eventos adversos ni en las medidas de laboratorio (P > 0.05). El estudio demostró la seguridad a corto plazo del NeuroEPO durante cinco semanas.
En un estudio adicional, se administró NeuroEPO intranasal a 1 mg semanalmente durante 5 semanas en pacientes con enfermedad de Parkinson sin deterioro cognitivo. El NeuroEPO mejoró significativamente la cognición (P = 0.006), con el 66 % de la mejoría mediada por cambios en el electroencefalograma cuantitativo (qEEG) (P < 0.0001). El análisis de mediación confirmó efectos indirectos y directos fuertes (P = 0.002). El tratamiento demostró buena tolerabilidad, sin que se enfatizaran problemas de seguridad importantes. Estos hallazgos indican que el NeuroEPO intranasal mejora la cognición en la enfermedad de Parkinson, principalmente la fluidez verbal, a través de mecanismos mediados por el EEG.
Rivastigmina intranasal
La rivastigmina es un inhibidor de la colinesterasa carbamato no competitivo, de reversión lenta (un fármaco que previene la descomposición de la acetilcolina, un mensajero químico en el cerebro). Está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
Este estudio evaluó la biodisponibilidad y la seguridad del aerosol nasal de rivastigmina. Los participantes recibieron rivastigmina por vía intravenosa (IV, 1 mg) y en aerosol nasal (3.126 mg). El aerosol nasal demostró una biodisponibilidad absoluta significativa (F = 0.62, DE 0.15, P < 0.001) con una dosis absorbida de 2.0 (0.6) mg, Tmax 1.1 (0.5) horas, Cmax 6.9 (2.0) ng/mL y una proporción de metabolitos de 0.78 (0.19).
Se observaron dos eventos adversos leves y transitorios (irritación nasal/de garganta), que se resolvieron en 20 minutos. No se informaron eventos graves. La biodisponibilidad superó los valores históricos orales (0.36) y transdérmicos (0.30 a 0.56).
Neuroprotección y reducción del estrés oxidativo
Colecistoquinina intranasal
La colecistoquinina (CCK) es un neuropéptido (una proteína pequeña que las células nerviosas utilizan para comunicarse) que apoya la memoria, modula la señalización de la dopamina y proporciona neuroprotección en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Actúa a través de vías mitocondriales, autofágicas y antiinflamatorias.
En este estudio, la intervención fue una única administración intranasal de colecistoquinina-8 (CCK-8, 25 µg) en un diseño cruzado, doble ciego y controlado con placebo. En pacientes con enfermedad de Parkinson, la CCK-8 retrasó significativamente las latencias N2/P3 durante las pruebas cognitivas, lo que indica un procesamiento atencional deteriorado. En los controles sanos, las latencias se acortaron y la amplitud de P3 aumentó, lo que refleja una facilitación. No se observaron mejoras motoras. Estos resultados sugieren que la CCK-8 tiene efectos cognitivos no dopaminérgicos que son potencialmente perjudiciales en la enfermedad de Parkinson, sin una eficacia motora demostrada.
Glutatión intranasal
En la enfermedad de Parkinson, se produce una disfunción redox (problemas con las reacciones químicas que implican transferencia de electrones) y estrés neuro-oxidativo. La disminución de los niveles de glutatión (GSH) y el desequilibrio GSH/GSSG están relacionados con la disfunción mitocondrial, la neuroinflamación y la neurodegeneración. Sin embargo, aún no está claro si la desregulación del GSH es causada por la enfermedad de Parkinson o es una consecuencia de esta.
Los estudios sobre el glutatión intranasal son los siguientes:
Estudio 1: Comparación de dosis. En este estudio, se administró glutatión intranasal 3 veces al día durante un mes en 3 grupos. Los grupos fueron solución salina intranasal como placebo, glutatión intranasal 300 mg/día como grupo de dosis baja y glutatión intranasal 600 mg/día como grupo de dosis alta. El tratamiento fue seguro y aceptable para los pacientes, con una alta adherencia (superior al 80%). Las puntuaciones de la UPDRS mostraron tendencias no significativas hacia la mejoría en ambos grupos de glutatión en comparación con el placebo.
Estudio 2: Encuesta retrospectiva. Una encuesta retrospectiva sobre el glutatión reducido intranasal (inGSH) abarcó afecciones como la enfermedad de Parkinson, la sensibilidad química múltiple y las alergias/sinusitis. La encuesta encontró que entre 66 usuarios (edad media 56.8 años), el 78.8% informó una experiencia positiva. Además, el 62.1% percibió beneficios para la salud, como mejoría de los síntomas, mayor bienestar y más energía. Se produjeron efectos adversos leves en el 12.1% (irritación nasal, dolores de cabeza, epistaxis/hemorragias nasales). No se informaron eventos adversos en los participantes con enfermedad de Parkinson, y el 42.9% de ellos notaron beneficios que incluyeron energía y alivio de los síntomas. Los resultados sugieren que el inGSH es generalmente seguro, bien tolerado, fácil de administrar y potencialmente beneficioso, lo que respalda la realización de más estudios controlados.
Estudio 3: Niveles cerebrales de glutatión. En otro estudio, una dosis única de 200 mg de glutatión reducido intranasal (inGSH) aumentó significativamente los niveles cerebrales de GSH en 15 pacientes con enfermedad de Parkinson en estadio intermedio. Los investigadores midieron esto mediante espectroscopía de resolución puntual de Meshcher-Garwood (MEGA-PRESS) y espectroscopía de resonancia magnética de protones (H-MRS). No se observaron elevaciones a los 8 minutos, pero se mantuvieron desde los 16 hasta los 60 minutos después de la dosis, con un pico alrededor de los 45 a 60 minutos. Se produjo irritación nasal leve en dos participantes. El ANOVA de medidas repetidas de una vía confirmó aumentos significativos dependientes del tiempo (F(6,84) = 12.34, P < 0.001). Estos hallazgos indican que el GSH intranasal puede aumentar de forma rápida y segura el GSH del sistema nervioso central.
Estudio 4: Ensayo de fase IIb. En un estudio de fase IIb, 45 pacientes con enfermedad de Parkinson en estadio intermedio recibieron glutatión reducido intranasal (inGSH) en dosis de 300 o 600 mg por día o placebo durante 3 meses, seguido de un período de lavado de 1 mes. El glutatión administrado por vía intranasal a 600 mg/día mostró mejoras dentro del grupo en la puntuación total de la UPDRS (-4.6, P = 0.0025) y en las puntuaciones motoras (-2.2, P = 0.0485), así como reducciones significativas en los síntomas no motores (NMSS -10.17, P = 0.0217). No se observaron alteraciones en los biomarcadores oxidativos en sangre ni en el sistema nervioso central. Se produjo un caso de miocardiopatía (enfermedad del músculo cardíaco) en el grupo de dosis alta y posiblemente estuvo relacionado con el tratamiento. El GSH en dosis altas demostró beneficios sintomáticos modestos sin cambios claros en los biomarcadores, y no se estableció la superioridad sobre el placebo.
Manejo de síntomas no motores específicos
La sialorrea (babeo excesivo) y la nicturia (micción excesiva durante la noche) se investigan en esta sección. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson sufren síntomas salivales no motores como sialorrea y xerostomía (boca seca), que perjudican la salud bucal del paciente y la calidad de vida en general. Otra complicación común es la nicturia. La nicturia en estos pacientes puede ser el resultado de una capacidad vesical reducida o de poliuria nocturna (producción excesiva de orina durante la noche).
Bromuro de ipratropio intranasal
La sialorrea es un síntoma no motor en la enfermedad de Parkinson avanzada. Este estudio planteó la hipótesis de que el bromuro de ipratropio, un agente anticolinérgico (un fármaco que bloquea ciertas señales nerviosas), puede reducir el babeo en pacientes con enfermedad de Parkinson. La opción convencional son los anticolinérgicos sistémicos, que con frecuencia causan efectos secundarios.
El aerosol de bromuro de ipratropio utilizado por vía sublingual (debajo de la lengua) no redujo significativamente el peso de la saliva en comparación con el placebo (P > 0.05). Las medidas secundarias mostraron mejoras subjetivas leves, pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. El aerosol fue bien tolerado.
Desmopresina intranasal
La desmopresina (dDAVP) es un análogo sintético de la arginina vasopresina (una hormona que controla el equilibrio hídrico). Mejora la potencia antidiurética (reduce la producción de orina), tiene una actividad presora mínima (efecto mínimo sobre la presión arterial) y tiene un efecto prolongado. Su uso principal es como tratamiento de elección para la diabetes insípida central (una afección que causa micción excesiva). Puede administrarse por vía intranasal o parenteral.
En este estudio que utilizó desmopresina intranasal en pacientes con enfermedad de Parkinson, se observó una reducción significativa de las micciones nocturnas con la dosis más alta. Las micciones nocturnas medias disminuyeron de 2.67 ± 0.14 al inicio del estudio a 1.51 ± 0.14 con la dosis de 20 μg (P = 0.0431; P = 0.011). La seguridad fue generalmente aceptable. Los pacientes informaron beneficios sintomáticos y cuatro continuaron la terapia a largo plazo, aunque se produjo un caso de hiponatremia (nivel bajo de sodio en sangre), que se resolvió tras la interrupción.
Efectos secundarios generales en todos los estudios
En todos los estudios, el evento adverso más reportado fue la irritación nasal o de garganta leve y transitoria. Este efecto secundario fue generalmente bien tolerado y no requirió la interrupción del tratamiento. Esto hace que las formulaciones intranasales sean más aceptables para los pacientes y mejora el cumplimiento.
Otros efectos secundarios reportados en los estudios incluyeron:
- Náuseas (con apomorfina)
- Somnolencia (con apomorfina)
- Vestibulitis (inflamación del vestíbulo nasal, con apomorfina)
- Irritación incapacitante en 3 pacientes (con apomorfina)
- Náuseas/vómitos leves (con NeuroEPO, en el 20% de los pacientes tratados)
- Poliuria (con placebo en los estudios de NeuroEPO, en el 9.1%)
- Irritación nasal (con glutatión, en el 12.1% de los encuestados)
- Dolores de cabeza (con glutatión)
- Epistaxis o hemorragias nasales (con glutatión)
- Hiponatremia (con desmopresina, un caso)
- Miocardiopatía (con dosis altas de glutatión, un caso, posiblemente relacionada con el tratamiento)
Discusión e implicaciones clínicas
En esta revisión, los autores evaluaron las intervenciones intranasales utilizadas en pacientes con enfermedad de Parkinson. Los hallazgos sugieren varias implicaciones clínicas importantes.
La apomorfina intranasal logró un inicio de acción más rápido (Tmax de 1 a 2 minutos frente a 30 minutos para la vía subcutánea) y una eficacia significativa. Las mejoras en la puntuación motora de la UPDRS oscilaron entre P = 0.016 y 0.023. Se observaron tasas reducidas de episodios "off" (64.6% frente a 11.1%, P < 0.0001) en comparación con el placebo.
La insulina intranasal mejoró la fluidez verbal y las puntuaciones motoras (P = 0.02), lo que sugiere posibles beneficios cognitivos y motores.
El glutatión aumentó los niveles en el sistema nervioso central (P < 0.001) con tendencias hacia la mejora de la UPDRS, aunque las respuestas al placebo limitaron la significación.
Los beneficios generales de la administración nasal para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen:
- Efectos localizados
- Menos efectos secundarios
- Inicio de acción más rápido
- Mejor biodisponibilidad
- Mayor eficacia terapéutica
Limitaciones
Los estudios incluidos en esta revisión presentaron varias limitaciones importantes:
- Tamaños de muestra pequeños: Los estudios variaron de 4 a 55 participantes para apomorfina, 18 para células madre, 14 para insulina, 25 a 26 para NeuroEPO y 13 para colecistoquinina.
- Dosis variables: Las dosis de apomorfina variaron de 0.2 a 5.75 mg entre los estudios.
- Falta de diferencias significativas: Algunos resultados no alcanzaron significación estadística (P > 0.05).
- Ausencia de efectos relacionados con la dosis: Algunos estudios no encontraron efectos relacionados con la dosis.
- Duración corta: Algunos estudios duraron solo de 4 a 5 semanas.
- Influencia del placebo: Los efectos placebo pueden haber influido en algunos resultados.
- Aumento de dosis sin control con placebo: El estudio con células madre utilizó un aumento de dosis sin un grupo de control con placebo.
- Inclusión de pacientes con otras afecciones: Un estudio con insulina incluyó a un paciente con posible atrofia multisistémica (MSA).
- Diseño de dosis única: El estudio con colecistoquinina utilizó un diseño de dosis única.
Recomendaciones y direcciones futuras
Esta revisión destaca las posibles aplicaciones, la eficacia y los efectos secundarios de varios medicamentos intranasales para la enfermedad de Parkinson. Los autores proponen utilizar nuevas intervenciones para estudios futuros.
Con base en los hallazgos, surgen las siguientes recomendaciones:
- Se necesitan ensayos controlados más grandes. La mayoría de los estudios tuvieron tamaños de muestra pequeños, lo que limita la solidez de las conclusiones.
- Se necesitan duraciones de estudio más largas. Algunos estudios duraron solo de 4 a 5 semanas, lo cual es insuficiente para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo.
- Se debe priorizar los diseños controlados con placebo. Los efectos placebo pueden haber influido en algunos resultados.
- La apomorfina intranasal muestra la mayor promesa como terapia de rescate durante los períodos "off", con un inicio rápido y una eficacia significativa.
- La insulina intranasal y NeuroEPO muestran potencial para beneficios cognitivos y justifican una mayor investigación.
- El glutatión intranasal es seguro y bien tolerado, pero requiere ensayos más amplios para establecer su eficacia frente al placebo.
- La desmopresina intranasal es segura y eficaz para la poliuria nocturna en la enfermedad de Parkinson.
- El trasplante de células madre intranasal es seguro y se asocia con mejoría funcional, pero requiere estudios controlados más amplios.
- El aerosol nasal de rivastigmina ofrece mejor biodisponibilidad y menos efectos secundarios en comparación con las formas convencionales.
- La colecistoquinina y el bromuro de ipratropio intranasales no mostraron beneficios significativos en los estudios revisados.
El efecto adverso más común en todos los estudios fue una irritación nasal o de garganta leve y transitoria. Este perfil de efectos secundarios hace que las formulaciones intranasales sean más aceptables para los pacientes y puede mejorar el cumplimiento del tratamiento.
Para los pacientes que consideran las terapias intranasales para la enfermedad de Parkinson, la evidencia sugiere que esta vía de administración ofrece varias ventajas. Estas ventajas incluyen efectos localizados, menos efectos secundarios, inicio de acción más rápido, mejor biodisponibilidad y mayor eficacia terapéutica. Sin embargo, los pacientes deben discutir estas opciones con sus proveedores de atención médica, ya que la mayoría de estos tratamientos aún se encuentran en etapas de ensayo clínico y todavía no están ampliamente disponibles.
Preguntas frecuentes
¿Qué es la administración intranasal y por qué se está estudiando para la enfermedad de Parkinson?
La administración intranasal significa administrar el medicamento en forma de aerosol nasal. Puede atravesar la barrera hematoencefálica a través de las vías del nervio olfatorio y del nervio trigémino, lo que proporciona una absorción rápida, un inicio de acción más veloz y una exposición sistémica menor que las formas orales o inyectables. También es adecuada para el uso diario. Los investigadores la están estudiando para mejorar los episodios "off" y reducir los efectos secundarios en todo el cuerpo.
¿Cómo se compara la apomorfina intranasal con la apomorfina subcutánea para los períodos "off"?
En un estudio, la apomorfina intranasal tuvo una biodisponibilidad del 45% en relación con la inyección subcutánea, con un tiempo comparable hasta el estado "on" y una duración del estado "on" similar. Otro estudio encontró un inicio medio de 8.25 minutos y una duración media de la respuesta de 57.5 minutos, con una reducción de las horas "off" diarias de 5.37 a 0.56. Los efectos secundarios pueden incluir náuseas, tono muscular bajo e irritación nasal.
¿Qué mostraron los estudios de insulina intranasal para los síntomas cognitivos y motores?
En un estudio, la insulina intranasal mejoró la fluidez verbal en un 5.6% en comparación con una disminución del 6.4% con placebo, y las puntuaciones motoras de la Parte III de la MDS-UPDRS mejoraron en comparación con el valor inicial. Las puntuaciones de Hoehn y Yahr también mejoraron. No se observaron cambios significativos en la Evaluación Cognitiva de Montreal, el Inventario de Depresión de Beck ni en las medidas de la marcha. Dos ensayos de Fase 2 están en curso.
¿Es seguro el glutatión intranasal y aumenta los niveles de glutatión en el cerebro?
En un estudio de 15 pacientes en etapa intermedia, una dosis única de 200 mg aumentó significativamente los niveles de glutatión cerebral desde los 16 hasta los 60 minutos después de la administración, con un pico alrededor de los 45 a 60 minutos. Se produjo irritación nasal leve en dos participantes. Un ensayo de Fase IIb encontró mejoras modestas de los síntomas con 600 mg diarios, pero no se estableció la superioridad sobre el placebo, y se produjo un caso de miocardiopatía.
¿Qué efectos secundarios son comunes en los tratamientos intranasales para el Parkinson?
El efecto secundario más reportado en todos los estudios fue una irritación nasal o de garganta leve y temporal, que generalmente fue bien tolerada y no requirió suspender el tratamiento. Otros efectos reportados incluyeron náuseas y somnolencia con apomorfina, náuseas o vómitos leves con NeuroEPO, irritación nasal y dolores de cabeza con glutatión, un caso de hiponatremia con desmopresina y un caso de enfermedad del músculo cardíaco con dosis altas de glutatión.
¿Están disponibles ahora estos tratamientos intranasales y qué deben hacer los pacientes?
La mayoría de estos tratamientos aún se encuentran en etapas de ensayo clínico y todavía no están ampliamente disponibles. La evidencia sugiere que la administración intranasal ofrece efectos localizados, menos efectos secundarios, un inicio más rápido y una mejor biodisponibilidad para varios tratamientos del Parkinson. Los pacientes deben discutir estas opciones con sus proveedores de atención médica, ya que aún se necesitan ensayos controlados más amplios para confirmar la eficacia y la seguridad a largo plazo.
¿Cuáles son las principales limitaciones de los estudios sobre terapias intranasales para la enfermedad de Parkinson?
Los estudios tuvieron tamaños de muestra pequeños, que variaron de 4 a 55 participantes para apomorfina, 18 para células madre, 14 para insulina, 25 a 26 para NeuroEPO y 13 para colecistoquinina. La dosificación varió, algunos resultados no alcanzaron significación estadística y algunos estudios duraron solo de 4 a 5 semanas. Los efectos placebo pueden haber influido en los resultados, y un estudio con células madre careció de un grupo de control con placebo.
¿Cuándo debería un paciente con enfermedad de Parkinson buscar una segunda opinión sobre los tratamientos intranasales?
La mayoría de las terapias intranasales para la enfermedad de Parkinson permanecen en etapas de ensayo clínico y aún no están ampliamente disponibles, por lo que una segunda opinión es razonable antes de cambiar cualquier plan de tratamiento. La apomorfina intranasal muestra la mayor promesa como terapia de rescate durante los períodos "off", mientras que la insulina y NeuroEPO muestran posibles beneficios cognitivos y el glutatión requiere ensayos más grandes para establecer la eficacia sobre el placebo. La colecistoquinina intranasal y el bromuro de ipratropio no mostraron beneficios significativos. Discuta estas opciones con sus proveedores de atención médica. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.
Información de la fuente
Original Article Title: Clinical Studies Using Intranasal Therapies for Parkinson's Disease: A Review.
Journal: Advanced pharmaceutical bulletin
License: CC BY (open access)
Authors: Vahidi R, Bukanian M, Kachooeian M.
Author Affiliations: Student Research Committee, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran; Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran
Publication: Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2026;16(1):18-27
DOI: 10.34172/apb.025.46111
Article History: Received August 4, 2025; Revised October 4, 2025; Accepted December 18, 2025; Published online December 27, 2025
Corresponding Author: Maryam Kachooeian, Email: m.kachoo.15@gmail.com
Nota: Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. El artículo original es una publicación de acceso abierto distribuida bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution (CC BY).
