Índice
- Puntos clave
- Antecedentes: por qué esto es importante
- Definiciones actuales de modificación del curso de la enfermedad
- Desafíos en la evaluación de la modificación del curso de la enfermedad
- El papel de los biomarcadores y la estadificación
- Nuevas terapias con potencial modificador de la enfermedad
- Dirigirse a los mecanismos causales y la inmunomodulación
- Enfoques antiinflamatorios
- Intervenciones restauradoras y regenerativas
- La necesidad de una nueva definición
- Tres ejemplos de cómo una nueva definición cambia la evaluación
- Implicaciones clínicas para los pacientes
- Limitaciones y preguntas abiertas
- Recomendaciones y conclusiones
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- Una definición más amplia propuesta: una terapia modificadora de la enfermedad previene, retrasa, detiene o revierte la progresión clínica que es significativa para los pacientes, los médicos y las agencias reguladoras.
- Los objetivos de la modificación del curso de la enfermedad varían según la etapa: prevenir los primeros síntomas en la fase prodrómica de la enfermedad, retrasar la progresión en la fase motora inicial de la enfermedad y prevenir complicaciones y deterioro más adelante.
- La estimulación cerebral profunda y las infusiones de dopamina controlan los síntomas, pero no modifican la enfermedad, porque la pérdida neuronal central continúa.
- Un tratamiento no puede considerarse modificador de la enfermedad basándose únicamente en biomarcadores, pero los biomarcadores validados ayudan a separar los efectos sintomáticos de los modificadores de la enfermedad.
- Pueden ser necesarios períodos de observación más prolongados para demostrar el beneficio, especialmente en la enfermedad agresiva, donde la ralentización puede aparecer solo después de dos o tres años.
Antecedentes: por qué esto es importante
El tratamiento de la enfermedad de Parkinson hoy en día se basa principalmente en la terapia de reemplazo de dopamina por vía oral. Esto incluye la levodopa y otros medicamentos que actúan sobre las vías de la dopamina. Los médicos también utilizan medicamentos orales no dopaminérgicos, reemplazo de dopamina no oral e intervenciones quirúrgicas para tratar los síntomas motores y no motores típicos de la enfermedad.
La levodopa y los medicamentos dopaminérgicos similares funcionan bien al principio. Proporcionan un control inicial eficaz de los síntomas motores. Sin embargo, su beneficio disminuye significativamente con el tiempo. A medida que la enfermedad de Parkinson progresa, los pacientes experimentan con frecuencia un control inadecuado de las características motoras cardinales: temblor, rigidez y bradicinesia (lentitud de movimiento).
Los pacientes también desarrollan características axiales. Estas incluyen alteraciones del habla, la marcha y el equilibrio. También suelen aparecer complicaciones motoras relacionadas con el tratamiento. Estas incluyen el deterioro de fin de dosis con fluctuaciones en la función motora y discinesias inducidas por levodopa (movimientos involuntarios). Estas complicaciones causan un deterioro funcional adicional y reducen la calidad de vida.
Al mismo tiempo, las características no motoras se vuelven cada vez más graves. Estas incluyen fatiga, alteraciones del sueño, dolor, síntomas neuropsiquiátricos y déficits cognitivos. Estas características no motoras a menudo son refractarias a las intervenciones terapéuticas actuales, lo que significa que no responden bien a los tratamientos disponibles.
Estos desafíos crecientes empeoran profundamente la calidad de vida. Aumentan la carga del cuidador. También contribuyen de manera significativa a la morbilidad y mortalidad asociadas con la enfermedad de Parkinson avanzada.
Dada la progresión inevitable de la enfermedad, la capacidad de modificar la progresión de la enfermedad de Parkinson sigue siendo una necesidad clave no satisfecha. Es una prioridad para los pacientes, los médicos y los científicos por igual. Las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad pueden dirigirse a la patología subyacente de la enfermedad de Parkinson. El objetivo es abordar todas las manifestaciones clínicamente importantes de la enfermedad. Alternativamente, pueden tener como objetivo preservar o restaurar funciones específicas, como el control dopaminérgico del movimiento.
Por lo tanto, las intervenciones dirigidas a la modificación del curso de la enfermedad pueden incluir enfoques que aborden directamente los mecanismos biológicos centrales de la enfermedad. Pueden activar indirectamente vías compensatorias. También pueden restaurar células perdidas, con un impacto variable en la base molecular subyacente de la enfermedad.
Para avanzar en este campo, sería de gran valor establecer una definición holística de modificación del curso de la enfermedad. Esta definición ayudaría a evaluar de manera significativa el potencial de las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad. Esta revisión explora las definiciones existentes, los métodos de evaluación y las terapias en desarrollo clínico. También considera las perspectivas de los pacientes y los médicos sobre lo que constituye una modificación significativa del curso de la enfermedad.
Definiciones actuales de modificación del curso de la enfermedad
Opiniones de expertos recientes han considerado una definición clínicamente aplicable de terapia modificadora de la enfermedad. Esta definición se centra en los propios procesos fisiopatológicos de los pacientes (los cambios biológicos que causan la enfermedad), los síntomas y los signos. Incluye tratamientos que alteran la progresión de la enfermedad de varias maneras. Pueden abordar los procesos fisiopatológicos directamente. Pueden mejorar las respuestas compensatorias. También pueden reducir la gravedad o la propagación de la patología de otras maneras.
Por lo tanto, un tratamiento que retrasa, detiene, revierte o previene la progresión de los síntomas puede considerarse que ha modificado la enfermedad. Esto se aplica si el efecto puede atribuirse razonablemente a cambios biológicos o estructurales en el cerebro. Se aplica independientemente de si el tratamiento se ha dirigido a las causas primarias fundamentales de la enfermedad.
Los autores proponen una reconsideración de las intervenciones. Esto abarca un retorno a una consideración holística e inclusiva de lo que se considera modificación del curso de la enfermedad. Esto debe incluir no solo una perspectiva de investigación rigurosa. También debe incluir puntos de vista más amplios de los profesionales de la salud y, de manera importante, de las personas con experiencia vivida de la enfermedad de Parkinson. Los autores creen que una definición significativa utilizable en los ensayos clínicos hará avanzar el progreso. También apoyará vías estratégicas de colaboración con las agencias reguladoras.
También es importante incorporar en una nueva definición que los objetivos específicos de la modificación del curso de la enfermedad en la enfermedad de Parkinson variarán según las etapas de la enfermedad.
- En la fase prodrómica de la enfermedad de Parkinson (la fase temprana antes de que aparezcan los síntomas motores), prevenir o retrasar la primera manifestación de las características motoras y no motoras debe considerarse modificación del curso de la enfermedad.
- Una vez que se manifiestan los síntomas motores, un objetivo valioso puede ser revertir o retrasar la progresión. El enfoque debe estar en una mayor funcionalidad, una autonomía preservada y una mejor calidad de vida.
- En etapas posteriores, la modificación del curso de la enfermedad podría ser la prevención de las complicaciones motoras de la terapia con levodopa. También podría ser la prevención de un mayor deterioro, incluida la demencia, la discapacidad grave y la mortalidad prematura.
La importancia de construir y poner en práctica una definición de un tratamiento que modifica el curso de la enfermedad versus uno sintomático es compleja. Esta complejidad surge del conocimiento de que los enfoques "sintomáticos" eficaces pueden lograr objetivos similares en al menos algunas de estas áreas.
Por lo tanto, al evaluar la modificación del curso de la enfermedad en ensayos clínicos, las mejoras percibidas pueden ser causadas por efectos directos o indirectos sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad y los síntomas. Por ejemplo, la estimulación cerebral profunda y las terapias de infusión de dopamina pueden proporcionar control de las características que responden a la dopamina. Sin embargo, no constituyen una modificación directa del curso de la enfermedad, porque la pérdida neuronal central continúa.
Los estudios observacionales a largo plazo sugieren que la estimulación cerebral profunda retrasa la aparición de hitos de discapacidad en etapas tardías y mejora la calidad de vida. Aun así, no modifica la patobiología progresiva de la enfermedad de Parkinson.
Desafíos en la evaluación de la modificación del curso de la enfermedad
Aunque el objetivo de prevenir o curar la enfermedad de Parkinson puede no estar al alcance inmediato, aún pueden lograrse diversos grados de modificación del curso de la enfermedad. Por lo tanto, será fundamental considerar cómo medir la modificación del curso de la enfermedad basándose en una definición recientemente evolucionada. La falta de criterios de valoración apropiados para la progresión de la enfermedad puede haber influido en los resultados negativos de ensayos clínicos anteriores.
La necesidad de un enfoque flexible es obligatoria debido a la heterogeneidad de la enfermedad de Parkinson. Esta heterogeneidad se aplica tanto a las características clínicas como a la etiología (causas). Estratificar a los participantes del estudio por fenotipo clínico, sintomatología o estadificación mediante marcos biológicos podría beneficiar la capacidad de los ensayos clínicos para confirmar o excluir el potencial de nuevas terapias modificadoras de la enfermedad. Esto significa que las medidas clínicas y de biomarcadores pueden no ser un enfoque de "talla única".
El primer desafío clave en el diseño de ensayos es distinguir entre los efectos sintomáticos y los modificadores del curso de la enfermedad del tratamiento en investigación. Existen varios diseños de ensayo establecidos destinados a detectar efectos modificadores del curso de la enfermedad. Estos incluyen diseños de lavado, de inicio diferido, de retirada aleatorizada y de grupos paralelos a largo plazo. Los enfoques adaptativos más recientes, como los ensayos de plataforma, multi-brazo y multi-etapa, pueden mejorar la eficiencia. Permiten evaluar múltiples terapias o dosis candidatas dentro de una infraestructura compartida.
Sin embargo, además del diseño del ensayo, definir y seleccionar los criterios de valoración correctos puede desempeñar un papel igualmente importante en la capacidad de un ensayo para detectar la modificación del curso de la enfermedad. Las medidas de resultado clínico comúnmente reportadas y utilizadas como criterios de valoración primarios se han centrado en los síntomas motores. Estas incluyen la evaluación de la gravedad de la enfermedad con la Revisión de la Escala unificada de evaluación de la enfermedad de Parkinson patrocinada por la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS) o una de sus subescalas. Estas medidas pueden verse influenciadas longitudinalmente por el tratamiento sintomático o la modificación del curso de la enfermedad.
Un ejemplo bien conocido es el ensayo doble ciego de inicio diferido de dosis altas y bajas de rasagilina. Este ensayo demostró que la dosis baja cumplió con los criterios de valoración primarios de eficacia para la modificación del curso de la enfermedad, mientras que la dosis alta no lo hizo. Los investigadores especularon que el beneficio sintomático de la dosis más alta enmascaró la señal de modificación del curso de la enfermedad. Sin embargo, esto fue imposible de verificar dados los datos del ensayo clínico.
Demostrar la modificación del curso de la enfermedad utilizando cambios lentamente progresivos en los resultados clínicos, evaluados mediante la MDS-UPDRS, requiere observaciones clínicas más prolongadas que los ensayos tradicionales que evalúan la eficacia sintomática. Esto plantea múltiples desafíos, incluida la retención de pacientes y la consideración de los inevitables cambios en la medicación concomitante.
Idealmente, las observaciones clínicas se respaldarán mediante resultados basados en biomarcadores que reflejen de manera confiable la modificación del curso de la enfermedad. La experiencia más rica en la incorporación de biomarcadores en ensayos clínicos que evalúan la modificación del curso de la enfermedad ha sido con neuroimagen. Esto incluye técnicas de medicina nuclear como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). Estas técnicas ofrecen una evaluación mínimamente invasiva de objetivos moleculares, neurotransmisores, pérdida de nervios dopaminérgicos y actividad de redes. Ofrecen la promesa de posiblemente respaldar la evaluación de posibles terapias modificadoras de la enfermedad.
El papel de los biomarcadores y la estadificación
Se han propuesto sistemas integrados de estadificación de pacientes para incorporar biomarcadores validados. Estos aún no se utilizan como criterios de valoración primarios en ensayos clínicos de la enfermedad de Parkinson que evalúan terapias modificadoras de la enfermedad. Dichos sistemas incluyen ensayos de amplificación de semillas de α-sinucleína caracterizados (pruebas que detectan la aglomeración anormal de proteínas) con clasificaciones definidas de sensibilidad y especificidad. Estos ensayos ayudan a detectar pacientes en la fase prodrómica de la enfermedad. Los sistemas de estadificación también incorporan imágenes mediante una exploración del transportador de dopamina.
Sin embargo, persisten deficiencias significativas en la aplicación de sistemas de estadificación basados en la agregación de α-sinucleína. Estas incluyen la necesidad de cumplir o superar los estándares actuales de sensibilidad y especificidad. Deben considerar simultáneamente la amplia gama de presentaciones clínicas y la heterogeneidad de la progresión de la enfermedad de Parkinson. Las pruebas requieren una muestra de líquido cefalorraquídeo o una biopsia de piel. Estas pruebas aún no están validadas como un criterio de valoración adecuado para ensayos clínicos.
Además, puede ser prematuro que los sistemas de estadificación enfaticen únicamente la agregación de α-sinucleína. Esto se debe a que se ha reconocido cada vez más que los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan múltiples co-patologías. Estas incluyen amiloide-β, tau hiperfosforilada y la proteína de unión al ADN de respuesta transactiva 43. Más bien, se necesita un marco adaptable y receptivo para armonizar los futuros esfuerzos clínicos y científicos en la enfermedad de Parkinson.
Una vez validada, y esto puede hacerse en varias etapas y varias cohortes, dicha clasificación y estadificación de pacientes puede ofrecer un constructo biológico. Este constructo serviría como un sistema operativo para tratar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de tratamientos específicos dirigidos a un proceso biológico definido. Permitiría el tratamiento lo antes posible y aceleraría el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad.
Otro enfoque, como la pérdida celular cuantificada, puede no ser fácilmente evaluable durante la vida. Puede no correlacionarse fácilmente con el desarrollo de síntomas en cohortes de personas con enfermedad de Parkinson. Esto podría, en cambio, reforzar la necesidad de investigación utilizando imágenes médicas.
Para garantizar que los cambios biológicos se traduzcan en mejoras tangibles para el individuo, los biomarcadores deben calibrarse con los resultados informados por el paciente y las escalas clínicas. Esta calibración utiliza métodos basados en anclas. Bajo la definición holística propuesta, estos biomarcadores deben integrarse con hitos significativos de la enfermedad. Estos hitos incluyen el inicio de caídas, la aparición de demencia o el ingreso a cuidados a largo plazo. También deben integrarse junto con evaluaciones objetivas de salud digital.
Al centrar la atención en estos eventos de alto impacto y en los datos funcionales del mundo real, la evaluación de las terapias modificadoras de la enfermedad puede ir más allá de las escalas clínicas genéricas. Esto permite un marco de evaluación más personalizado. Este marco tiene en cuenta el subtipo de la enfermedad, el estadio y las prioridades específicas de cada persona. Garantiza que la "modificación" se mida por su impacto significativo en la trayectoria de vida del paciente.
Por último, las personas con formas genéticas de la enfermedad de Parkinson, o con perfiles de biomarcadores específicos que denotan una fisiopatología dominante particular, pueden beneficiarse de evaluaciones de modificación de la enfermedad distintas. Algunos ejemplos son los ensayos clínicos de inhibidores de la cinasa 2 de repetición rica en leucina (LRRK2), potenciadores de la β-glucocerebrosidasa o terapia génica de PINK1 o Parkin. Los mecanismos biológicos en estos casos pueden abordarse directamente utilizando, por ejemplo, biomarcadores en fluidos.
Además, la evidencia acumulada sugiere que en subgrupos de pacientes sin variantes de riesgo genético conocidas, ciertos fenotipos celulares o biomarcadores pueden indicar la implicación de estas vías en la patogénesis de la enfermedad. Esto puede ayudar a estratificar a los pacientes para tratamientos específicos de cada vía. Por ejemplo, el déficit de cohesión centrosomal en las células sanguíneas de un subgrupo de pacientes con enfermedad de Parkinson respalda el uso de este biomarcador. Podría identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de terapias relacionadas con LRRK2. Independientemente del desencadenante original de la enfermedad, se pueden desarrollar estrategias de tratamiento adaptadas individualmente para dirigirse a vías aberrantes específicas y conocidas en la enfermedad de Parkinson de causa genética.
En resumen, un tratamiento no puede considerarse modificador de la enfermedad basándose únicamente en biomarcadores. Sin embargo, los autores consideran que unos biomarcadores adecuados aportarán un valor considerable al desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad. Estas terapias tendrán un impacto significativo en los pacientes. Su papel será clave para distinguir si el impacto de algunas terapias es sintomático o modificador de la enfermedad.
Nuevas terapias con potencial modificador de la enfermedad
La cartera de terapias para la enfermedad de Parkinson está experimentando actualmente un cambio de paradigma. Se está alejando del tratamiento sintomático en fases avanzadas para dirigirse hacia una intervención biológica temprana dirigida a múltiples puntos de la cascada neurodegenerativa. A continuación se resume una visión general de los enfoques clave.
Esta sección pretende ser una visión general ilustrativa y no exhaustiva de las clases terapéuticas que desafían las definiciones tradicionales de modificación de la enfermedad. Los ejemplos seleccionados abarcan enfoques dirigidos a vías biológicas, inmunomoduladores, restauradores basados en células y de administración de circuitos/genes. Cada uno puede requerir diferentes estándares de evidencia, biomarcadores y criterios de valoración clínicos para respaldar una afirmación de modificación de la enfermedad.
Dirigirse a los mecanismos causales y a la inmunomodulación
Los ensayos actuales, como los del anticuerpo monoclonal prasinezumab, utilizan la inmunoterapia para unirse y eliminar los agregados tóxicos. Otros enfoques "ascendentes" incluyen moléculas pequeñas dirigidas a la vía LRRK2 (p. ej., BIIB122). También incluyen oligonucleótidos antisentido (ASO) diseñados para degradar el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de LRRK2. Estas terapias pretenden detener los desencadenantes iniciales de la muerte celular antes de que se produzca una pérdida neuronal significativa.
Enfoques antiinflamatorios
La neuroinflamación acelera la progresión de la enfermedad de Parkinson. Reconociendo esto, los investigadores están investigando los agonistas del receptor de GLP-1 (desarrollados originalmente para la diabetes) como la lixisenatida y la exenatida por sus propiedades neuroprotectoras. Además, se están probando nuevos inhibidores del inflamasoma que contiene el dominio pirina de la familia de receptores tipo NOD 3 (NLRP3). Su objetivo es reducir la activación inmunitaria crónica en el cerebro que contribuye a la neurotoxicidad continua.
Intervenciones restauradoras y regenerativas
Para los estadios más avanzados, el enfoque se desplaza hacia la restauración. Las terapias celulares, como el bemdaneprocel (progenitores dopaminérgicos derivados de células madre), pretenden reemplazar las neuronas perdidas en el putamen (una región cerebral implicada en el control del movimiento).
Paralelamente, las terapias génicas utilizan vectores virales denominados virus adenoasociados (AAV). Estos vectores administran factores de crecimiento como el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) para apoyar a las neuronas supervivientes. Alternativamente, administran enzimas como la glucosilceramidasa para restaurar la función lisosomal y atenuar la agregación de α-sinucleína.
La necesidad de una nueva definición
Los ensayos clínicos tradicionales en la enfermedad de Parkinson han dependido casi exclusivamente de escalas motoras, como la MDS-UPDRS, para determinar el éxito. Sin embargo, esta revisión destaca que estas medidas a menudo no logran distinguir entre un "impulso sintomático" temporal y un cambio fundamental en el curso de la enfermedad.
Una nueva definición holística es útil porque incorpora la interacción con la diana biológica, la divergencia sostenida de las trayectorias clínicas y los hitos centrados en el paciente.
Tres ejemplos de cómo una nueva definición cambia la evaluación
A continuación se presentan tres ejemplos específicos de cómo este concepto redefinido cambia la forma en que se evalúan las terapias modernas, en opinión de los autores.
- Ensayos con anticuerpos monoclonales: Según las definiciones tradicionales, estos ensayos a menudo se han etiquetado como fracasos porque no redujeron significativamente las puntuaciones motoras en el plazo de un año. Sin embargo, se puede proponer una nueva definición centrada en la ralentización patológica. Si un anticuerpo reduce con éxito la acumulación de α-sinucleína tóxica o ralentiza la tasa de pérdida del transportador de dopamina en las imágenes, está "modificando la enfermedad". Esto es cierto incluso si los síntomas permanecen estables en algunos pacientes. También pueden ser necesarios períodos de observación más largos para demostrar el beneficio en enfermedades más agresivas, en las que la ralentización puede ocurrir solo después de los 2 o 3 años.
- Terapias celulares como bemdaneprocel: Estas plantean un desafío único porque añaden nuevas células productoras de dopamina al cerebro. Esto crea una mejoría sintomática que se asemeja a la lograda con dosis más altas de levodopa. Una definición tradicional podría no distinguir esto de un efecto farmacológico. Una definición nueva y holística es útil aquí porque desplaza el enfoque hacia la integración y la durabilidad a largo plazo. El éxito se redefine como la supervivencia del injerto (confirmada por tomografía por emisión de positrones con F-DOPA) y el aplazamiento de hitos de la etapa avanzada. Estos hitos incluyen la aparición de períodos "OFF" o discinesia, que típicamente surgirían a medida que progresa la enfermedad nativa. Como tal, las terapias celulares pueden alinearse principalmente con el grupo de terapias modificadoras de la enfermedad.
- Terapias génicas: Estos enfoques entregan genes terapéuticos a regiones cerebrales específicas. Una nueva definición evaluaría si la terapia cambia la trayectoria subyacente de la enfermedad, no solo si mejora los síntomas temporalmente.
Implicaciones clínicas para los pacientes
Esta nueva definición de modificación del curso de la enfermedad tiene varias implicaciones importantes para los pacientes y sus familias.
- Reconocimiento más amplio del beneficio: Los tratamientos que enlentecen la enfermedad sin mejorar inmediatamente los síntomas aún pueden considerarse exitosos. Esto significa que los pacientes pueden beneficiarse de las terapias incluso si no se sienten mejor de inmediato.
- Enfoque en lo que más importa: La nueva definición prioriza los resultados que realmente importan a los pacientes. Estos incluyen mantener la independencia, evitar caídas, prevenir la demencia y retrasar la necesidad de cuidados a largo plazo.
- Evaluación personalizada: La definición tiene en cuenta el subtipo de la enfermedad, el estadio y las prioridades individuales. Esto significa que dos pacientes con enfermedad de Parkinson pueden tener objetivos de tratamiento diferentes y diferentes medidas de éxito.
- Intervención más temprana: La definición respalda el tratamiento de los pacientes lo antes posible, incluso en la fase prodrómica antes de que aparezcan los síntomas motores. Esto podría potencialmente prevenir o retrasar la aparición de síntomas incapacitantes.
- Reconocimiento de las formas genéticas: Los pacientes con formas genéticas de la enfermedad de Parkinson pueden beneficiarse de terapias dirigidas. Estas terapias abordan los mecanismos biológicos específicos que causan su enfermedad.
Limitaciones y preguntas abiertas
Los autores reconocen varias limitaciones y preguntas abiertas en este campo.
- Validación de biomarcadores: Los biomarcadores actuales, como los ensayos de amplificación de semillas de α-sinucleína, aún no están validados como criterios de valoración adecuados para los ensayos clínicos. Requieren una muestra de líquido cefalorraquídeo o una biopsia de piel, lo que puede no ser práctico para todos los pacientes.
- Heterogeneidad de la enfermedad: La enfermedad de Parkinson varía ampliamente entre pacientes tanto en las características clínicas como en las causas. Un enfoque de "talla única" para medir la modificación del curso de la enfermedad no es apropiado.
- Copatologías: Muchos pacientes con enfermedad de Parkinson tienen múltiples tipos de patología cerebral, incluyendo amiloide-β, tau y TDP-43. Los sistemas de estadificación que se centran solo en la α-sinucleína pueden pasar por alto aspectos importantes de la enfermedad.
- Desafíos en el diseño de ensayos: Demostrar la modificación del curso de la enfermedad requiere períodos de observación más largos que los ensayos tradicionales. Esto plantea desafíos con la retención de pacientes y la contabilización de los cambios de medicación.
- Distinción entre efectos sintomáticos y modificadores de la enfermedad: Sigue siendo difícil determinar si el beneficio de un tratamiento proviene del alivio de los síntomas o de cambiar realmente el curso de la enfermedad.
Recomendaciones y conclusiones
Basándose en esta revisión, los autores proponen varias recomendaciones clave para el campo.
- Adoptar una definición holística: Una terapia modificadora de la enfermedad debe definirse como un tratamiento con capacidad demostrada para prevenir, retrasar, detener o potencialmente revertir la progresión clínica. Esto debe medirse en resultados que sean significativos y relevantes para los pacientes, los médicos y las agencias reguladoras.
- Incluir criterios de valoración centrados en el paciente: Los criterios de valoración deben incluir resultados que puedan apreciarse en la vida diaria y ser monitoreados por los médicos durante las visitas clínicas de seguimiento. Deben estar respaldados por una justificación científica y biomarcadores vinculados a los mecanismos patológicos y los circuitos cerebrales.
- Integrar los biomarcadores con los hitos clínicos: Los biomarcadores deben integrarse con los hitos significativos de la enfermedad. Estos incluyen el inicio de caídas, la aparición de demencia o el ingreso en cuidados a largo plazo. También deben integrarse con evaluaciones objetivas de salud digital.
- Tener en cuenta la etapa de la enfermedad: Los objetivos específicos de la modificación del curso de la enfermedad deben variar según la etapa. En la fase prodrómica de la enfermedad, el objetivo es la prevención o el retraso de los primeros síntomas. En la fase motora inicial de la enfermedad, es clave revertir o retrasar la progresión con un enfoque en la funcionalidad. En etapas posteriores, es primordial prevenir las complicaciones motoras y un mayor deterioro.
- Desarrollar marcos de evaluación personalizados: La evaluación debe tener en cuenta el subtipo de la enfermedad, la etapa y las prioridades específicas de la persona. Esto asegura que la "modificación" se mida por su impacto significativo en la trayectoria de vida del paciente.
- Apoyar períodos de observación más largos: Pueden ser necesarios períodos de observación más largos para demostrar el beneficio, especialmente en enfermedades más agresivas. La ralentización puede ocurrir solo después de los 2 o 3 años.
- Involucrar a los pacientes y a los profesionales de la salud: La definición debe integrar las perspectivas de los pacientes, los profesionales de la salud y los investigadores. Esto asegura que lo que más importa a los pacientes sea central en la forma en que se evalúan los tratamientos.
En conclusión, los autores consideran que una terapia modificadora de la enfermedad es un tratamiento que ha demostrado la capacidad de prevenir, retrasar, detener o potencialmente revertir la progresión clínica. Esto debe medirse con medidas que sean significativas y relevantes para los pacientes, los médicos y las agencias reguladoras. Esto incluiría criterios de valoración que puedan apreciarse en la vida diaria y ser monitoreados por los médicos durante las visitas clínicas de seguimiento. Estos criterios de valoración también estarían respaldados por una justificación científica y biomarcadores vinculados a los mecanismos patológicos y los circuitos cerebrales.
Preguntas frecuentes
¿Qué cuenta como un tratamiento modificador de la enfermedad para la enfermedad de Parkinson?
Una definición más amplia propuesta dice que una terapia modificadora de la enfermedad es cualquier tratamiento que pueda prevenir, retrasar, detener o revertir la progresión clínica. Esa progresión debe ser significativa para los pacientes, los médicos y las agencias reguladoras. Esta definición es más amplia que las anteriores, que se centraban principalmente en si un tratamiento se dirigía a las causas biológicas subyacentes de la enfermedad.
¿Por qué se considera demasiado estrecha la definición actual de modificación del curso de la enfermedad?
Las definiciones anteriores se centraban en si un tratamiento actuaba sobre los procesos patológicos subyacentes. Los autores argumentan que esto excluye tratamientos que mejoran las respuestas compensatorias del cuerpo o reducen la propagación de la patología. Tampoco logra capturar lo que importa a los pacientes, como mantener la independencia, evitar caídas o retrasar la demencia, lo cual una definición más amplia incluiría.
¿La estimulación cerebral profunda modifica la enfermedad?
No. La estimulación cerebral profunda y la infusión de dopamina pueden controlar las características que responden a la dopamina, pero no son una modificación directa de la enfermedad porque la pérdida neuronal central continúa. Los estudios observacionales a largo plazo sugieren que la estimulación cerebral profunda retrasa los hitos de discapacidad en etapas tardías y mejora la calidad de vida, sin embargo, no modifica la patobiología progresiva de la enfermedad de Parkinson.
¿Por qué algunos ensayos de tratamiento de Parkinson han sido calificados como fracasos?
Los ensayos a menudo se han basado en escalas motoras como la MDS-UPDRS y fueron etiquetados como fracasos cuando las puntuaciones motoras no mejoraron en aproximadamente un año. Bajo una definición más amplia, un tratamiento que ralentiza la acumulación de proteínas tóxicas o la pérdida del transportador de dopamina en las imágenes podría contar como modificador de la enfermedad incluso si los síntomas permanecen estables en algunos pacientes.
¿Qué es un biomarcador y puede por sí solo demostrar que un tratamiento funciona?
Un biomarcador es una señal biológica medible, como una exploración por imágenes o una prueba de proteínas. Un tratamiento no puede considerarse modificador de la enfermedad basándose únicamente en los biomarcadores. Sin embargo, los biomarcadores apropiados añaden un valor considerable, especialmente para distinguir si el efecto de una terapia es sintomático o verdaderamente modificador de la enfermedad, y deben estar vinculados a los resultados que los pacientes sienten.
¿Podría ayudar tratar el Parkinson más temprano, antes de los síntomas motores?
La definición propuesta apoya el tratamiento de los pacientes lo antes posible, incluida la fase prodrómica antes de que aparezcan los síntomas motores. En esa fase, prevenir o retrasar las primeras características motoras y no motoras contaría como modificación del curso de la enfermedad. Esto podría potencialmente prevenir o retrasar la aparición de síntomas incapacitantes, aunque los biomarcadores para esta etapa aún no están validados como criterios de valoración de ensayos.
¿Un tratamiento modificador de la enfermedad me hará sentir mejor de inmediato?
No necesariamente. Según la definición más amplia, los tratamientos que retrasan la enfermedad sin mejorar de inmediato los síntomas pueden considerarse exitosos, por lo que los pacientes pueden beneficiarse incluso si no se sienten mejor de inmediato. La evaluación se centraría en los resultados que les importan a los pacientes, como la independencia, las caídas, la demencia y el retraso de la atención a largo plazo.
¿Cuándo debería un paciente con enfermedad de Parkinson buscar una segunda opinión sobre si un tratamiento realmente modifica el curso de la enfermedad?
Una segunda opinión puede ayudar cuando no está claro si una terapia está cambiando el curso de la enfermedad o solo aliviando los síntomas. La levodopa y fármacos similares controlan los síntomas motores al principio, pero el beneficio disminuye con el tiempo y aparecen complicaciones motoras como el deterioro de fin de dosis y las discinesias. Los tratamientos que retrasan la progresión sin una mejora inmediata de los síntomas pueden considerarse exitosos, y los objetivos difieren según la etapa, desde retrasar los primeros síntomas hasta prevenir caídas, demencia o atención a largo plazo. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original article title: Rethinking the concept of disease modification in an evolving Parkinson's disease treatment landscape.
Authors: Antonini A, Gross RE, De Leon M, Kwok K, Foltynie T, Höglinger G, Gasser T, Corvol JC, Pedrosa DJ, Volkmann J, Henchcliffe C.
Publication: Journal of Parkinson's Disease, 2026, pages 1–15
DOI: 10.1177/1877718X261481704
Article type: Review
Received: 1 December 2025; Accepted: 12 August 2026
Corresponding author: Claire Henchcliffe, University of California, Irvine, 200 S. Manchester Ave. Ste 206, Irvine, California USA. Email: chenchcl@hs.uci.edu
Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. El artículo original se distribuye bajo los términos de la Licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0, que permite el uso no comercial, la reproducción y la distribución de la obra sin necesidad de permiso adicional, siempre que la obra original se atribuya como se especifica en la página de SAGE y Open Access.
