Ripensare cosa significa modificare il morbo di Parkinson: una nuova definizione per una nuova era di trattamenti

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché è importante
• Definizioni attuali di modificazione del decorso della malattia
• Sfide nella valutazione della modificazione del decorso della malattia
• Il ruolo dei biomarcatori e della stadiazione
• Nuove terapie con potenziale modificante la malattia
• Targeting dei meccanismi causali e immunomodulazione
• Approcci antinfiammatori
• Interventi riparativi e rigenerativi
• La necessità di una nuova definizione
• Tre esempi di come una nuova definizione cambia la valutazione
• Implicazioni cliniche per i pazienti
• Limitazioni e questioni aperte
• Raccomandazioni e conclusioni
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Una definizione più ampia proposta: una terapia modificante la malattia previene, ritarda, arresta o inverte la progressione clinica che è significativa per i pazienti, i medici e le agenzie regolatorie.
• Gli obiettivi della modificazione del decorso della malattia variano a seconda dello stadio: prevenire i primi sintomi nella fase prodromica della malattia, ritardare la progressione nella fase motoria iniziale della malattia e prevenire le complicanze e il declino nelle fasi successive.
• La stimolazione cerebrale profonda e le infusioni di dopamina controllano i sintomi ma non modificano la malattia, perché la perdita neuronale di base continua.
• Un trattamento non può essere giudicato modificante la malattia basandosi solo sui biomarcatori, ma biomarcatori validati aiutano a separare gli effetti sintomatici da quelli modificanti la malattia.
• Possono essere necessari periodi di osservazione più lunghi per dimostrare un beneficio, specialmente nella malattia aggressiva, dove il rallentamento può manifestarsi solo dopo due o tre anni.

Contesto: perché è importante

Il trattamento del morbo di Parkinson oggi si basa principalmente sulla terapia orale sostitutiva della dopamina. Questa include la levodopa e altri farmaci che agiscono sulle vie dopaminergiche. I medici utilizzano anche farmaci orali non dopaminergici, la sostituzione della dopamina non orale e interventi chirurgici per trattare i tipici sintomi motori e non motori della malattia.

La levodopa e farmaci dopaminergici simili funzionano bene all'inizio. Forniscono un controllo iniziale efficace dei sintomi motori. Tuttavia, il loro beneficio diminuisce significativamente nel tempo. Con la progressione del morbo di Parkinson, i pazienti sperimentano frequentemente un controllo inadeguato delle caratteristiche motorie cardinali: tremore, rigidità e bradicinesia (lentezza dei movimenti).

I pazienti sviluppano anche caratteristiche assiali. Queste includono disturbi della parola, dell'andatura e dell'equilibrio. Emergono comunemente anche complicanze motorie correlate al trattamento. Queste includono il deterioramento da fine dose con fluttuazioni della funzione motoria e discinesie indotte da levodopa (movimenti involontari). Queste complicanze causano ulteriore compromissione funzionale e riducono la qualità della vita.

Allo stesso tempo, le caratteristiche non motorie diventano sempre più gravi. Queste includono affaticamento, disturbi del sonno, dolore, sintomi neuropsichiatrici e deficit cognitivi. Queste caratteristiche non motorie sono spesso refrattarie agli attuali interventi terapeutici, il che significa che non rispondono bene ai trattamenti disponibili.

Queste sfide crescenti peggiorano profondamente la qualità della vita. Aumentano il carico del caregiver. Contribuiscono anche in modo significativo alla morbilità e alla mortalità associate al morbo di Parkinson avanzato.

Data l'inevitabile progressione della malattia, la capacità di modificare la progressione del morbo di Parkinson rimane un'esigenza chiave non soddisfatta. È una priorità per pazienti, clinici e scienziati. Nuove terapie modificanti la malattia possono mirare alla patologia sottostante del morbo di Parkinson. L'obiettivo è affrontare tutte le manifestazioni clinicamente importanti della malattia. In alternativa, possono mirare a preservare o ripristinare funzioni specifiche, come il controllo dopaminergico del movimento.

Gli interventi mirati alla modificazione del decorso della malattia possono quindi includere approcci che affrontano direttamente i meccanismi biologici fondamentali della malattia. Possono attivare indirettamente vie compensatorie. Possono anche ripristinare le cellule perse, con un impatto variabile sulla base molecolare sottostante della malattia.

Per far progredire questo campo, sarebbe di grande valore stabilire una definizione olistica di modificazione del decorso della malattia. Questa definizione aiuterebbe a valutare in modo significativo il potenziale delle nuove terapie modificanti la malattia. Questa revisione esplora le definizioni esistenti, i metodi di valutazione e le terapie in sviluppo clinico. Considera anche le prospettive dei pazienti e dei medici su ciò che costituisce una modificazione significativa della malattia.

Definizioni attuali di modificazione del decorso della malattia

Recenti opinioni di esperti hanno considerato una definizione clinicamente applicabile di terapia modificante la malattia. Questa definizione si concentra sui processi fisiopatologici propri dei pazienti (i cambiamenti biologici che causano la malattia), sui sintomi e sui segni. Include trattamenti che alterano la progressione della malattia in diversi modi. Possono affrontare direttamente i processi fisiopatologici. Possono migliorare le risposte compensatorie. Possono anche ridurre la gravità o la propagazione della patologia in altri modi.

Pertanto, un trattamento che ritarda, arresta, inverte o previene la progressione dei sintomi può essere considerato aver modificato la malattia. Questo vale se l'effetto può essere ragionevolmente attribuito a cambiamenti biologici o strutturali nel cervello. Vale indipendentemente dal fatto che il trattamento abbia preso di mira le cause primarie della malattia.

Gli autori propongono una riconsiderazione degli interventi. Ciò comprende un ritorno a una considerazione olistica e inclusiva di ciò che è considerato modificazione del decorso della malattia. Questo dovrebbe includere non solo una rigorosa prospettiva di ricerca. Dovrebbe includere anche punti di vista più ampi da parte dei professionisti sanitari e, cosa importante, delle persone con esperienza vissuta del morbo di Parkinson. Gli autori ritengono che una definizione significativa utilizzabile negli studi clinici farà avanzare il progresso. Supporterà anche percorsi strategici di coinvolgimento con le agenzie regolatorie.

È anche importante incorporare in una nuova definizione che gli obiettivi specifici della modificazione del decorso della malattia nel morbo di Parkinson varieranno a seconda degli stadi della malattia.

• Nella fase prodromica del morbo di Parkinson (la fase iniziale prima che compaiano i sintomi motori), prevenire o ritardare la prima manifestazione delle caratteristiche motorie e non motorie dovrebbe essere considerato modificante la malattia.
• Una volta che i sintomi motori si manifestano, un obiettivo prezioso può essere invertire o ritardare la progressione. L'attenzione dovrebbe concentrarsi su una maggiore funzionalità, autonomia preservata e migliore qualità della vita.
• Negli stadi più avanzati, la modificazione del decorso della malattia potrebbe consistere nella prevenzione delle complicanze motorie della terapia con levodopa. Potrebbe anche consistere nella prevenzione di un ulteriore declino, inclusi demenza, disabilità grave e mortalità prematura.

L'importanza di costruire e rendere operativa una definizione di trattamento modificante la malattia rispetto a uno sintomatico è complessa. Questa complessità deriva dalla consapevolezza che approcci "sintomatici" efficaci possono raggiungere obiettivi simili in almeno alcune di queste aree.

Pertanto, quando si valuta la modificazione del decorso della malattia negli studi clinici, i miglioramenti percepiti possono essere causati da effetti diretti o indiretti sui meccanismi patologici sottostanti e sui sintomi. Ad esempio, la stimolazione cerebrale profonda e le terapie con infusione di dopamina possono fornire il controllo delle caratteristiche che rispondono alla dopamina. Tuttavia, non costituiscono una modificazione diretta del decorso della malattia, perché la perdita neuronale di base continua.

Studi osservazionali a lungo termine suggeriscono che la stimolazione cerebrale profonda ritarda l'insorgenza delle tappe di disabilità in fase avanzata e migliora la qualità della vita. Ciononostante, non modifica la patobiologia progressiva del morbo di Parkinson.

Sfide nella valutazione della modificazione del decorso della malattia

Sebbene l'obiettivo di prevenire o curare il morbo di Parkinson possa non essere a portata di mano nell'immediato, vari gradi di modificazione del decorso della malattia possono ancora essere raggiungibili. La considerazione di come misurare la modificazione del decorso della malattia sulla base di una definizione in evoluzione sarà quindi fondamentale. La mancanza di endpoint appropriati per la progressione della malattia potrebbe aver avuto un ruolo nei risultati negativi di precedenti studi clinici.

La necessità di un approccio flessibile è imposta dall'eterogeneità del morbo di Parkinson. Questa eterogeneità si applica sia alle caratteristiche cliniche sia all'eziologia (cause). Stratificare i partecipanti allo studio per fenotipo clinico, sintomatologia o stadiazione mediante quadri biologici potrebbe favorire la capacità degli studi clinici di confermare o escludere il potenziale di nuove terapie modificanti la malattia. Ciò significa che le misure cliniche e i biomarcatori potrebbero non rappresentare un approccio "uguale per tutti".

La prima sfida chiave nella progettazione degli studi è distinguere tra effetti sintomatici e modificanti la malattia del trattamento sperimentale. Diversi disegni di studio consolidati mirano a rilevare gli effetti modificanti la malattia del trattamento. Questi includono disegni con washout, a inizio ritardato, a sospensione randomizzata e a gruppi paralleli a lungo termine. Approcci adattativi più recenti, come gli studi multi-braccio, multi-stadio e piattaforma, possono migliorare l'efficienza. Consentono di valutare più terapie o dosi candidate all'interno di un'infrastruttura condivisa.

Tuttavia, oltre al disegno dello studio, la definizione e la selezione degli endpoint appropriati possono svolgere un ruolo altrettanto importante nella capacità di uno studio di rilevare la modificazione del decorso della malattia. Le misure di esito clinico comunemente riportate e utilizzate come endpoint primari si sono concentrate sui sintomi motori. Queste includono la valutazione della gravità della malattia con la Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) o una delle sue sottoscale. Queste misure possono essere influenzate longitudinalmente dal trattamento sintomatico o dalla modificazione del decorso della malattia.

Un esempio ben noto è lo studio in doppio cieco a inizio ritardato con dosi alte e basse di rasagilina. Questo studio ha dimostrato che la dose bassa soddisfaceva gli endpoint primari di efficacia per la modificazione del decorso della malattia, mentre la dose alta no. Gli sperimentatori hanno ipotizzato che il beneficio sintomatico della dose più alta mascherasse il segnale di modificazione del decorso della malattia. Tuttavia, ciò era impossibile da verificare sulla base dei dati dello studio clinico.

Dimostrare la modificazione del decorso della malattia utilizzando cambiamenti lentamente progressivi negli esiti clinici, valutati mediante la MDS-UPDRS, richiede osservazioni cliniche più lunghe rispetto agli studi tradizionali che testano l'efficacia sintomatica. Ciò solleva molteplici sfide, tra cui la ritenzione dei pazienti e la considerazione degli inevitabili cambiamenti della terapia concomitante.

Idealmente, le osservazioni cliniche saranno supportate utilizzando esiti basati su biomarcatori che rifletteranno in modo affidabile la modificazione del decorso della malattia. L'esperienza più ricca nell'incorporare i biomarcatori negli studi clinici che testano la modificazione del decorso della malattia è stata con il neuroimaging. Ciò include tecniche di medicina nucleare come la tomografia a emissione di positroni (PET) e la tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT). Queste tecniche offrono una valutazione minimamente invasiva di bersagli molecolari, neurotrasmettitori, perdita nervosa dopaminergica e attività di rete. Forniscono la promessa di supportare possibilmente la valutazione di potenziali terapie modificanti la malattia.

Il ruolo dei biomarcatori e della stadiazione

Sono stati proposti sistemi integrati di stadiazione dei pazienti per incorporare biomarcatori validati. Questi non sono ancora utilizzati come endpoint primari negli studi clinici sul morbo di Parkinson che valutano terapie modificanti la malattia. Tali sistemi includono saggi di amplificazione dei seed di α-sinucleina caratterizzati (test che rilevano l'aggregazione proteica anomala) con classificazioni definite di sensibilità e specificità. Questi saggi aiutano a rilevare i pazienti nella fase prodromica della malattia. I sistemi di stadiazione incorporano anche l'imaging tramite scansione del trasportatore della dopamina.

Tuttavia, permangono carenze significative nell'applicazione dei sistemi di stadiazione basati sull'aggregazione di α-sinucleina. Queste includono la necessità di soddisfare o superare gli attuali standard di sensibilità e specificità. Devono considerare simultaneamente l'ampia gamma di presentazioni cliniche e l'eterogeneità della progressione del morbo di Parkinson. Il test richiede un campione di liquido cerebrospinale o una biopsia cutanea. Questo test non è ancora validato come endpoint adatto per gli studi clinici.

Inoltre, potrebbe essere prematuro che i sistemi di stadiazione enfatizzino esclusivamente l'aggregazione di α-sinucleina. Questo perché è stato sempre più riconosciuto che i pazienti con morbo di Parkinson presentano co-patologie multiple. Queste includono amiloide-β, tau iperfosforilata e proteina 43 legante il DNA con risposta transattiva. Piuttosto, è necessario un quadro adattabile e reattivo per armonizzare i futuri sforzi clinici e scientifici nel morbo di Parkinson.

Una volta validati, e ciò può essere fatto in vari stadi e varie coorti, tale classificazione e stadiazione dei pazienti può offrire un costrutto biologico. Questo costrutto servirebbe come sistema operativo per trattare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di trattamenti specifici mirati a un processo biologico definito. Consentirebbe di trattare il più precocemente possibile e accelererebbe lo sviluppo di terapie modificanti la malattia.

Un altro approccio, come la perdita cellulare quantificata, potrebbe non essere facilmente valutabile durante la vita. Potrebbe non essere facilmente correlato allo sviluppo dei sintomi nelle coorti di persone con morbo di Parkinson. Ciò potrebbe invece rafforzare la necessità di ricerca mediante imaging medico.

Per garantire che i cambiamenti biologici si traducano in miglioramenti tangibili per l'individuo, i biomarcatori devono essere calibrati rispetto agli esiti riferiti dal paziente e alle scale cliniche. Questa calibrazione utilizza metodi basati su ancore. Secondo la definizione olistica proposta, questi biomarcatori dovrebbero essere integrati con tappe significative della malattia. Queste tappe includono l'insorgenza di cadute, la comparsa di demenza o il ricovero in assistenza a lungo termine. Dovrebbero anche essere integrati insieme a valutazioni oggettive di salute digitale.

Spostando l'attenzione verso questi eventi ad alto impatto e i dati funzionali del mondo reale, la valutazione delle terapie modificanti la malattia può andare oltre le scale cliniche generiche. Ciò consente un quadro di valutazione più personalizzato. Questo quadro tiene conto del sottotipo di malattia, dello stadio e delle priorità specifiche della persona. Garantisce che la "modificazione" sia misurata in base al suo impatto significativo sulla traiettoria di vita del paziente.

Infine, gli individui con forme genetiche del morbo di Parkinson, o profili di biomarcatori specifici che denotano una particolare fisiopatologia dominante, possono trarre beneficio da valutazioni distinte della modificazione della malattia. Gli esempi includono studi clinici sugli inibitori della chinasi 2 a ripetizione ricca di leucina (LRRK2), sui potenziatori della β-glucocerebrosidasi o sulla terapia genica PINK1 o Parkin. I meccanismi biologici in questi casi possono essere affrontati direttamente utilizzando, ad esempio, biomarcatori basati sui fluidi.

Inoltre, l'evidenza accumulata suggerisce che in sottogruppi di pazienti senza varianti di rischio genetico note, alcuni fenotipi cellulari o biomarcatori possono indicare il coinvolgimento di queste vie nella patogenesi della malattia. Ciò può aiutare a stratificare i pazienti per trattamenti specifici per via. Ad esempio, il deficit di coesione centrosomiale nelle cellule del sangue di un sottogruppo di pazienti con morbo di Parkinson supporta l'uso di questo biomarcatore. Potrebbe identificare i pazienti che possono trarre beneficio dalle terapie correlate a LRRK2. Indipendentemente dal fattore scatenante originale della malattia, si possono sviluppare strategie di trattamento su misura per colpire vie aberranti specifiche e note nel morbo di Parkinson di origine genetica.

In sintesi, un trattamento potrebbe non essere considerato modificante la malattia basandosi esclusivamente sui biomarcatori. Tuttavia, gli autori ritengono che biomarcatori appropriati aggiungeranno un valore considerevole allo sviluppo di terapie modificanti la malattia. Queste terapie avranno un impatto significativo sui pazienti. Il loro ruolo sarà fondamentale per distinguere se l'impatto di alcune terapie è sintomatico o modificante la malattia.

Nuove terapie con potenziale modificante la malattia

La pipeline terapeutica per il morbo di Parkinson sta attualmente subendo un cambiamento di paradigma. Si sta allontanando dalla gestione dei sintomi in fase avanzata verso un intervento biologico precoce che mira a più punti della cascata neurodegenerativa. Di seguito è riassunta una panoramica degli approcci chiave.

Questa sezione è intesa come una panoramica illustrativa e non esaustiva delle classi terapeutiche che sfidano le definizioni tradizionali di modificazione della malattia. Gli esempi selezionati spaziano tra approcci mirati alle vie biologiche, immunomodulatori, restaurativi basati su cellule e di rilascio di circuiti/geni. Ciascuno può richiedere standard di evidenza, biomarcatori ed endpoint clinici diversi per supportare una dichiarazione di modificazione della malattia.

Targeting dei meccanismi causali e immunomodulazione

Gli studi attuali, come quelli per l'anticorpo monoclonale prasinezumab, utilizzano l'immunoterapia per legare ed eliminare gli aggregati tossici. Altri approcci "a monte" includono piccole molecole che prendono di mira la via LRRK2 (ad esempio, BIIB122). Includono anche oligonucleotidi antisenso (ASO) progettati per degradare l'RNA messaggero (mRNA) di LRRK2. Queste terapie mirano a fermare i fattori scatenanti iniziali della morte cellulare prima che si verifichi una significativa perdita neuronale.

Approcci antinfiammatori

La neuroinfiammazione accelera la progressione del morbo di Parkinson. Riconoscendo ciò, i ricercatori stanno studiando gli agonisti del recettore GLP-1 (originariamente sviluppati per il diabete) come lixisenatide ed exenatide per le loro proprietà neuroprotettive. Inoltre, vengono testati nuovi inibitori dell'inflammasoma della famiglia dei recettori NOD-like contenente il dominio pirinico 3 (NLRP3). Questi mirano a ridurre l'attivazione immunitaria cronica nel cervello che contribuisce alla neurotossicità in corso.

Interventi restaurativi e rigenerativi

Per gli stadi più avanzati, l'attenzione si sposta sul ripristino. Le terapie cellulari, come bemdaneprocel (progenitori dopaminergici derivati da cellule staminali), mirano a sostituire i neuroni persi nel putamen (una regione cerebrale coinvolta nel controllo del movimento).

Parallelamente, le terapie geniche utilizzano vettori virali chiamati virus adeno-associati (AAV). Questi vettori rilasciano fattori di crescita come il fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare gliale (GDNF) per supportare i neuroni sopravvissuti. In alternativa, rilasciano enzimi come la glucosilceramidasi per ripristinare la funzione lisosomiale e attenuare l'aggregazione dell'α-sinucleina.

La necessità di una nuova definizione

Gli studi clinici tradizionali sul morbo di Parkinson si sono basati quasi esclusivamente su scale motorie, come la MDS-UPDRS, per determinare il successo. Tuttavia, questa revisione evidenzia che queste misure spesso non riescono a distinguere tra un "impulso sintomatico" temporaneo e un cambiamento fondamentale nel decorso della malattia.

Una nuova definizione olistica è utile perché incorpora il coinvolgimento del bersaglio biologico, la divergenza sostenuta dei percorsi clinici e le tappe fondamentali incentrate sul paziente.

Tre esempi di come una nuova definizione cambia la valutazione

Di seguito sono riportati tre esempi specifici di come questo concetto ridefinito cambia il modo in cui vengono valutate le terapie moderne, secondo l'opinione degli autori.

1. Studi sugli anticorpi monoclonali: Secondo le definizioni tradizionali, questi studi sono stati spesso etichettati come fallimenti perché non hanno ridotto significativamente i punteggi motori entro un anno. Tuttavia, può essere proposta una nuova definizione incentrata sul rallentamento patologico. Se un anticorpo riduce con successo l'accumulo di α-sinucleina tossica o rallenta il tasso di perdita del trasportatore della dopamina all'imaging, sta "modificando la malattia". Ciò è vero anche se i sintomi rimangono stabili in alcuni pazienti. Potrebbero essere necessari periodi di osservazione più lunghi anche per mostrare benefici in malattie più aggressive, in cui il rallentamento può verificarsi solo dopo i 2 o 3 anni.
2. Terapie cellulari come bemdaneprocel: Queste pongono una sfida unica perché aggiungono nuove cellule produttrici di dopamina al cervello. Ciò crea un miglioramento sintomatico che assomiglia a quello ottenuto con dosi più elevate di levodopa. Una definizione tradizionale potrebbe non riuscire a distinguere questo da un effetto farmacologico. Una nuova definizione olistica è utile in questo caso perché sposta l'attenzione sull'integrazione e sulla durata a lungo termine. Il successo viene ridefinito come la sopravvivenza dell'innesto (confermata dalla tomografia a emissione di positroni con F-DOPA) e il rinvio delle tappe fondamentali della fase avanzata. Queste tappe includono l'insorgenza di periodi "OFF" o discinesia, che tipicamente emergerebbero con la progressione della malattia nativa. In quanto tali, le terapie cellulari possono allinearsi principalmente al gruppo delle terapie modificanti la malattia.
3. Terapie geniche: Questi approcci forniscono geni terapeutici a specifiche regioni cerebrali. Una nuova definizione valuterebbe se la terapia modifica la traiettoria della malattia sottostante, non solo se migliora temporaneamente i sintomi.

Implicazioni cliniche per i pazienti

Questa nuova definizione di modificazione del decorso della malattia ha diverse importanti implicazioni per i pazienti e le loro famiglie.

• Riconoscimento più ampio del beneficio: I trattamenti che rallentano la malattia senza migliorare immediatamente i sintomi possono comunque essere considerati efficaci. Ciò significa che i pazienti possono trarre beneficio dalle terapie anche se non si sentono subito meglio.
• Attenzione a ciò che conta di più: La nuova definizione dà priorità agli esiti a cui i pazienti tengono realmente. Questi includono il mantenimento dell'indipendenza, l'evitare le cadute, la prevenzione della demenza e il ritardare la necessità di assistenza a lungo termine.
• Valutazione personalizzata: La definizione tiene conto del sottotipo di malattia, dello stadio e delle priorità individuali. Ciò significa che due pazienti con morbo di Parkinson possono avere obiettivi di trattamento diversi e diverse misure di successo.
• Intervento più precoce: La definizione supporta il trattamento dei pazienti il prima possibile, anche nella fase prodromica prima che compaiano i sintomi motori. Ciò potrebbe potenzialmente prevenire o ritardare l'insorgenza di sintomi invalidanti.
• Riconoscimento delle forme genetiche: I pazienti con forme genetiche del morbo di Parkinson possono trarre beneficio da terapie mirate. Queste terapie affrontano i meccanismi biologici specifici che causano la loro malattia.

Limitazioni e questioni aperte

Gli autori riconoscono diverse limitazioni e questioni aperte in questo campo.

• Validazione dei biomarcatori: Gli attuali biomarcatori, come i saggi di amplificazione dei seed di α-sinucleina, non sono ancora validati come endpoint adatti per gli studi clinici. Richiedono un campione di liquido cerebrospinale o una biopsia cutanea, il che potrebbe non essere pratico per tutti i pazienti.
• Eterogeneità della malattia: Il morbo di Parkinson varia ampiamente tra i pazienti sia nelle caratteristiche cliniche sia nelle cause. Un approccio "taglia unica" per misurare la modificazione del decorso della malattia non è appropriato.
• Co-patologie: Molti pazienti con morbo di Parkinson presentano molteplici tipi di patologia cerebrale, tra cui amiloide-β, tau e TDP-43. I sistemi di stadiazione che si concentrano solo sull'α-sinucleina potrebbero non cogliere aspetti importanti della malattia.
• Sfide nella progettazione degli studi: Dimostrare la modificazione del decorso della malattia richiede periodi di osservazione più lunghi rispetto agli studi tradizionali. Ciò solleva sfide legate alla permanenza dei pazienti nello studio e alla considerazione dei cambiamenti nella terapia farmacologica.
• Distinzione tra effetti sintomatici ed effetti modificanti la malattia: Rimane difficile determinare se il beneficio di un trattamento derivi dal sollievo dei sintomi o da un effettivo cambiamento del decorso della malattia.

Raccomandazioni e punti chiave

Sulla base di questa revisione, gli autori propongono diverse raccomandazioni chiave per il settore.

1. Adottare una definizione olistica: Una terapia modificante la malattia dovrebbe essere definita come un trattamento con dimostrata capacità di prevenire, ritardare, arrestare o potenzialmente invertire la progressione clinica. Ciò deve essere misurato su esiti che siano significativi e rilevanti per i pazienti, i medici e le agenzie regolatorie.
2. Includere endpoint centrati sul paziente: Gli endpoint dovrebbero includere esiti che possano essere apprezzati nella vita quotidiana e monitorati dai medici durante le visite cliniche di follow-up. Dovrebbero essere supportati da una logica scientifica e da biomarcatori collegati ai meccanismi patologici e ai circuiti cerebrali.
3. Integrare i biomarcatori con le tappe cliniche fondamentali: I biomarcatori dovrebbero essere integrati con le tappe significative della malattia. Queste includono l'insorgenza di cadute, la comparsa di demenza o il ricovero in strutture di assistenza a lungo termine. Dovrebbero inoltre essere integrati con valutazioni oggettive di salute digitale.
4. Tenere conto dello stadio della malattia: Gli obiettivi specifici della modificazione del decorso della malattia dovrebbero variare in base allo stadio. Nella fase prodromica della malattia, l'obiettivo è la prevenzione o il ritardo dei primi sintomi. Nella fase motoria iniziale della malattia, è fondamentale invertire o ritardare la progressione concentrandosi sulla funzionalità. Negli stadi più avanzati, prevenire le complicanze motorie e l'ulteriore declino è di primaria importanza.
5. Sviluppare quadri di valutazione personalizzati: La valutazione dovrebbe tenere conto del sottotipo di malattia, dello stadio e delle priorità specifiche della persona. Ciò garantisce che la "modificazione" sia misurata in base al suo impatto significativo sulla traiettoria di vita del paziente.
6. Supportare periodi di osservazione più lunghi: Potrebbero essere necessari periodi di osservazione più lunghi per dimostrare un beneficio, specialmente nelle forme di malattia più aggressive. Il rallentamento potrebbe verificarsi solo dopo i 2 o 3 anni.
7. Coinvolgere pazienti e professionisti sanitari: La definizione dovrebbe integrare le prospettive di pazienti, professionisti sanitari e ricercatori. Ciò garantisce che ciò che conta di più per i pazienti sia centrale nel modo in cui i trattamenti vengono valutati.

In conclusione, gli autori considerano una terapia modificante la malattia come un trattamento che ha una capacità dimostrata di prevenire, ritardare, arrestare o potenzialmente invertire la progressione clinica. Questo deve essere misurato con strumenti che siano significativi e rilevanti per pazienti, medici e agenzie regolatorie. Ciò includerebbe endpoint che possono essere apprezzati nella vita quotidiana e monitorati dai medici durante le visite cliniche di follow-up. Questi endpoint sarebbero inoltre supportati da una logica scientifica e da biomarcatori collegati ai meccanismi patologici e ai circuiti cerebrali.

Domande frequenti

Cosa conta come trattamento modificante la malattia per il morbo di Parkinson?

Una definizione più ampia proposta afferma che una terapia modificante la malattia è qualsiasi trattamento in grado di prevenire, ritardare, arrestare o invertire la progressione clinica. Tale progressione deve essere significativa per pazienti, medici e agenzie regolatorie. Questa definizione è più ampia rispetto a quelle precedenti, che si concentravano principalmente sulla capacità del trattamento di agire sulle cause biologiche alla base della malattia.

Perché l'attuale definizione di modificazione del decorso della malattia è considerata troppo restrittiva?

Le definizioni precedenti si concentravano sulla capacità di un trattamento di agire sui processi patologici sottostanti. Gli autori sostengono che questo approccio esclude trattamenti che migliorano le risposte compensatorie dell'organismo o riducono la diffusione della patologia. Inoltre, non riesce a cogliere ciò che conta per i pazienti, come mantenere l'indipendenza, evitare le cadute o ritardare la demenza, aspetti che una definizione più ampia includerebbe.

La stimolazione cerebrale profonda modifica la malattia?

No. La stimolazione cerebrale profonda e l'infusione di dopamina possono controllare le caratteristiche che rispondono alla dopamina, ma non rappresentano una modificazione diretta della malattia perché la perdita neuronale di base continua. Studi osservazionali a lungo termine suggeriscono che la stimolazione cerebrale profonda ritarda le tappe di disabilità in fase avanzata e migliora la qualità della vita, ma non modifica la patobiologia progressiva del morbo di Parkinson.

Perché alcuni studi clinici sul Parkinson sono stati definiti fallimenti?

Gli studi clinici si sono spesso basati su scale motorie come la MDS-UPDRS e sono stati etichettati come fallimenti quando i punteggi motori non miglioravano entro circa un anno. Secondo una definizione più ampia, un trattamento che rallenta l'accumulo di proteine tossiche o la perdita del trasportatore della dopamina all'imaging potrebbe essere considerato in grado di modificare la malattia anche se i sintomi rimangono stabili in alcuni pazienti.

Cos'è un biomarcatore e può da solo dimostrare che un trattamento funziona?

Un biomarcatore è un segnale biologico misurabile, come una scansione di imaging o un test proteico. Un trattamento non può essere considerato modificante la malattia basandosi solo sui biomarcatori. Tuttavia, biomarcatori appropriati aggiungono un valore considerevole, specialmente per distinguere se l'effetto di una terapia è sintomatico o realmente modificante la malattia, e dovrebbero essere collegati a esiti che i pazienti percepiscono.

Trattare il Parkinson più precocemente, prima dei sintomi motori, potrebbe essere d'aiuto?

La definizione proposta supporta il trattamento dei pazienti il più precocemente possibile, inclusa la fase prodromica prima della comparsa dei sintomi motori. In quella fase, prevenire o ritardare le prime manifestazioni motorie e non motorie conterebbe come modificazione della malattia. Ciò potrebbe potenzialmente prevenire o ritardare l'insorgenza di sintomi invalidanti, sebbene i biomarcatori per questo stadio non siano ancora validati come endpoint degli studi clinici.

Un trattamento modificante la malattia mi farà sentire subito meglio?

Non necessariamente. Secondo la definizione più ampia, i trattamenti che rallentano la malattia senza migliorare immediatamente i sintomi possono comunque essere considerati efficaci, quindi i pazienti possono trarne beneficio anche se non si sentono subito meglio. La valutazione si concentrerebbe sugli esiti che interessano ai pazienti, come l'indipendenza, le cadute, la demenza e il ritardo nell'assistenza a lungo termine.

Quando un paziente con il morbo di Parkinson dovrebbe richiedere un secondo parere per verificare se un trattamento è realmente in grado di modificare il decorso della malattia?

Un secondo parere può essere utile quando non è chiaro se una terapia stia modificando il decorso della malattia o stia solo alleviando i sintomi. La levodopa e farmaci simili controllano inizialmente i sintomi motori, ma il beneficio diminuisce nel tempo ed emergono complicanze motorie come il deterioramento da fine dose e le discinesie. I trattamenti che rallentano la progressione senza un miglioramento immediato dei sintomi possono comunque essere considerati efficaci, e gli obiettivi variano a seconda dello stadio, dal ritardare i primi sintomi al prevenire cadute, demenza o assistenza a lungo termine. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Rethinking the concept of disease modification in an evolving Parkinson's disease treatment landscape.

Authors: Antonini A, Gross RE, De Leon M, Kwok K, Foltynie T, Höglinger G, Gasser T, Corvol JC, Pedrosa DJ, Volkmann J, Henchcliffe C.

Publication: Journal of Parkinson's Disease, 2026, pages 1–15

DOI: 10.1177/1877718X261481704

Article type: Review

Received: 1 December 2025; Accepted: 12 August 2026

Corresponding author: Claire Henchcliffe, University of California, Irvine, 200 S. Manchester Ave. Ste 206, Irvine, California USA. Email: chenchcl@hs.uci.edu

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. L'articolo originale è distribuito secondo i termini della licenza Creative Commons Attribuzione - Non commerciale 4.0, che ne consente l'uso, la riproduzione e la distribuzione non commerciali senza ulteriore autorizzazione, a condizione che l'opera originale sia attribuita come specificato nella pagina SAGE e Open Access.