Ibrutinibe Mais Quimioterapia Sem Transplante de Células-Tronco Mostra Fortes Benefícios para Pacientes Mais Jovens com Linfoma de Células do Manto: Resultados de 4,5 Anos do Estudo TRIANGLE

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante
• Como o Estudo Foi Conduzido
• Protocolos de Tratamento Detalhados
• Principais Achados: O Que o Estudo Mostrou
• Resultados de Sobrevida em Detalhe
• Efeitos Colaterais e Segurança
• Achados em Grupos de Pacientes de Alto Risco
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações do Estudo
• Recomendações e Próximos Passos
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Em um estudo com 870 pacientes com idade entre 18 e 65 anos e linfoma de células do manto não tratado previamente, a adição de ibrutinibe à quimioterapia de primeira linha melhorou a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em comparação com o tratamento padrão.
• A adição de um transplante de células-tronco hematopoéticas ao tratamento contendo ibrutinibe não proporcionou benefício extra e causou efeitos colaterais relacionados ao sangue e infecções mais graves.
• A sobrevida global em quatro anos foi de 90% com ibrutinibe sem transplante e de 88% com ibrutinibe mais transplante, versus 81% com o tratamento padrão.
• Os autores recomendam ibrutinibe mais R-CHOP alternando com R-DHAP, seguido de dois anos de tratamento de manutenção com ibrutinibe, sem transplante de células-tronco hematopoéticas, para pacientes elegíveis para transplante com 65 anos ou menos.
• Esses resultados podem não se aplicar a pacientes mais velhos ou àqueles não elegíveis para tratamento intensivo; os pacientes devem discutir as opções de tratamento com sua equipe de saúde.

Contexto: Por que esta pesquisa é importante

O linfoma de células do manto é um tipo desafiador de linfoma (um câncer dos glóbulos brancos do sistema imunológico). O curso da doença varia substancialmente de paciente para paciente, o que torna as decisões de tratamento difíceis. Na última década, os pesquisadores identificaram vários marcadores biológicos que indicam um prognóstico ruim (provável pior desfecho). Esses marcadores incluem a morfologia blastoide (células que parecem muito anormais ao microscópio). Eles também incluem um alto índice de proliferação Ki-67 (uma medida da rapidez com que as células cancerosas estão se dividindo). Eles também incluem alterações do gene TP53 (mudanças em um gene que normalmente suprime tumores).

Os médicos também usam o índice prognóstico internacional do linfoma de células do manto (MIPI) para estimar o quão agressiva a doença de um paciente provavelmente será. O MIPI combina vários fatores clínicos em um escore de risco.

Para pacientes mais jovens (com 65 anos ou menos) que estão clinicamente aptos o suficiente para tratamento intensivo, a abordagem padrão anterior envolvia quimioterapia com dose intensificada seguida de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (TACTH). O TACTH é um procedimento no qual as próprias células-tronco formadoras de sangue do paciente são coletadas, armazenadas e depois devolvidas após quimioterapia em altas doses. Essa abordagem, combinada com o medicamento citarabina e manutenção com rituximabe (tratamento contínuo com rituximabe), levou a melhores desfechos de longo prazo.

Na doença recidivada (quando o câncer volta), os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), como o ibrutinibe, demonstraram eficácia superior em comparação com a quimioterapia convencional. O ibrutinibe é um medicamento oral que bloqueia uma proteína específica (BTK) da qual as células cancerosas dependem para sobreviver e se multiplicar.

O estudo TRIANGLE foi desenhado pela European Mantle Cell Lymphoma Network para investigar se a adição de ibrutinibe ao tratamento de primeira linha poderia melhorar os desfechos. O estudo também questionou se o TACTH ainda era necessário quando o ibrutinibe fazia parte do tratamento.

Os primeiros resultados do TRIANGLE, publicados anteriormente, mostraram que a adição de ibrutinibe ao R-CHOP alternando com R-DHAP melhorou a sobrevida livre de progressão. Isso foi seguido por TACTH e depois tratamento de manutenção com ibrutinibe (grupo A + I). A comparação foi com o padrão pré-estudo de R-CHOP alternando com R-DHAP seguido apenas de TACTH (grupo A). Os resultados também mostraram que o tratamento contendo ibrutinibe sem TACTH (grupo I) foi superior à abordagem padrão. No entanto, a questão de saber se o TACTH adiciona algum benefício ao tratamento contendo ibrutinibe permaneceu em aberto. Os efeitos na sobrevida global também ainda não haviam sido formalmente avaliados.

Esta análise atualizada, com 2 anos adicionais de acompanhamento (mediana de 54,9 meses), relata os resultados finais. Os pesquisadores avaliaram os efeitos na sobrevida livre de progressão. Os pesquisadores estimaram recentemente os efeitos na sobrevida global. Os pesquisadores responderam à última questão restante do estudo: o TACTH adiciona eficácia à imunoquimioterapia contendo ibrutinibe e à manutenção?

Como o estudo foi conduzido

O TRIANGLE é um estudo de superioridade confirmatório, de fase 3, aberto, randomizado, internacional e iniciado por investigadores. "Aberto" significa que tanto os médicos quanto os pacientes sabiam qual tratamento estava sendo administrado. "Fase 3" significa que é um estudo grande e definitivo, projetado para confirmar se um tratamento funciona. "Superioridade" significa que o estudo foi projetado para testar se um tratamento é melhor que outro.

O estudo foi patrocinado pelo Hospital Universitário de Munique, na Alemanha. Foi conduzido em 165 hospitais universitários secundários ou terciários, hospitais comunitários e centros clínicos privados em 13 países europeus e em Israel. Os países participantes foram Alemanha, Itália, Holanda, Espanha, Suécia, Polônia, Dinamarca, Suíça, Noruega, República Tcheca, Bélgica, Israel, Portugal e Finlândia.

Os centros eram elegíveis para participar se tivessem experiência no tratamento de linfoma de células do manto e tivessem a capacidade de realizar TACTH ou estivessem associados a um centro que pudesse. O estudo recebeu aprovação ética dos comitês de ética de todos os centros participantes. O comitê de ética principal foi o Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da LMU de Munique (referência 659–15 fed).

Os participantes eram elegíveis se atendessem aos seguintes critérios:

• Adultos de 18 a 65 anos de qualquer sexo
• Linfoma de células do manto confirmado histologicamente (comprovado por exame de tecido), sem tratamento prévio
• Doença em estádio II-IV segundo a classificação de Ann Arbor (disseminação moderada a avançada do câncer)
• Adequado para TACTH
• Estado funcional pela escala ECOG de 2 ou menos (o que significa que podiam realizar a maioria das atividades diárias)
• Pelo menos uma lesão mensurável (tumor que pudesse ser medido)

Os pacientes não eram elegíveis se:

• Necessitassem de anticoagulação (afinamento do sangue) com varfarina ou antagonistas da vitamina K equivalentes
• Necessitassem de tratamento com inibidores fortes do CYP3A4 ou CYP3A5 (medicamentos que afetam a forma como o corpo processa certos fármacos)
• Tivessem histórico de hemorragia intracraniana (sangramento no cérebro) dentro de 6 meses antes da randomização
• Tivessem envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) pelo linfoma de células do manto

Entre 29 de julho de 2016 e 28 de dezembro de 2020, um total de 870 pacientes foram incluídos e designados aleatoriamente. Destes, 662 pacientes (76%) eram do sexo masculino e 208 pacientes (24%) eram do sexo feminino. Os pacientes foram designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1:1 para um dos três grupos de tratamento:

• Grupo A (grupo de controle, n=288): Imunoquimioterapia padrão seguida de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas
• Grupo A + I (n=292): Ibrutinibe adicionado à imunoquimioterapia, seguido de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas e, então, tratamento de manutenção com ibrutinibe
• Grupo I (n=290): Ibrutinibe adicionado à imunoquimioterapia, com omissão do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas e, então, tratamento de manutenção com ibrutinibe

A randomização foi feita usando números aleatórios gerados por computador com uma semente imprevisível. A randomização foi em blocos e estratificada por grupos cooperativos de estudo e grupos de risco do MIPI. Isso significa que os pesquisadores garantiram que cada grupo de tratamento tivesse uma mistura semelhante de pacientes de diferentes grupos de estudo e com diferentes escores de risco do MIPI. Os investigadores iniciaram a randomização por meio de um sistema eletrônico de captura de dados e não podiam prever qual tratamento um paciente receberia.

O mascaramento (cegamento) do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas ou do ibrutinibe não foi possível. Isso ocorreu porque o grupo I omitiu o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas e iniciou a manutenção mais cedo do que os outros grupos, tornando óbvio qual tratamento o paciente estava recebendo.

A mediana de idade dos pacientes nos três grupos foi de 57 anos (intervalo interquartil 52–61). A maioria dos pacientes tinha doença em estádio IV (88% no grupo A, 89% no grupo A + I e 84% no grupo I). Sintomas B (febre, sudorese noturna e perda de peso) estavam presentes em 25% dos pacientes do grupo A, 27% dos pacientes do grupo A + I e 31% dos pacientes do grupo I.

Em relação aos grupos de risco do MIPI, aproximadamente 58% dos pacientes em cada grupo eram de baixo risco, 27% eram de risco intermediário e 14–16% eram de alto risco. A mediana do índice de proliferação Ki-67 foi de 18–19% entre os grupos. Um índice de proliferação Ki-67 de 30% ou mais foi encontrado em 33% dos pacientes do grupo A, 31% dos pacientes do grupo A + I e 32% dos pacientes do grupo I. Citologia blastoide estava presente em 11–13% dos pacientes. Alta expressão de p53 (maior que 50%) foi encontrada em 12–15% dos pacientes. Biologia de alto risco (definida como MIPI combinado de alto risco ou alta expressão de p53) estava presente em 17–21% dos pacientes.

Protocolos de Tratamento Detalhados

Todos os três grupos de tratamento receberam imunoquimioterapia de indução consistindo em seis ciclos alternados de 21 dias de R-CHOP e R-DHAP ou R-DHAOx.

O regime R-CHOP incluiu:

• Rituximabe intravenoso 375 mg/m² no dia 0 ou 1
• Ciclofosfamida 750 mg/m² no dia 1
• Doxorrubicina 50 mg/m² no dia 1
• Vincristina 1,4 mg/m² no dia 1 (até um máximo de 2 mg)
• Prednisona oral 100 mg nos dias 1 a 5

O esquema R-DHAP ou R-DHAOx incluiu:

• Rituximabe intravenoso 375 mg/m² no dia 0 ou 1
• Dexametasona intravenosa ou oral 40 mg nos dias 1 a 4
• Citarabina intravenosa em alta dose 2 × 2 g/m² por 3 horas a cada 12 horas no dia 2
• Mais cisplatina intravenosa 100 mg/m² em 24 horas no dia 1 (R-DHAP) ou oxaliplatina intravenosa 130 mg/m² no dia 1 (R-DHAOx)
• Suporte com G-CSF: filgrastim subcutâneo 5 µg/kg diariamente a partir do dia 6, ou uma dose de pegfilgrastim 6 mg no dia 6

Além disso, os pacientes do grupo A + I e do grupo I receberam ibrutinibe oral 560 mg diariamente nos dias 1 a 19 apenas durante os ciclos de R-CHOP. O ibrutinibe não foi adicionado aos ciclos de R-DHAP porque essa combinação foi considerada muito tóxica. Após completar a indução e, para o grupo A + I, após o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas, os pacientes de ambos os grupos com ibrutinibe receberam 2 anos de tratamento de manutenção contínuo com ibrutinibe 560 mg diariamente. Para os pacientes do grupo I, a manutenção começou após a indução. Para os pacientes do grupo A + I, a manutenção começou após o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas.

Para o grupo A e o grupo A + I, o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas foi realizado após condicionamento com THAM ou condicionamento com BEAM/TEAM, a critério do investigador.

O condicionamento com THAM consistiu em:

• Irradiação corporal total 10 Gy nos dias –7 a –5
• Citarabina intravenosa 1,5 g/m² em 30 minutos duas vezes ao dia nos dias –4 a –3
• Melfalano 140 mg/m² em 1 hora no dia –2

O condicionamento com BEAM ou TEAM consistiu em:

• Carmustina intravenosa 300 mg/m² em 1 hora ou tiotepa 5 mg/kg duas vezes no dia –7
• Etoposídeo 100 mg/m² em 1 hora a cada 12 horas nos dias –6 a –3
• Citarabina 200 mg/m² em 30 minutos a cada 12 horas duas vezes ao dia nos dias –6 a –3
• Melfalano 140 mg/m² em 1 hora no dia –2

A manutenção com rituximabe foi permitida de acordo com as diretrizes nacionais e, se administrada, deveria ser feita em todos os três grupos de tratamento.

As avaliações de resposta foram conduzidas pelos investigadores usando os Critérios de Resposta Revisados para Linfoma Maligno. Essas avaliações incluíram exames físicos, tomografias computadorizadas pré-planejadas, exames laboratoriais e biópsias de medula óssea (obrigatórias se infiltração inicial da medula óssea fosse detectada). Os resultados de PET-CT não foram considerados para a avaliação de resposta. A resposta foi avaliada após quatro ciclos de indução, ao final da indução, 4–6 semanas após o final da indução, depois a cada 6 meses por 2 anos e, anualmente, a partir de então, até a progressão.

Laboratórios centrais de referência em patologia avaliaram marcadores histopatológicos para análises de subgrupos. Esses marcadores incluíram o índice de proliferação Ki-67 (menos de 30% versus 30% ou mais; menos de 50% versus 50% ou mais). Eles também incluíram a expressão de p53 (50% ou menos versus mais de 50%). Eles também incluíram biologia de alto risco (definida como MIPI combinado de alto risco ou alta expressão de p53).

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador. Esta foi definida como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de doença estável ao final da imunoquimioterapia de indução, doença progressiva ou morte por qualquer causa. Este desfecho representa uma forma modificada de sobrevida livre de progressão que inclui especificamente doença estável ao final da indução como um evento. Doença estável ao final da indução foi considerada uma indicação para tratamento de salvamento a critério do médico responsável.

Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa). Eles incluíram sobrevida livre de progressão (tempo desde a randomização até a progressão da doença ou morte). Eles incluíram a duração da remissão (tempo desde o final da indução bem-sucedida até a progressão da doença ou morte). Eles incluíram as taxas de resposta global e remissão completa. Eles incluíram a taxa de conversão de remissão parcial para completa após a terapia de indução.

O relato de eventos adversos foi exigido desde a randomização até 30 dias após a última administração da medicação do estudo. A documentação de eventos adversos não foi obrigatória durante o período de observação após o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas para pacientes do grupo A. Os desfechos de segurança incluíram as frequências de eventos adversos de grau 3–5 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE).

Principais Achados: O Que o Estudo Mostrou

Após um acompanhamento mediano de 54,9 meses (intervalo de confiança de 95% 54,4–56,0), o estudo produziu três achados principais.

Primeiro, adicionar transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas ao tratamento contendo ibrutinibe não melhorou os desfechos. O grupo A + I não mostrou superioridade sobre o grupo I. A taxa de sobrevida livre de progressão em 4 anos foi de 82% (IC de 95% 78–87) no grupo A + I versus 81% (IC de 95% 76–86) no grupo I. A razão de riscos foi de 0,86 (IC unilateral de 98,33% 0,00–1,27), com um valor de p unilateral de 0,21. Isso significa que não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos.

Segundo, o tratamento contendo ibrutinibe com transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas permaneceu superior ao tratamento padrão. O grupo A + I foi superior ao grupo A. A taxa de sobrevida livre de progressão em 4 anos foi de 82% (IC de 95% 78–87) no grupo A + I versus 70% (IC de 95% 65–76) no grupo A. A razão de riscos foi de 0,63 (IC unilateral de 98,33% 0,00–0,89), com um valor de p unilateral de 0,0026. Este resultado foi estatisticamente significativo.

Terceiro, o tratamento contendo ibrutinibe sem transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas também foi superior ao tratamento padrão. O grupo A não mostrou superioridade sobre o grupo I. A taxa de sobrevida livre de progressão em 4 anos foi de 70% (IC de 95% 65–76) no grupo A versus 81% (IC de 95% 76–86) no grupo I. A razão de riscos foi de 1,45 (IC unilateral de 98,33% 0,00–2,02), com um valor de p unilateral de 0,99. Isso significa que o grupo I foi superior ao grupo A.

Resultados de Sobrevida em Detalhe

Os resultados de sobrevida global em 4 anos mostraram melhorias significativas em ambos os grupos contendo ibrutinibe em comparação com o grupo de tratamento padrão.

• Grupo A + I versus Grupo A: a sobrevida global em 4 anos foi de 88% (IC de 95% 84–92) no grupo A + I versus 81% (IC de 95% 76–85) no grupo A. A razão de riscos foi de 0,59 (IC de 95% 0,38–0,92), com um valor de p de 0,0036. Isso significa que os pacientes do grupo A + I tiveram um risco de morte 41% menor em comparação com o grupo A.
• Grupo I versus Grupo A: a sobrevida global em 4 anos foi de 90% (IC de 95% 87–94) no grupo I versus 81% (IC de 95% 76–85) no grupo A. A razão de riscos foi de 0,57 (IC de 95% 0,36–0,90), com um valor de p de 0,0019. Isso significa que os pacientes do grupo I tiveram um risco de morte 43% menor em comparação com o grupo A.

Esses benefícios de sobrevida global foram demonstrados recentemente nesta análise atualizada. A publicação anterior havia relatado apenas resultados de sobrevida livre de progressão.

Efeitos Colaterais e Segurança

Durante a manutenção ou acompanhamento, os eventos adversos de grau 3–5 mais comuns (efeitos colaterais graves ou com risco de vida) foram distúrbios hematológicos (problemas relacionados ao sangue) e infecções.

Distúrbios hematológicos foram relatados em:

• 127 (54%) de 234 pacientes no grupo A + I
• 74 (28%) de 269 pacientes no grupo I
• 56 (23%) de 240 pacientes no grupo A

Foram relatadas infecções em:

• 80 (34%) de 234 pacientes no grupo A + I
• 71 (26%) de 269 pacientes no grupo I
• 37 (15%) de 240 pacientes no grupo A

Infecções e infestações foram os eventos adversos fatais mais comuns durante a manutenção ou o acompanhamento. Ocorreram em quatro (2%) de 234 pacientes no grupo A + I e em cinco (2%) de 269 pacientes no grupo I.

As taxas mais elevadas de efeitos colaterais graves relacionados ao sangue e de infecções no grupo A + I, em comparação com o grupo I, indicam maior toxicidade. A adição do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas ao tratamento contendo ibrutinibe aumentou a toxicidade sem proporcionar benefício adicional.

Achados em Grupos de Pacientes de Alto Risco

Análises de subgrupos pré-planejadas sugeriram que o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas poderia potencialmente prolongar o controle da doença em pacientes com biologia de alto risco. A biologia de alto risco foi definida como MIPI combinado de alto risco ou alta expressão de p53. No entanto, esses resultados não tiveram poder estatístico adequado porque os tamanhos das amostras nesses subgrupos eram pequenos. Isso significa que os achados são sugestivos, mas não definitivos.

Os pesquisadores observam que estudos futuros são necessários para esclarecer o papel potencial do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas em pacientes com linfoma de células do manto biologicamente agressivo.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Esta análise atualizada do estudo TRIANGLE fornece informações importantes para pacientes mais jovens (18 a 65 anos) com linfoma de células do manto não tratado previamente que são elegíveis para tratamento intensivo.

A mensagem principal é que a adição de ibrutinibe à imunoquimioterapia de primeira linha melhora tanto a sobrevida livre de progressão quanto a sobrevida global. Após um acompanhamento mediano de quase 5 anos, ambos os grupos contendo ibrutinibe mostraram melhorias relevantes em comparação com o grupo de tratamento padrão.

É importante ressaltar que a adição do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas a um regime contendo ibrutinibe não teve benefício suplementar. Pacientes que receberam tratamento contendo ibrutinibe sem transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (grupo I) tiveram sobrevida livre de progressão semelhante àqueles que receberam tratamento contendo ibrutinibe com transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (grupo A + I). Além disso, o grupo I teve menos efeitos colaterais graves.

Os autores concluem que o tratamento de indução com ibrutinibe e R-CHOP mais R-DHAP (ou R-DHAOx) deve ser considerado um novo padrão de cuidado. Este padrão se aplica a pacientes mais jovens com linfoma de células do manto. É seguido por 2 anos de tratamento de manutenção com ibrutinibe. Este regime não inclui transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas.

Para os pacientes, isso significa que uma abordagem de tratamento usando ibrutinibe mais quimioterapia, seguida de manutenção com ibrutinibe, pode oferecer excelente controle da doença sem a necessidade de um transplante de células-tronco hematopoéticas. Evitar o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas significa evitar a toxicidade e o tempo de recuperação associados à quimioterapia de alta dose e ao resgate com células-tronco.

Limitações do Estudo

O estudo teve várias limitações. Primeiro, o estudo foi aberto, o que significa que tanto os médicos quanto os pacientes sabiam qual tratamento estava sendo administrado. Isso poderia potencialmente influenciar como os desfechos foram avaliados ou relatados, embora o desfecho primário de sobrevida livre de progressão tenha sido baseado em critérios objetivos.

Segundo, a documentação de eventos adversos não era obrigatória durante o período de observação após o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas para pacientes no grupo A. Isso significa que os efeitos colaterais ocorridos após o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas no grupo de controle podem ter sido subnotificados.

Terceiro, as análises de subgrupos que sugerem um benefício potencial do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas em pacientes com biologia de alto risco não tiveram poder estatístico adequado devido aos pequenos tamanhos de amostra. Esses achados requerem confirmação em estudos futuros.

Quarto, o estudo incluiu apenas pacientes com idades entre 18 e 65 anos que eram elegíveis para transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. Os resultados podem não se aplicar a pacientes mais velhos ou àqueles que não são elegíveis para tratamento intensivo.

Quinto, o estudo foi conduzido em centros especializados com experiência no tratamento de linfoma de células do manto. Os resultados podem ser diferentes em outros contextos clínicos.

Recomendações e Próximos Passos

Com base nos resultados deste estudo, os autores recomendam o seguinte:

1. Para pacientes adultos elegíveis para transplante com 65 anos ou menos com linfoma de células do manto, o tratamento de primeira linha deve consistir na adição de ibrutinibe ao R-CHOP. Isso é alternado com R-DHAP. É seguido por 2 anos de tratamento de manutenção com ibrutinibe sem transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas.
2. A adição de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas ao tratamento de primeira linha contendo ibrutinibe não deve ser recomendada rotineiramente, pois não oferece benefício adicional e aumenta a toxicidade.
3. Estudos futuros são necessários para esclarecer o papel potencial do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas em pacientes com linfoma de células do manto biologicamente agressivo, definido como alto risco pelo índice prognóstico internacional do linfoma de células do manto (MIPI) combinado ou alta expressão de p53.

Os pacientes devem discutir esses achados com sua equipe de saúde ao tomar decisões sobre o tratamento. A abordagem de tratamento ideal pode variar com base nas características individuais do paciente, nas características da doença e em outras condições médicas.

Perguntas Frequentes

Quem era elegível para o estudo TRIANGLE?

Pacientes com idades entre 18 e 65 anos com linfoma de células do manto não tratado previamente, estádio II a IV, que podiam realizar a maioria das atividades diárias e eram adequados para um transplante de células-tronco hematopoéticas. Pessoas que necessitavam de certos anticoagulantes, inibidores fortes de CYP3A4 ou CYP3A5, ou com sangramento cerebral recente ou envolvimento do sistema nervoso central não puderam participar.

O que o estudo descobriu sobre a adição de um transplante de células-tronco hematopoéticas?

Entre 870 pacientes, a adição de um transplante de células-tronco hematopoéticas ao tratamento contendo ibrutinibe não proporcionou benefício extra. A sobrevida livre de progressão em quatro anos foi de 82% com o transplante versus 81% sem ele. O grupo do transplante também teve mais efeitos colaterais graves relacionados ao sangue e infecções, portanto, os pesquisadores não o recomendam rotineiramente com este regime.

Quais foram os resultados de sobrevida com ibrutinibe?

Após cerca de 4,5 anos, a sobrevida global em quatro anos foi de 90% com ibrutinibe mais quimioterapia sem transplante e 88% com ibrutinibe mais quimioterapia mais transplante, em comparação com 81% para o tratamento padrão. Isso significa que os pacientes que receberam ibrutinibe tiveram um risco menor de morte do que aqueles em tratamento padrão.

Quais efeitos colaterais foram relatados durante a manutenção?

Os efeitos colaterais graves mais comuns foram problemas relacionados ao sangue e infecções. Problemas relacionados ao sangue ocorreram em 54% dos pacientes que receberam ibrutinibe mais transplante, 28% daqueles que receberam ibrutinibe sem transplante e 23% daqueles em tratamento padrão. Infecções foram o efeito colateral fatal mais comum, ocorrendo em cerca de 2% dos pacientes tratados com ibrutinibe.

O que envolve o novo tratamento recomendado?

Para pacientes elegíveis para transplante com 65 anos ou menos, os autores recomendam ibrutinibe adicionado ao R-CHOP alternando com R-DHAP, seguido por dois anos de tratamento de manutenção com ibrutinibe, sem transplante de células-tronco hematopoéticas. Esta abordagem evita a toxicidade e o tempo de recuperação associados à quimioterapia de alta dose e ao resgate com células-tronco.

Isso se aplica a pacientes mais velhos ou àqueles não aptos para tratamento intensivo?

Não. O estudo incluiu apenas pacientes com idades entre 18 e 65 anos que eram elegíveis para um transplante de células-tronco hematopoéticas. Os resultados podem não se aplicar a pacientes mais velhos ou àqueles que não são elegíveis para tratamento intensivo. Os pacientes devem discutir sua situação individual com sua equipe de saúde.

Tenho 57 anos com linfoma de células do manto recém-diagnosticado e meu médico recomenda quimioterapia mais um transplante de células-tronco hematopoéticas — devo buscar uma segunda opinião sobre se o transplante é necessário?

Sim, este é um momento razoável para buscar uma segunda opinião. No estudo TRIANGLE, adicionar transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas ao tratamento contendo ibrutinibe não proporcionou benefício adicional e causou mais efeitos colaterais graves relacionados ao sangue e infecções. Ibrutinibe mais R-CHOP alternando com R-DHAP, seguido por 2 anos de tratamento de manutenção com ibrutinibe sem transplante, melhorou a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em pacientes com idades entre 18 e 65 anos. Um especialista independente pode revisar sua patologia e exames de imagem e discutir se o transplante é necessário. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Addition of autologous stem-cell transplantation to an ibrutinib-containing first-line treatment in patients aged 18–65 years with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): 4·5-year follow-up of a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European MCL Network

Authors: Martin H. Dreyling, Martin Dreyling, Jeanette K. Doorduijn, Eva Giné, Mats Jerkeman, Jan Andrzej Walewski, et al.

Publication: The Lancet, Volume 407, pages 1953–1967, May 16, 2026

Funding: Janssen

Trial registration: ClinicalTrials.gov (NCT02858258)

Nota: Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares publicada no The Lancet. O artigo original está disponível sob uma licença de Acesso Aberto CC BY 4.0. Copyright © 2026 The Author(s). Publicado por Elsevier Ltd.