Come la COVID-19 dirotta le sue cellule: comprendere la battaglia immunitaria dietro la pandemia

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Introduzione: perché questa ricerca è importante
• Come il virus entra nelle Sue cellule: i recettori di SARS-CoV-2
• L'epitelio delle vie aeree: prima linea di difesa
• La risposta immunitaria: dalla malattia lieve a quella grave
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limiti: cosa questo studio non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni per i pazienti e il pubblico
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• SARS-CoV-2 entra nelle cellule principalmente tramite il recettore ACE2 e TMPRSS2, con il possibile coinvolgimento di recettori alternativi come CD147.
• La COVID-19 lieve comporta una risposta immunitaria equilibrata; la malattia grave è caratterizzata da bassi livelli di interferone, elevata infiammazione, linfopenia ed esaurimento dei linfociti T.
• Il naso e la gola sono i siti iniziali di replicazione del virus, il che spiega perché i tamponi nasali rilevano l'infezione e perché la COVID-19 si diffonde facilmente.
• L'ACE2 nel cuore, nei reni e nell'intestino aiuta a spiegare i sintomi multi-organo come disturbi gastrointestinali, insufficienza renale e complicanze cardiache.
• I vaccini che prendono di mira la proteina spike riducono significativamente il rischio di malattia grave, ospedalizzazione e morte, nonostante l'evoluzione della comprensione scientifica.

Introduzione: perché questa ricerca è importante

Quando l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha ufficialmente dichiarato il COVID-19 una pandemia l'11 marzo 2020, il mondo è entrato in una nuova era di crisi sanitaria pubblica. Il virus, ufficialmente denominato Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), ha infettato milioni di persone in tutto il mondo, e la malattia che provoca, Coronavirus Disease-19 (COVID-19), è diventata una delle più grandi sfide mediche e scientifiche del nostro tempo.

L'elevato tasso di infezione e il decorso grave della malattia osservato in molti pazienti hanno costretto i governi a imporre importanti misure di sicurezza e restrizioni sociali in tutto il mondo. Ma le sole restrizioni non possono risolvere il problema. C'è un urgente bisogno di conoscenze imparziali ed esperte per guidare lo sviluppo di strategie efficienti di trattamento e prevenzione.

Questo rapporto, pubblicato dall'European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), è stato scritto da un gruppo di esperti in immunologia di base e clinica che hanno unito le forze per fornire un documento di consenso sui meccanismi molecolari e immunitari fondamentali associati alla suscettibilità al virus, alle presentazioni cliniche della malattia e alla gravità degli esiti del COVID-19. In altre parole, gli autori volevano rispondere a una grande domanda: perché lo stesso virus causa una malattia lieve simile al raffreddore in una persona e un'insufficienza multiorgano pericolosa per la vita in un'altra?

Il rapporto riassume i dati immunologici attuali sui meccanismi associati all'infezione da SARS-CoV-2 e allo sviluppo e alla progressione del COVID-19 verso le forme più gravi. Caratterizza le differenze critiche tra una risposta immunitaria adeguata e sana nella malattia lieve e la profonda disfunzione immunitaria osservata nella grave malattia multiorgano. Vengono inoltre sottolineate le somiglianze tra la risposta immunitaria umana al SARS-CoV-2 e ai precedenti coronavirus, SARS-CoV e MERS-CoV (sindrome respiratoria mediorientale da Coronavirus).

In tutto il documento, gli autori identificano le principali lacune di conoscenza e i requisiti di ricerca urgenti, fornendo una tabella di marcia per gli studi in corso e futuri sul COVID-19 in tutto il mondo.

Come il virus entra nelle cellule: i recettori del SARS-CoV-2

Da dove proviene questo virus?

Tutti i coronavirus umani hanno origini animali, in base alla somiglianza della loro sequenza genetica. Il rapporto spiega che SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-NL63 e HCoV-229E sono tutti considerati originati dai pipistrelli, mentre HCoV-OC43 e HKU1 probabilmente provengono dai roditori. Il SARS-CoV-2 ha una significativa somiglianza strutturale sia con SARS-CoV che con MERS-CoV, così come con altri coronavirus umani e animali, il che ha permesso agli scienziati di formulare ipotesi plausibili sul suo comportamento.

La porta d'ingresso principale: ACE2

Proprio come una chiave si adatta a una serratura, i virus hanno bisogno di "chiavi" specifiche sulla loro superficie per aprire le "serrature" (chiamate recettori) sulla superficie delle cellule. I ricercatori hanno rapidamente determinato che il SARS-CoV-2, analogamente al SARS-CoV, utilizza un recettore chiamato enzima di conversione dell'angiotensina 2, o ACE2 in breve, per entrare nelle cellule umane. Questa interazione avviene attraverso la proteina spike del virus (la proteina "S"), la stessa punta che si vede sporgere dal virus nelle illustrazioni.

Una volta che il SARS-CoV-2 si lega all'ACE2, il recettore viene internalizzato (portato all'interno della cellula) e la sua presenza sulla membrana cellulare diminuisce. Questo ha conseguenze importanti: l'ACE2 è un regolatore chiave di una sostanza chiamata bradichinina, che influisce sulla funzione dei vasi sanguigni. Quando l'espressione di ACE2 è ridotta nell'ambiente polmonare, si verifica una perdita vascolare locale, che porta a una condizione simile all'angioedema (gonfiore causato dalla fuoriuscita di liquido dai vasi sanguigni) nel tessuto polmonare interessato. Questo è uno dei primi passi che possono portare al danno polmonare nei pazienti con COVID-19.

Tuttavia, l'ACE2 non è l'unico attore in gioco. Un enzima ospite chiamato TMPRSS2 (serina proteasi) agisce come una "forbice molecolare", tagliando la proteina spike in due frammenti, S1 e S2. Questo taglio consente al virus di fondersi con la membrana cellulare, entrare nella cellula e iniziare il processo di replicazione.

Altre "forbici" molecolari

Oltre a TMPRSS2, altre proteine sono potenzialmente in grado di tagliare la proteina spike. Queste includono:

• Furina, un enzima che taglia le proteine presente in molti tessuti
• Catepsina L (CTSL), una proteasi cisteinica endosomiale umana
• Catepsina B (CTSB), un'altra proteasi cisteinica endosomiale

Queste forbici alternative sono importanti perché possono consentire al virus di entrare nelle cellule attraverso vie diverse, spiegando potenzialmente perché il virus può infettare vari tessuti e perché alcune cellule sono più suscettibili di altre.

Dove si trova l'ACE2 nel corpo?

L'ACE2 è altamente espresso in una serie di organi che sono comunemente colpiti nel COVID-19:

• I polmoni (fondamentali per i sintomi respiratori)
• L'intestino tenue (possibile spiegazione dei sintomi gastrointestinali)
• I reni (rilevanti per l'insufficienza renale osservata nei casi gravi)
• Il cuore (rilevante per il danno cardiaco e l'infiammazione)

È importante notare che ACE2 non è espresso sulle cellule immunitarie innate e adattative, il che significa che il virus non può usare principalmente questa porta per infettare direttamente le cellule immunitarie. È qui che entrano in gioco altri recettori.

Il recettore alternativo: CD147

Come recentemente dimostrato dalla ricerca, SARS-CoV-2 può anche utilizzare un recettore chiamato CD147 (noto anche come basigina (BSG) o induttore della metalloproteinasi della matrice extracellulare (EMMPRIN)) per entrare nelle linee cellulari T (un tipo di cellula immunitaria) e nelle cellule di origine epiteliale (cellule di rivestimento delle superfici). Tuttavia, gli scienziati non sono ancora certi se il virus possa replicarsi in modo efficiente all'interno di queste cellule, o se semplicemente le infetti causandone la morte cellulare.

CD147 non è nuovo per i virologi. È utilizzato come recettore da altri virus, tra cui SARS-CoV e HIV-1, e persino dal parassita della malaria per entrare nei globuli rossi. Questo rende CD147 un bersaglio particolarmente interessante per la ricerca e per potenziali trattamenti.

CD147 è un recettore transmembrana simile alle immunoglobuline, il che significa che attraversa la membrana cellulare, ed esiste anche in una forma secreta (a fluttuazione libera). A livello della membrana cellulare, è attivato da diversi ligandi extracellulari, che sono molecole che si legano ad esso:

• Ciclofiline A e B (proteine chiamate PPIA e PPIB)
• S100A9 (una proteina coinvolta nell'infiammazione)
• Glicoproteina piastrinica VI, o GP6 (una proteina presente sulle piastrine)

I suoi siti di glicosilazione extracellulare (punti di attacco degli zuccheri) si legano a proteoglicani complessi (molecole di zuccheri e proteine) come il sindecano-1. CD147 forma spesso complessi di membrana con CD44, uno dei recettori per l'acido ialuronico, un componente principale della matrice extracellulare (l'impalcatura strutturale che circonda le cellule).

È interessante notare che i coronavirus incorporano le ciclofiline dell'ospite durante il loro ciclo di replicazione cellulare, il che consente loro ulteriormente di legarsi a CD147. Il virus essenzialmente "prende in prestito" le molecole dell'ospite per migliorare la sua capacità di infettare le cellule.

Dove è espresso CD147?

CD147 è espresso in diverse sedi altamente rilevanti per COVID-19:

• Epitelio delle vie aeree umane (vie respiratorie)
• Epitelio renale
• Cellule immunitarie innate, inclusi granulociti, macrofagi e cellule dendritiche (DC)
• Cellule linfoidi innate (ILC)
• Linfociti (linfociti T e B)

Il fatto che CD147 si trovi sulle cellule immunitarie, mentre ACE2 no, potrebbe aiutare a spiegare parte del danno al sistema immunitario osservato nella COVID-19 grave.

Altri potenziali recettori

Il rapporto elenca anche diversi altri recettori che il virus potrebbe potenzialmente utilizzare:

• CD26 (codificato da un gene chiamato DPP4) — un recettore ben noto per MERS-CoV e un importante recettore dei linfociti T e delle cellule epiteliali
• Aminopeptidasi N (ANPEP) — un recettore utilizzato dai coronavirus umani e suini
• ENPEP — un enzima glutamil aminopeptidasi
• DC-SIGN — una molecola presente sulle cellule dendritiche che può legarsi a vari virus

Questi recettori aggiuntivi ampliano le possibili vie di ingresso del virus e possono in parte spiegare l'ampia gamma di sintomi e il coinvolgimento di organi osservati nei pazienti con COVID-19.

L'epitelio delle vie aeree: prima linea di difesa

L'epitelio delle vie aeree (lo strato di cellule che riveste il tratto respiratorio) è il campo di battaglia in cui inizia la COVID-19. Comprendere esattamente come il virus riesce a entrare qui è essenziale per sviluppare trattamenti preventivi, come spray nasali o farmaci inalatori che potrebbero bloccare l'infezione alla fonte.

Le vie aeree superiori: dove tutto ha inizio

Nelle vie aeree superiori e inferiori, ACE2 e TMPRSS2 sono altamente co-espressi — il che significa che si trovano insieme sulle stesse cellule. Questa co-espressione è ciò che consente al virus di entrare in modo efficiente. È interessante notare che in queste cellule non vi è espressione di una molecola chiamata SLC6A19. Questo è significativo perché SLC6A19 normalmente blocca l'accesso di TMPRSS2 ad ACE2, riducendo l'infezione attiva. In altre parole, l'assenza di questo bloccante protettivo nelle vie aeree le rende più vulnerabili.

Nell'epitelio nasale e faringeo (il rivestimento del naso e della gola), ACE2 è espresso ad alti livelli nelle cellule caliciformi mucipare (che producono muco) e nelle cellule ciliate (che hanno minuscole proiezioni simili a peli che spingono il muco). Queste cellule co-esprimono anche TMPRSS2. Questo rende il naso e la gola i siti iniziali di replicazione virale e una fonte principale di particelle infettive. In parole povere, quando si respira il virus, esso trova un ambiente molto accogliente nei passaggi nasali. Questo spiega anche perché i test tramite tampone nasale (che campionano proprio queste cellule) possono rilevare il virus precocemente nel corso dell'infezione, e perché la COVID-19 spesso inizia con mal di gola o perdita dell'olfatto.

Le vie aeree inferiori: dove si sviluppa la polmonite

Le vie aeree inferiori — l'epitelio bronchiale (i tubi respiratori) e, in modo critico, le cellule chiamate pneumociti di tipo II (cellule AT2) — esprimono anch'esse altamente ACE2 e TMPRSS2. Le cellule AT2 sono responsabili della produzione di surfattante, una sostanza che impedisce il collasso delle sacche d'aria dei polmoni (alveoli). Quando queste cellule vengono infettate e danneggiate, i polmoni perdono la capacità di scambiare ossigeno correttamente, il che porta infine alla polmonite da COVID-19.

Inoltre, CD147, CD26, ANPEP ed ENPEP sono tutti espressi nell'epitelio delle vie aeree, così come in molte cellule immunitarie innate e adattative. Ciò è stato dimostrato sia nei campioni di lavaggio broncoalveolare (BAL) — dove un fluido viene utilizzato per lavare le cellule fuori dai polmoni — sia nel sangue periferico. Questa ampia distribuzione dei recettori può aiutare a spiegare perché il virus può causare danni ben oltre i polmoni.

Cosa succede all'interno di una cellula infetta?

Una volta che il virus entra in una cellula ospite, rilascia il suo RNA (materiale genetico) nel citoplasma — la sostanza gelatinosa all'interno della cellula. Quindi dirotta il macchinario di produzione delle proteine della cellula stessa per tradurre il materiale genetico virale in due grandi poliproteine, chiamate pp1a e pp1b, che agiscono come replicasi (enzimi che copiano il materiale genetico). Il virus produce anche proteasi essenziali (enzimi che tagliano le proteine) chiamate 3CLpro e PLpro.

Queste proteasi scindono il complesso poliproteico in diverse proteine non strutturali, note come Nsp (proteine non strutturali). Insieme all'RNA polimerasi RNA-dipendente virale (l'enzima che copia l'RNA virale), queste proteine Nsp formano il complesso di replicazione. Questo complesso crea sia il filamento negativo di RNA (uno stampo) sia l'RNA messaggero (mRNA) necessario per produrre le proteine strutturali del virus:

• S (proteina spike) — la chiave che si lega all'ACE2
• N (proteina nucleocapsidica) — forma il guscio protettivo attorno all'RNA virale
• E (proteina dell'envelope) — una piccola proteina strutturale coinvolta nell'assemblaggio del virus
• M (proteina di membrana) — modella l'envelope virale

Dopo la traduzione proteica, i componenti virali viaggiano attraverso il reticolo endoplasmatico (RE) fino all'apparato di Golgi, il "centro di confezionamento e spedizione" della cellula. Qui, i virioni maturi (particelle virali complete) vengono assemblati in vescicole di gemmazione (piccoli compartimenti simili a bolle) e vengono esocitati (rilasciati) dalla cellula per infettare le cellule vicine.

Il sistema di difesa volante della cellula

All'interno delle cellule infette, diversi meccanismi immunitari innati sono responsabili del riconoscimento del virus nelle diverse fasi della sua replicazione. Queste difese portano alla produzione di interferoni di tipo I (IFN-α e IFN-β), interferoni di tipo III e citochine proinfiammatorie. Gli interferoni sono i "campanelli d'allarme" naturali del corpo: avvisano le cellule vicine della presenza di un virus e le aiutano a preparare le difese.

I geni che codificano questi interferoni formano quello che i ricercatori chiamano il profilo di risposta epiteliale di tipo 1 (E1). È interessante notare che l'ACE2 stesso è un tipico gene E1, il che significa che il corpo cerca di proteggersi, tra le altre cose, regolando proprio il recettore che il virus utilizza per entrare nelle cellule. Questa risposta include anche meccanismi come l'espressione di elicasi (enzimi che srotolano l'RNA virale) e citidina deaminasi (enzimi che introducono mutazioni nell'RNA virale, danneggiando il virus).

Come il virus contrattacca

I virus, tuttavia, non sono vittime passive. Utilizzano varie strategie per eludere questi meccanismi immunitari. Sebbene si sappia poco sulle tattiche di evasione specifiche di SARS-CoV-2, i ricercatori possono estrapolare molto dalle conoscenze accumulate su SARS-CoV e MERS-CoV.

Il rapporto spiega che l'RNA virale a singolo filamento (ssRNA), l'RNA a doppio filamento (dsRNA) e le proteine vengono riconosciuti dai recettori citosolici di riconoscimento dei pattern (PRR), i "sensori" che rilevano gli invasori virali all'interno della cellula. I principali sensori coinvolti sono:

• RIG-I/MDA5 (sensori citosolici che rilevano l'RNA virale nel citoplasma)
• Recettori Toll-like, principalmente TLR7/8 (sensori situati negli endosomi, i compartimenti di riciclaggio della cellula)

Questo riconoscimento porta al reclutamento di proteine di segnalazione chiave, tra cui MAVS, MyD88 e/o TRIF, a seconda del sensore attivato. Alla fine, i fattori di trascrizione chiamati IRF3 e IRF7 vengono attivati, portando alla produzione di interferoni di tipo I (IFN-α e IFN-β). Nel frattempo, altri fattori di trascrizione chiamati NF-κB e AP-1 portano alla produzione di citochine proinfiammatorie, le molecole che orchestrano l'infiammazione e richiamano altre cellule immunitarie sulla scena.

Nella malattia lieve, questa risposta coordinata elimina efficacemente il virus. Nella malattia grave, tuttavia, la risposta va fuori controllo, spesso con una sovrapproduzione di molecole infiammatorie (la temuta "tempesta citochinica") e un contemporaneo fallimento delle difese antivirali, lasciando i pazienti vulnerabili sia al danno virale sia alle infezioni secondarie.

La risposta immunitaria: dalla malattia lieve a quella grave

Uno dei messaggi centrali del rapporto EAACI è che il sistema immunitario è un'arma a doppio taglio nella COVID-19. La differenza fondamentale tra i pazienti che guariscono rapidamente e quelli che sviluppano una grave malattia multiorgano risiede nella qualità, nella tempistica e nell'equilibrio della risposta immunitaria.

Malattia lieve: una risposta immunitaria coordinata

Nella COVID-19 lieve, il sistema immunitario monta una difesa ben orchestrata ed equilibrata. L'epitelio delle vie aeree rileva il virus attraverso i recettori di riconoscimento dei pattern sopra descritti e produce interferoni, che inibiscono la replicazione virale. Le cellule immunitarie innate (come macrofagi e cellule dendritiche) presentano frammenti virali alle cellule immunitarie adattative, innescando la produzione di anticorpi virus-specifici (da parte dei linfociti B) e di linfociti T in grado di uccidere il virus. Questa "risposta immunitaria innata e adattativa" coordinata fa sì che il virus venga eliminato prima che possa causare danni tissutali estesi.

Malattia grave: disfunzione immunitaria

Nella COVID-19 grave, il quadro è molto diverso. Il rapporto descrive una profonda disfunzione immunitaria caratterizzata da:

• Produzione inadeguata o ritardata di interferoni di tipo I, che consente al virus di replicarsi senza controllo nella fase iniziale
• Iperattivazione di altre vie infiammatorie, che porta a una produzione eccessiva di citochine proinfiammatorie
• Linfopenia — una riduzione del numero di linfociti (linfociti T e linfociti B) nel sangue, un riscontro comune nei pazienti gravemente malati
• Esaurimento dei linfociti T, per cui i linfociti T virus-specifici perdono la capacità di combattere efficacemente

Questa combinazione di un sistema di allarme antivirale cieco e di un allarme infiammatorio assordante è ciò che determina la progressione verso una grave malattia multiorgano, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), le complicanze cardiovascolari, l'insufficienza renale e i sintomi neurologici.

Confronto tra COVID-19, SARS e MERS

Il rapporto sottolinea che la risposta immunitaria umana a SARS-CoV-2 condivide molte somiglianze con le risposte a SARS-CoV e MERS-CoV. Questa è una buona notizia per i ricercatori, perché significa che parte delle conoscenze acquisite studiando i coronavirus precedenti può potenzialmente essere applicata al trattamento della COVID-19. Tuttavia, esistono anche differenze importanti, tra cui il fatto che SARS-CoV-2 si diffonde più facilmente e presenta una percentuale maggiore di portatori asintomatici o con sintomi lievi, il che ha reso molto più difficile il controllo della pandemia.

Gli autori evidenziano inoltre lacune conoscitive fondamentali riguardo al ruolo delle comorbidità (altre condizioni di salute preesistenti), del sesso e dell'età nello sviluppo della COVID-19 grave. Il rapporto osserva che la multimorbilità — la presenza simultanea di più condizioni di salute preesistenti — è un importante fattore di rischio per esiti sfavorevoli. Anche l'età avanzata è costantemente associata a una malattia più grave. Questi fattori di rischio sono discussi nel rapporto completo da diverse prospettive, incluso il modo in cui il sistema immunitario invecchia (un processo chiamato immunosenescenza) e come l'infiammazione cronica ("inflamm-aging") potrebbe aumentare la vulnerabilità alla COVID-19 grave.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

I risultati riassunti in questo rapporto hanno diverse implicazioni importanti per i pazienti e per gli operatori sanitari.

Perché il test nasale funziona

L'elevata espressione di ACE2 e TMPRSS2 nell'epitelio nasale e faringeo — le cellule che rivestono il naso e la gola — spiega perché i tamponi nasali sono un metodo efficace per rilevare il virus. Queste cellule sono i siti iniziali di replicazione del virus e rilasciano quantità sostanziali di particelle infettive, soprattutto nei primi giorni dell'infezione. Questo spiega anche perché la COVID-19 è così contagiosa: il virus si riproduce attivamente nelle vie aeree superiori, da dove può essere facilmente espulso attraverso tosse, starnuti, parola e persino respirazione.

Perché alcuni pazienti presentano sintomi gastrointestinali

L'elevata espressione di ACE2 nell'intestino tenue offre una spiegazione plausibile del perché alcuni pazienti affetti da COVID-19 manifestino diarrea, nausea e dolore addominale. Il virus potrebbe infettare direttamente il rivestimento intestinale, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per confermarlo e per determinare se il virus possa essere trasmesso attraverso la via oro-fecale.

Perché cuore, reni e cervello possono essere colpiti

La presenza di ACE2 e di altri potenziali recettori nel cuore, nei reni e nel sistema nervoso centrale aiuta a spiegare perché la COVID-19 è molto più di una malattia respiratoria. Le complicanze cardiache, l'insufficienza renale e i sintomi neurologici come la perdita dell'olfatto, il mal di testa e la confusione sono sempre più riconosciuti come parte dello spettro della COVID-19. I pazienti con malattia cardiovascolare preesistente, ipertensione arteriosa o malattia renale cronica possono essere particolarmente vulnerabili perché i loro organi hanno già una riserva ridotta per resistere al danno virale.

Potenziali bersagli terapeutici

La comprensione dei meccanismi molecolari di ingresso apre diverse potenziali strategie di trattamento:

1. Blocco dell'interazione tra proteina spike e ACE2: farmaci o anticorpi che impediscono al virus di legarsi ad ACE2 potrebbero fermare l'infezione prima che inizi.
2. Inibizione di TMPRSS2: Poiché TMPRSS2 è necessaria per scindere la proteina spike e consentire la fusione virale, i farmaci che bloccano questo enzima (alcuni già approvati per altre condizioni) potrebbero impedire al virus di entrare nelle cellule.
3. Bersaglio su CD147: Se CD147 si dimostrasse una via importante di ingresso virale, i farmaci che lo bloccano (come alcuni agenti antinfiammatori esistenti) potrebbero avere un ruolo nel trattamento.
4. Modulazione della risposta immunitaria: L'enfasi del rapporto sull'equilibrio tra immunità antivirale e danno infiammatorio suggerisce che i trattamenti dovrebbero mirare a potenziare la risposta antivirale precoce (ad esempio, con interferoni in casi selezionati) attenuando al contempo l'infiammazione eccessiva osservata nella malattia grave (ad esempio, con terapie anti-citochine).
5. Sostegno alla barriera delle vie aeree: Poiché l'epitelio delle vie aeree è la prima linea, le terapie che rafforzano la barriera epiteliale o che veicolano molecole protettive direttamente nelle fosse nasali potrebbero essere esplorate come strategie preventive.

Diagnostica: sfide e opportunità

Il rapporto affronta anche le sfide degli approcci attuali alla diagnosi immunologica dell'infezione da SARS-CoV-2. Gli autori osservano che i test anticorpali devono essere attentamente validati, poiché la reattività crociata con altri coronavirus (inclusi i coronavirus del raffreddore comune HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 e HKU1) può produrre risultati falsi positivi. Comprendere la risposta immunitaria precisa — incluso quali anticorpi sono protettivi e quali possono essere dannosi — è essenziale per sviluppare test sierologici affidabili e, in ultima analisi, vaccini.

Limiti: cosa questo studio non ha potuto dimostrare

Gli autori del rapporto EAACI sono attenti a riconoscere i limiti delle conoscenze attuali. Al momento della stesura (all'inizio della pandemia), molti aspetti dell'immunologia di SARS-CoV-2 rimanevano sconosciuti:

• Biologia recettoriale incerta: Sebbene ACE2 sia chiaramente un recettore principale, il ruolo esatto di CD147 e di altri potenziali recettori nell'infezione naturale non è ancora chiaro. Rimane sconosciuto se il virus possa replicarsi efficientemente all'interno delle cellule immunitarie o se ne causi semplicemente la morte.
• Lacune conoscitive nell'interazione virus-ospite: Il rapporto riconosce che si sa poco specificamente sulle strategie di SARS-CoV-2 per eludere il sistema immunitario, e molto è estrapolato dallo studio di SARS-CoV e MERS-CoV.
• Quadro clinico in evoluzione: Con il progredire della pandemia, sono emersi nuovi sintomi e complicanze che non erano stati pienamente rilevati nei primi dati. Gli autori stessi identificano urgenti necessità di ricerca in diverse aree, inclusi i meccanismi del coinvolgimento multi-organo, le differenze di genere e il ruolo delle comorbidità.
• Base di evidenze in rapida evoluzione: Questo è un documento di posizione (una dichiarazione di consenso di esperti), non un nuovo studio sperimentale. Sintetizza le evidenze disponibili in un particolare momento, e la comprensione scientifica di COVID-19 continua a evolversi rapidamente. Dalla pubblicazione di questo rapporto, sono emerse nuove varianti, vaccini e trattamenti.

Poiché si tratta di una revisione e di un documento di posizione, piuttosto che di una sperimentazione clinica, non può dimostrare che un trattamento specifico funzioni. Fornisce un quadro per comprendere la malattia e identifica le strade più promettenti per la ricerca futura.

Raccomandazioni per i pazienti e il pubblico

Sulla base della comprensione scientifica riassunta in questo rapporto, ecco i principali punti pratici:

1. Protegga le sue vie aeree: Poiché naso e gola sono i siti iniziali di replicazione del virus, indossare mascherine che coprano sia naso che bocca, mantenere il distanziamento fisico e praticare una buona igiene delle mani rimangono interventi critici.
2. Comprenda che COVID-19 è una malattia multi-organo: Se sviluppa sintomi correlati a cuore, apparato digerente, reni o sistema nervoso insieme a sintomi respiratori, informi il suo medico. Questi sono aspetti noti della malattia e possono richiedere un monitoraggio specialistico.
3. Sia consapevole dei suoi fattori di rischio: Le persone con multiple condizioni di salute preesistenti (multi-morbidità), gli anziani e coloro con malattia cardiovascolare, ipertensione arteriosa, diabete o malattia polmonare cronica sono a più alto rischio di COVID-19 grave. Se rientra in queste categorie, richieda un parere medico precocemente se sviluppa sintomi.
4. Si vaccini quando ne ha diritto: Nonostante la comprensione in fase iniziale descritta in questo rapporto, i vaccini che hanno come bersaglio la proteina spike hanno dimostrato di ridurre significativamente il rischio di malattia grave, ospedalizzazione e morte.
5. Per i pazienti con allergie e asma: L'EAACI è l'organizzazione professionale europea per l'allergologia e l'immunologia clinica. Il rapporto discute il rischio correlato all'allergia per COVID-19 e indica che avere un'allergia non aumenta automaticamente il rischio di COVID-19 grave. Continui ad assumere i suoi farmaci regolari, inclusi i corticosteroidi inalatori per l'asma, e consulti il suo allergologo in caso di dubbi.
6. Abbia pazienza con i test: Se si sottopone a un test anticorpale, comprenda che i risultati possono essere influenzati dalla reattività crociata con altri coronavirus. Non si tratta di una limitazione esclusiva di un singolo produttore, ma di una sfida reale della sierologia dei coronavirus.

Domande frequenti

Come fa il virus COVID-19 a entrare nelle mie cellule?

Il virus usa la sua proteina spike per legarsi a un recettore chiamato ACE2 sulla superficie delle sue cellule, come una chiave in una serratura. Ha anche bisogno di una "forbice" molecolare chiamata TMPRSS2 per tagliare la proteina spike, permettendo al virus di fondersi con la sua cellula e iniziare a replicarsi. Possono essere coinvolti anche altri recettori e altre forbici.

Perché alcune persone sviluppano una COVID-19 grave mentre altre hanno solo sintomi lievi?

Nella malattia lieve, il sistema immunitario risponde in modo equilibrato con interferoni e cellule immunitarie che eliminano il virus. Nella malattia grave, questa risposta è disfunzionale: c'è troppo poca azione antivirale precoce, troppa infiammazione (tempesta citochinica), bassi conteggi di linfociti e linfociti T esausti. Questa combinazione porta a gravi danni multi-organo.

Perché si usano i tamponi nasali per la COVID-19?

Le cellule di rivestimento del naso e della gola (cellule caliciformi mucipare e cellule ciliate) hanno alti livelli di ACE2 e TMPRSS2, il che le rende i siti iniziali in cui il virus si replica. Queste cellule rilasciano grandi quantità di virus, specialmente all'inizio dell'infezione. Ecco perché i tamponi nasali possono rilevare il virus in modo efficace e perché la COVID-19 è così contagiosa.

La COVID-19 può colpire organi diversi dai polmoni?

Sì. L'ACE2 si trova nell'intestino tenue, nei reni e nel cuore, e altri recettori come CD147 sono presenti sulle cellule immunitarie. Questo aiuta a spiegare i sintomi gastrointestinali, l'insufficienza renale e il danno cardiaco. Il virus può colpire molti organi, non solo il sistema respiratorio. Informi il suo medico se presenta sintomi in queste aree.

Chi è a maggior rischio di COVID-19 grave?

Le persone con multiple condizioni di salute preesistenti (multi-morbidità), gli anziani e coloro che soffrono di malattia cardiovascolare, ipertensione arteriosa, diabete o malattia polmonare cronica sono a maggior rischio. Il sistema immunitario cambia con l'età e l'infiammazione cronica può aumentare la vulnerabilità. Se rientra in queste categorie, cerchi assistenza medica precocemente se sviluppa sintomi.

Avere un'allergia o l'asma aumenta il mio rischio di COVID-19 grave?

Secondo il rapporto EAACI, avere un'allergia non aumenta automaticamente il rischio di COVID-19 grave. Continui ad assumere i suoi farmaci regolari, inclusi i corticosteroidi inalatori per l'asma. Se ha dubbi, consulti il suo allergologo. Il rapporto è dell'Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica.

I test anticorpali per la COVID-19 sono sempre accurati?

I test anticorpali richiedono un'attenta validazione perché la reattività crociata con altri coronavirus, inclusi i coronavirus del raffreddore comune, può causare risultati falsi positivi. Questa è una sfida nota nella sierologia dei coronavirus. Se si sottopone a un test anticorpale, comprenda che i risultati possono essere influenzati da questa reattività crociata, che non è esclusiva di un singolo produttore di test.

Dovrei richiedere un secondo parere sulla mia diagnosi di COVID-19 o sul piano di trattamento?

Un secondo parere può essere prezioso se ha una COVID-19 grave o è ad alto rischio a causa di multiple condizioni preesistenti, poiché la malattia può colpire molti organi oltre ai polmoni. Poiché la risposta immunitaria nei casi gravi è complessa, con bassi livelli di interferone, alta infiammazione ed esaurimento dei linfociti T, una revisione esperta del suo caso può aiutare a chiarire le opzioni di trattamento. Se ha domande sulla sua diagnosi o sul trattamento, cercare un parere esperto indipendente può fornire ulteriori approfondimenti. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria originariamente pubblicate come:

Original Article Title: DR. MILENA SOKOLOWSKA (Orcid ID : 0000-0001-9710-6685)

DOI: 10.1111/ALL.14462

Authors: Sokolowska M, Lukasik Z, Agache I, Akdis CA, Akdis D, Akdis M, Barcik W, Brough H, Eiwegger T, Eliaszewicz A, Eyerich S, Feleszko W, Gomez Casado C, Hoffmann-Sommergruber K, Janda J, Jiménez-Saiz R, Jutel M, Knol E, Kortekaas Krohn I, Kothari A, Makowska J, Moniuszko M, Morita H, O'Mahony L, Nadeau K, Ozdemir C, Pali-Schöll I, Palomares O, Papaleo F, Prunicki M, Schmidt-Weber CB, Sediva A, Schwarze J, Shamji MH, Tramper-Stranders G, van de Veen W, Untersmayr E

Publication: Allergy (European Journal of Allergy and Clinical Immunology), 2020. DOI: 10.1111/ALL.14462

Article Type: EAACI Position Paper (peer-reviewed, accepted for publication, in press version)

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria ed è stato creato per rendere accessibili i risultati scientifici a un pubblico generale. Non costituisce un consiglio medico. Per questioni mediche personali, consultare sempre un professionista sanitario qualificato. La ricerca originale è stata sostenuta dall’Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica (EAACI), dal Fondo Nazionale Svizzero per la Ricerca Scientifica e da altri enti finanziatori riconosciuti nella pubblicazione originale.