Ibrutinib più chemioterapia senza trapianto di cellule staminali mostra forti benefici per i pazienti più giovani con linfoma mantellare: risultati a 4,5 anni dallo studio TRIANGLE

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Come è stato condotto lo studio
• Protocolli di trattamento dettagliati
• Risultati chiave: cosa ha mostrato lo studio
• Risultati di sopravvivenza in dettaglio
• Effetti collaterali e sicurezza
• Risultati nei gruppi di pazienti ad alto rischio
• Cosa significa per i pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni e passi successivi
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• In uno studio su 870 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con linfoma mantellare non precedentemente trattato, l'aggiunta di ibrutinib alla chemioterapia di prima linea ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto al trattamento standard.
• L'aggiunta di un trapianto di cellule staminali al trattamento contenente ibrutinib non ha fornito alcun beneficio extra e ha causato effetti collaterali ematologici e infezioni più gravi.
• La sopravvivenza globale a quattro anni è stata del 90% con ibrutinib senza trapianto e dell'88% con ibrutinib più trapianto, rispetto all'81% con il trattamento standard.
• Gli autori raccomandano ibrutinib più R-CHOP alternato a R-DHAP, seguito da due anni di terapia di mantenimento con ibrutinib, senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, per i pazienti eleggibili al trapianto di età pari o inferiore a 65 anni.
• Questi risultati potrebbero non essere applicabili ai pazienti più anziani o a coloro che non sono eleggibili per un trattamento intensivo; i pazienti dovrebbero discutere le opzioni terapeutiche con il proprio team sanitario.

Contesto: perché questa ricerca è importante

Il linfoma mantellare è un tipo di linfoma impegnativo (un tumore dei globuli bianchi del sistema immunitario). Il decorso della malattia varia notevolmente da paziente a paziente, il che rende difficili le decisioni terapeutiche. Nell'ultimo decennio, i ricercatori hanno identificato diversi marcatori biologici che indicano una prognosi sfavorevole (probabile esito peggiore). Questi marcatori includono la morfologia blastoide (cellule che appaiono molto anormali al microscopio). Includono anche un alto indice di proliferazione Ki-67 (una misura della velocità con cui le cellule tumorali si dividono). Includono anche le alterazioni del gene TP53 (cambiamenti in un gene che normalmente sopprime i tumori).

I medici utilizzano anche l'indice prognostico internazionale del linfoma mantellare (MIPI) per stimare quanto è probabile che la malattia di un paziente sia aggressiva. Il MIPI combina diversi fattori clinici in un punteggio di rischio.

Per i pazienti più giovani (di età pari o inferiore a 65 anni) che sono sufficientemente in forma dal punto di vista medico per un trattamento intensivo, il precedente approccio standard prevedeva una chemioterapia dose-intensificata seguita da trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT). L'ASCT è una procedura in cui le cellule staminali emopoietiche del paziente vengono raccolte, conservate e poi reinfuse dopo chemioterapia ad alte dosi. Questo approccio, combinato con il farmaco citarabina e la terapia di mantenimento con rituximab (trattamento continuativo con rituximab), aveva portato a migliori esiti a lungo termine.

Nella malattia recidivata (quando il tumore si ripresenta), gli inibitori della tirosin chinasi di Bruton (BTK) come ibrutinib hanno mostrato un'efficacia superiore rispetto alla chemioterapia convenzionale. Ibrutinib è un farmaco orale che blocca una proteina specifica (BTK) da cui le cellule tumorali dipendono per sopravvivere e moltiplicarsi.

Lo studio TRIANGLE è stato progettato dall'European Mantle Cell Lymphoma Network per indagare se l'aggiunta di ibrutinib al trattamento di prima linea potesse migliorare gli esiti. Lo studio ha anche valutato se l'ASCT fosse ancora necessario quando ibrutinib faceva parte del trattamento.

I primi risultati dello studio TRIANGLE, pubblicati in precedenza, hanno mostrato che l'aggiunta di ibrutinib a R-CHOP alternato a R-DHAP migliorava la sopravvivenza libera da progressione. Questo era seguito da ASCT e poi da terapia di mantenimento con ibrutinib (gruppo A + I). Il confronto era con lo standard pre-trial di R-CHOP alternato a R-DHAP seguito da solo ASCT (gruppo A). I risultati hanno anche mostrato che il trattamento contenente ibrutinib senza ASCT (gruppo I) era superiore all'approccio standard. Tuttavia, la questione se l'ASCT aggiunga qualche beneficio al trattamento contenente ibrutinib è rimasta aperta. Anche gli effetti sulla sopravvivenza globale non erano ancora stati valutati formalmente.

Questa analisi aggiornata, con ulteriori 2 anni di follow-up (mediana 54,9 mesi), riporta i risultati finali. I ricercatori hanno valutato gli effetti sulla sopravvivenza libera da progressione. I ricercatori hanno stimato per la prima volta gli effetti sulla sopravvivenza globale. I ricercatori hanno risposto all'ultima domanda rimasta dello studio: l'ASCT aggiunge efficacia all'immunochemioterapia contenente ibrutinib e alla terapia di mantenimento?

Come è stato condotto lo studio

TRIANGLE è uno studio internazionale, randomizzato, in aperto, di fase 3, di superiorità, confermativo, avviato da un ricercatore. "In aperto" significa che sia i medici sia i pazienti sapevano quale trattamento veniva somministrato. "Fase 3" significa che è uno studio ampio e definitivo progettato per confermare se un trattamento funziona. "Superiorità" significa che lo studio è stato progettato per verificare se un trattamento è migliore di un altro.

Lo studio è stato sponsorizzato dall'Ospedale Universitario di Monaco in Germania. È stato condotto in 165 ospedali universitari secondari o terziari, ospedali comunitari e centri clinici privati in 13 paesi europei e in Israele. I paesi partecipanti erano Germania, Italia, Paesi Bassi, Spagna, Svezia, Polonia, Danimarca, Svizzera, Norvegia, Repubblica Ceca, Belgio, Israele, Portogallo e Finlandia.

I centri erano eleggibili a partecipare se avevano esperienza nel trattamento del linfoma mantellare e se avevano la capacità di eseguire l'ASCT o erano associati a un centro che poteva farlo. Lo studio ha ricevuto l'approvazione etica dai comitati etici di tutti i centri partecipanti. Il comitato etico principale era il Comitato Etico della Facoltà di Medicina dell'LMU di Monaco (riferimento 659-15 fed).

I partecipanti erano eleggibili se soddisfacevano i seguenti criteri:

• Adulti di età compresa tra 18 e 65 anni di qualsiasi sesso
• Linfoma mantellare confermato istologicamente (dimostrato mediante esame del tessuto), non trattato in precedenza
• Malattia in stadio II-IV secondo la classificazione di Ann Arbor (diffusione del tumore da moderata ad avanzata)
• Idonei per ASCT
• Performance status secondo la scala ECOG pari o inferiore a 2 (il che significa che potevano svolgere la maggior parte delle attività quotidiane)
• Almeno una lesione misurabile (tumore che poteva essere misurato)

I pazienti non erano eleggibili se:

• Richiedevano anticoagulazione (fluidificazione del sangue) con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti
• Necessitavano di trattamento con forti inibitori del CYP3A4 o del CYP3A5 (farmaci che influenzano il modo in cui l'organismo elabora determinati farmaci)
• Avevano una storia di emorragia intracranica (sanguinamento nel cervello) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Avevano un coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma mantellare

Tra il 29 luglio 2016 e il 28 dicembre 2020, un totale di 870 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale. Di questi, 662 pazienti (76%) erano di sesso maschile e 208 pazienti (24%) di sesso femminile. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto 1:1:1 a uno dei tre gruppi di trattamento:

• Gruppo A (gruppo di controllo, n=288): immunochemioterapia standard seguita da trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche
• Gruppo A + I (n=292): ibrutinib aggiunto all'immunochemioterapia, seguito da trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, quindi terapia di mantenimento con ibrutinib
• Gruppo I (n=290): ibrutinib aggiunto all'immunochemioterapia, con omissione del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, quindi terapia di mantenimento con ibrutinib

La randomizzazione è stata eseguita utilizzando numeri casuali generati al computer con un seme imprevedibile. La randomizzazione era a blocchi e stratificata per gruppi di studio cooperativi e gruppi di rischio MIPI. Ciò significa che i ricercatori hanno garantito che ogni gruppo di trattamento avesse un mix simile di pazienti provenienti da diversi gruppi di studio e con diversi punteggi di rischio MIPI. Gli sperimentatori hanno avviato la randomizzazione tramite un sistema elettronico di acquisizione dati e non potevano prevedere quale trattamento avrebbe ricevuto un paziente.

Il mascheramento (cecità) del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche o dell'ibrutinib non era possibile. Questo perché il gruppo I ometteva il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e iniziava la terapia di mantenimento prima degli altri gruppi, rendendo evidente quale trattamento stesse ricevendo un paziente.

L'età mediana dei pazienti in tutti e tre i gruppi era di 57 anni (intervallo interquartile 52–61). La maggior parte dei pazienti aveva malattia in stadio IV (88% nel gruppo A, 89% nel gruppo A + I e 84% nel gruppo I). I sintomi B (febbre, sudorazione notturna e perdita di peso) erano presenti nel 25% dei pazienti del gruppo A, nel 27% dei pazienti del gruppo A + I e nel 31% dei pazienti del gruppo I.

Per quanto riguarda i gruppi di rischio MIPI, circa il 58% dei pazienti in ciascun gruppo era a basso rischio, il 27% a rischio intermedio e il 14–16% ad alto rischio. L'indice di proliferazione Ki-67 mediano era del 18–19% tra i gruppi. Un indice di proliferazione Ki-67 del 30% o superiore è stato riscontrato nel 33% dei pazienti del gruppo A, nel 31% dei pazienti del gruppo A + I e nel 32% dei pazienti del gruppo I. La citologia blastoide era presente nell'11–13% dei pazienti. Un'elevata espressione di p53 (superiore al 50%) è stata riscontrata nel 12–15% dei pazienti. La biologia ad alto rischio (definita come MIPI combinato ad alto rischio o elevata espressione di p53) era presente nel 17–21% dei pazienti.

Protocolli di trattamento dettagliati

Tutti e tre i gruppi di trattamento hanno ricevuto immunochemioterapia di induzione consistente in sei cicli alternati di 21 giorni di R-CHOP e R-DHAP o R-DHAOx.

Il regime R-CHOP includeva:

• Rituximab endovenoso 375 mg/m² al giorno 0 o 1
• Ciclofosfamide 750 mg/m² al giorno 1
• Doxorubicina 50 mg/m² al giorno 1
• Vincristina 1,4 mg/m² il giorno 1 (fino a un massimo di 2 mg)
• Prednisone orale 100 mg nei giorni 1-5

Il regime R-DHAP o R-DHAOx comprendeva:

• Rituximab endovenoso 375 mg/m² il giorno 0 o 1
• Desametasone endovenoso o orale 40 mg nei giorni 1-4
• Citarabina endovenosa ad alte dosi 2 × 2 g/m² per 3 ore ogni 12 ore il giorno 2
• Più cisplatino endovenoso 100 mg/m² in 24 ore il giorno 1 (R-DHAP) oppure oxaliplatino endovenoso 130 mg/m² il giorno 1 (R-DHAOx)
• Supporto con G-CSF: filgrastim sottocutaneo 5 µg/kg al giorno dal giorno 6, oppure una dose di pegfilgrastim 6 mg il giorno 6

Inoltre, i pazienti dei gruppi A + I e I hanno ricevuto ibrutinib orale 560 mg al giorno nei giorni 1-19 solo durante i cicli R-CHOP. L'ibrutinib non è stato aggiunto ai cicli R-DHAP perché questa combinazione è stata considerata troppo tossica. Dopo aver completato l'induzione e, per il gruppo A + I, dopo il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, i pazienti di entrambi i gruppi trattati con ibrutinib hanno ricevuto 2 anni di trattamento di mantenimento continuo con ibrutinib 560 mg al giorno. Per i pazienti del gruppo I, il mantenimento è iniziato dopo l'induzione. Per i pazienti del gruppo A + I, il mantenimento è iniziato dopo il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

Per il gruppo A e il gruppo A + I, il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche è stato eseguito dopo condizionamento THAM o condizionamento BEAM/TEAM, a discrezione dello sperimentatore.

Il condizionamento THAM consisteva in:

• Irradiazione corporea totale 10 Gy nei giorni da -7 a -5
• Citarabina endovenosa 1,5 g/m² in 30 minuti due volte al giorno nei giorni da -4 a -3
• Melfalan 140 mg/m² in 1 ora il giorno -2

Il condizionamento BEAM o TEAM consisteva in:

• Carmustina endovenosa 300 mg/m² in 1 ora oppure tiotepa 5 mg/kg due volte il giorno -7
• Etoposide 100 mg/m² in 1 ora ogni 12 ore nei giorni da -6 a -3
• Citarabina 200 mg/m² in 30 minuti ogni 12 ore due volte al giorno nei giorni da -6 a -3
• Melfalan 140 mg/m² in 1 ora il giorno -2

Il mantenimento con rituximab era consentito secondo le linee guida nazionali e, se somministrato, doveva essere effettuato in tutti e tre i gruppi di trattamento.

Le valutazioni della risposta sono state condotte dagli sperimentatori utilizzando i Criteri di risposta rivisti per il linfoma maligno. Queste valutazioni includevano esami obiettivi, scansioni TC pre-programmate, esami di laboratorio e biopsie del midollo osseo (obbligatorie se era stata rilevata un'infiltrazione iniziale del midollo osseo). I risultati della PET-TC non sono stati considerati per la valutazione della risposta. La risposta è stata valutata dopo quattro cicli di induzione, alla fine dell'induzione, 4-6 settimane dopo la fine dell'induzione, poi ogni 6 mesi per 2 anni e successivamente ogni anno fino alla progressione.

I laboratori centrali di anatomia patologica di riferimento hanno valutato i marcatori istopatologici per le analisi dei sottogruppi. Questi marcatori includevano l'indice di proliferazione Ki-67 (inferiore al 30% rispetto a 30% o superiore; inferiore al 50% rispetto a 50% o superiore). Includevano anche l'espressione di p53 (50% o inferiore rispetto a superiore al 50%). Includevano anche la biologia ad alto rischio (definita come indice prognostico internazionale del linfoma mantellare (MIPI) combinato ad alto rischio o elevata espressione di p53).

L'esito primario era la sopravvivenza libera da fallimento valutata dallo sperimentatore. Questa è stata definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa di malattia stabile alla fine dell'immunochemioterapia di induzione, malattia progressiva o decesso per qualsiasi causa. Questo endpoint rappresenta una forma modificata di sopravvivenza libera da progressione che include specificamente la malattia stabile alla fine dell'induzione come evento. La malattia stabile alla fine dell'induzione è stata considerata un'indicazione per il trattamento di salvataggio a discrezione del medico curante.

Gli esiti secondari includevano la sopravvivenza globale (tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa). Includevano la sopravvivenza libera da progressione (tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia o al decesso). Includevano la durata della remissione (tempo dalla fine dell'induzione riuscita alla progressione della malattia o al decesso). Includevano i tassi di risposta globale e di remissione completa. Includevano il tasso di conversione dalla remissione parziale a quella completa dopo la terapia di induzione.

La segnalazione degli eventi avversi era richiesta dalla randomizzazione fino a 30 giorni dopo la somministrazione dell'ultimo farmaco sperimentale. La documentazione degli eventi avversi non era obbligatoria durante il periodo di osservazione dopo il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche per i pazienti del gruppo A. Gli esiti di sicurezza includevano le frequenze degli eventi avversi di grado 3-5 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE).

Risultati chiave: cosa ha dimostrato lo studio

Dopo un follow-up mediano di 54,9 mesi (intervallo di confidenza al 95% 54,4-56,0), lo studio ha prodotto tre risultati principali.

In primo luogo, l'aggiunta del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche al trattamento contenente ibrutinib non ha migliorato gli esiti. Il gruppo A + I non ha mostrato superiorità rispetto al gruppo I. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 4 anni è stato dell'82% (IC al 95% 78-87) nel gruppo A + I rispetto all'81% (IC al 95% 76-86) nel gruppo I. L'hazard ratio era 0,86 (IC unilaterale al 98,33% 0,00-1,27), con un valore p unilaterale di 0,21. Ciò significa che non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi.

In secondo luogo, il trattamento contenente ibrutinib con trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche è rimasto superiore al trattamento standard. Il gruppo A + I era superiore al gruppo A. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 4 anni è stato dell'82% (IC al 95% 78-87) nel gruppo A + I rispetto al 70% (IC al 95% 65-76) nel gruppo A. L'hazard ratio era 0,63 (IC unilaterale al 98,33% 0,00-0,89), con un valore p unilaterale di 0,0026. Questo risultato era statisticamente significativo.

In terzo luogo, il trattamento contenente ibrutinib senza trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche era anch'esso superiore al trattamento standard. Il gruppo A non ha mostrato superiorità rispetto al gruppo I. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 4 anni è stato del 70% (IC al 95% 65-76) nel gruppo A rispetto all'81% (IC al 95% 76-86) nel gruppo I. L'hazard ratio era 1,45 (IC unilaterale al 98,33% 0,00-2,02), con un valore p unilaterale di 0,99. Ciò significa che il gruppo I era superiore al gruppo A.

Risultati di sopravvivenza in dettaglio

I risultati di sopravvivenza globale a 4 anni hanno mostrato miglioramenti significativi in entrambi i gruppi contenenti ibrutinib rispetto al gruppo di trattamento standard.

• Gruppo A + I rispetto al Gruppo A: la sopravvivenza globale a 4 anni è stata dell'88% (IC al 95% 84-92) nel gruppo A + I rispetto all'81% (IC al 95% 76-85) nel gruppo A. L'hazard ratio era 0,59 (IC al 95% 0,38-0,92), con un valore p di 0,0036. Ciò significa che i pazienti nel gruppo A + I avevano un rischio di decesso inferiore del 41% rispetto al gruppo A.
• Gruppo I rispetto al Gruppo A: la sopravvivenza globale a 4 anni è stata del 90% (IC al 95% 87-94) nel gruppo I rispetto all'81% (IC al 95% 76-85) nel gruppo A. L'hazard ratio era 0,57 (IC al 95% 0,36-0,90), con un valore p di 0,0019. Ciò significa che i pazienti nel gruppo I avevano un rischio di decesso inferiore del 43% rispetto al gruppo A.

Questi benefici in termini di sopravvivenza globale sono stati dimostrati per la prima volta in questa analisi aggiornata. La pubblicazione precedente aveva riportato solo i risultati di sopravvivenza libera da progressione.

Effetti collaterali e sicurezza

Durante la terapia di mantenimento o il follow-up, gli eventi avversi di grado 3-5 più comuni (effetti collaterali gravi o pericolosi per la vita) sono stati i disturbi ematologici (problemi correlati al sangue) e le infezioni.

I disturbi ematologici sono stati segnalati in:

• 127 (54%) dei 234 pazienti nel gruppo A + I
• 74 (28%) dei 269 pazienti nel gruppo I
• 56 (23%) dei 240 pazienti nel gruppo A

Sono state segnalate infezioni in:

• 80 (34%) dei 234 pazienti nel gruppo A + I
• 71 (26%) dei 269 pazienti nel gruppo I
• 37 (15%) dei 240 pazienti nel gruppo A

Le infezioni e le infestazioni sono stati gli eventi avversi fatali più comuni durante la terapia di mantenimento o il follow-up. Si sono verificate in quattro (2%) dei 234 pazienti nel gruppo A + I e in cinque (2%) dei 269 pazienti nel gruppo I.

I tassi più elevati di gravi effetti collaterali correlati al sangue e di infezioni nel gruppo A + I rispetto al gruppo I indicano una maggiore tossicità. L'aggiunta del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche al trattamento contenente ibrutinib ha aumentato la tossicità senza fornire un beneficio aggiuntivo.

Risultati nei gruppi di pazienti ad alto rischio

Le analisi predefinite per sottogruppi hanno suggerito che il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche potrebbe potenzialmente prolungare il controllo della malattia nei pazienti con biologia ad alto rischio. La biologia ad alto rischio è stata definita come indice prognostico internazionale del linfoma mantellare (MIPI) combinato ad alto rischio o elevata espressione di p53. Tuttavia, questi risultati non avevano una potenza statistica adeguata perché le dimensioni del campione in questi sottogruppi erano piccole. Ciò significa che i risultati sono indicativi ma non definitivi.

I ricercatori sottolineano che sono necessari studi futuri per chiarire il potenziale ruolo del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nei pazienti con linfoma mantellare biologicamente aggressivo.

Cosa significa per i pazienti

Questa analisi aggiornata dello studio TRIANGLE fornisce informazioni importanti per i pazienti più giovani (di età compresa tra 18 e 65 anni) con linfoma mantellare non trattato in precedenza che sono eleggibili per un trattamento intensivo.

Il messaggio chiave è che l'aggiunta di ibrutinib alla chemioimmunoterapia di prima linea migliora sia la sopravvivenza libera da progressione sia la sopravvivenza globale. Dopo un follow-up mediano di quasi 5 anni, entrambi i gruppi contenenti ibrutinib hanno mostrato miglioramenti rilevanti rispetto al gruppo di trattamento standard.

È importante notare che l'aggiunta del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche a un regime contenente ibrutinib non ha avuto alcun beneficio supplementare. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento contenente ibrutinib senza trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (gruppo I) hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione simile a quelli che hanno ricevuto un trattamento contenente ibrutinib con trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (gruppo A + I). Inoltre, il gruppo I ha avuto meno effetti collaterali gravi.

Gli autori concludono che il trattamento di induzione con ibrutinib e R-CHOP più R-DHAP (o R-DHAOx) dovrebbe essere considerato come un nuovo standard di cura. Questo standard si applica ai pazienti più giovani con linfoma mantellare. È seguito da 2 anni di terapia di mantenimento con ibrutinib. Questo regime non include il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

Per i pazienti, questo significa che un approccio terapeutico che utilizza ibrutinib più chemioterapia, seguito dalla terapia di mantenimento con ibrutinib, può offrire un eccellente controllo della malattia senza la necessità di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Evitare il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche significa evitare la tossicità e i tempi di recupero associati alla chemioterapia ad alte dosi e al salvataggio con cellule staminali.

Limiti dello studio

Lo studio presentava diversi limiti. In primo luogo, lo studio era in aperto, il che significa che sia i medici sia i pazienti sapevano quale trattamento veniva somministrato. Ciò potrebbe potenzialmente influenzare il modo in cui gli esiti sono stati valutati o riportati, sebbene l'esito primario della sopravvivenza libera da progressione fosse basato su criteri oggettivi.

In secondo luogo, la documentazione degli eventi avversi non era obbligatoria durante il periodo di osservazione dopo il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche per i pazienti nel gruppo A. Ciò significa che gli effetti collaterali verificatisi dopo il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nel gruppo di controllo potrebbero essere stati sottostimati.

In terzo luogo, le analisi per sottogruppi che suggerivano un potenziale beneficio del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nei pazienti con biologia ad alto rischio non avevano una potenza statistica adeguata a causa delle piccole dimensioni del campione. Questi risultati richiedono conferma in studi futuri.

In quarto luogo, lo studio ha incluso solo pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni idonei al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche. I risultati potrebbero non essere applicabili a pazienti più anziani o a coloro che non sono eleggibili per un trattamento intensivo.

In quinto luogo, lo studio è stato condotto in centri specializzati con esperienza nel trattamento del linfoma mantellare. I risultati potrebbero differire in altri contesti clinici.

Raccomandazioni e passi successivi

Sulla base dei risultati di questo studio, gli autori raccomandano quanto segue:

1. Per i pazienti adulti eleggibili al trapianto di età pari o inferiore a 65 anni con linfoma mantellare, il trattamento di prima linea dovrebbe consistere nell'aggiunta di ibrutinib a R-CHOP. Questo è alternato a R-DHAP. È seguito da 2 anni di terapia di mantenimento con ibrutinib senza trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.
2. L'aggiunta del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche al trattamento di prima linea contenente ibrutinib non dovrebbe essere raccomandata di routine perché non fornisce alcun beneficio aggiuntivo e aumenta la tossicità.
3. Sono necessari studi futuri per chiarire il potenziale ruolo del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nei pazienti con linfoma mantellare biologicamente aggressivo, definito come indice prognostico internazionale del linfoma mantellare (MIPI) combinato ad alto rischio o elevata espressione di p53.

I pazienti dovrebbero discutere questi risultati con il proprio team sanitario quando prendono decisioni terapeutiche. L'approccio terapeutico ottimale può variare in base alle caratteristiche individuali del paziente, alle caratteristiche della malattia e ad altre condizioni mediche.

Domande frequenti

Chi era eleggibile per lo studio TRIANGLE?

Pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con linfoma mantellare non precedentemente trattato, in stadio II-IV secondo la classificazione di Ann Arbor, che potevano svolgere la maggior parte delle attività quotidiane ed erano idonei per un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Le persone che necessitavano di determinati anticoagulanti, forti inibitori del CYP3A4 o CYP3A5, o con recente emorragia intracranica o coinvolgimento del sistema nervoso centrale non potevano partecipare.

Cosa ha rilevato lo studio sull'aggiunta di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche?

Tra 870 pazienti, l'aggiunta di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche al trattamento contenente ibrutinib non ha fornito alcun beneficio aggiuntivo. La sopravvivenza libera da progressione a quattro anni è stata dell'82% con il trapianto rispetto all'81% senza di esso. Il gruppo sottoposto a trapianto ha inoltre manifestato più effetti collaterali ematologici gravi e infezioni, pertanto i ricercatori non lo raccomandano di routine con questo regime.

Quali sono stati i risultati di sopravvivenza con ibrutinib?

Dopo circa 4,5 anni, la sopravvivenza globale a quattro anni è stata del 90% con ibrutinib più chemioterapia senza trapianto e dell'88% con ibrutinib più chemioterapia più trapianto, rispetto all'81% per il trattamento standard. Ciò significa che i pazienti trattati con ibrutinib avevano un rischio di morte inferiore rispetto a quelli sottoposti al trattamento standard.

Quali effetti collaterali sono stati segnalati durante la terapia di mantenimento?

Gli effetti collaterali gravi più comuni sono stati problemi ematologici e infezioni. I problemi ematologici si sono verificati nel 54% dei pazienti trattati con ibrutinib più trapianto, nel 28% di quelli trattati con ibrutinib senza trapianto e nel 23% di quelli sottoposti al trattamento standard. Le infezioni sono state l'effetto collaterale fatale più comune, verificandosi in circa il 2% dei pazienti trattati con ibrutinib.

Cosa comporta il nuovo trattamento raccomandato?

Per i pazienti eleggibili al trapianto di età pari o inferiore a 65 anni, gli autori raccomandano l'aggiunta di ibrutinib a R-CHOP alternato a R-DHAP, seguito da due anni di terapia di mantenimento con ibrutinib, senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Questo approccio evita la tossicità e i tempi di recupero legati alla chemioterapia ad alte dosi e al salvataggio con cellule staminali.

Questo si applica ai pazienti più anziani o a quelli non idonei al trattamento intensivo?

No. Lo studio ha incluso solo pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni idonei a un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I risultati potrebbero non essere applicabili a pazienti più anziani o non eleggibili a un trattamento intensivo. I pazienti dovrebbero discutere la propria situazione individuale con il proprio team sanitario.

Ho 57 anni e mi è stato appena diagnosticato un linfoma mantellare; il mio medico raccomanda chemioterapia più trapianto di cellule staminali ematopoietiche — dovrei richiedere un secondo parere sulla necessità del trapianto?

Sì, questo è un momento ragionevole per richiedere un secondo parere. Nello studio TRIANGLE, l'aggiunta del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche al trattamento contenente ibrutinib non ha fornito alcun beneficio aggiuntivo e ha causato effetti collaterali ematologici più gravi e infezioni. Ibrutinib più R-CHOP alternato a R-DHAP, seguito da 2 anni di terapia di mantenimento con ibrutinib senza trapianto, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale nei pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni. Un esperto indipendente può riesaminare l'anatomia patologica e la diagnostica per immagini e discutere se il trapianto sia necessario. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Fonte delle informazioni

Original article title: Addition of autologous stem-cell transplantation to an ibrutinib-containing first-line treatment in patients aged 18–65 years with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): 4·5-year follow-up of a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European MCL Network

Authors: Martin H. Dreyling, Martin Dreyling, Jeanette K. Doorduijn, Eva Giné, Mats Jerkeman, Jan Andrzej Walewski, et al.

Publication: The Lancet, Volume 407, pages 1953–1967, May 16, 2026

Funding: Janssen

Trial registration: ClinicalTrials.gov (NCT02858258)

Nota: Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata su The Lancet. L'articolo originale è disponibile con licenza Open Access CC BY 4.0. Copyright © 2026 The Author(s). Pubblicato da Elsevier Ltd.