Un simple test sanguin peut indiquer précocement si l'immunothérapie est efficace contre le cancer du poumon

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante
• Comment l'étude a été conçue
• Qui a participé à l'étude
• Comment les chercheurs ont mesuré la réponse de l'ADNct
• Résultat principal : le test sanguin correspond aux résultats des scanners
• Quatre schémas de modification de l'ADNct au fil du temps
• Réponse de l'ADNct et survie
• Lorsque les scanners et les tests sanguins ne concordent pas
• Sécurité et effets secondaires
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations et prochaines étapes
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Lors d'un essai portant sur 50 patients, un test sanguin mesurant l'ADN tumoral a correspondu aux résultats des scanners CT dans 82 % des cas lorsque l'ADNct était éliminé, et dans 75 % des cas lorsqu'il persistait.
• Les patients dont l'ADNct a disparu ont vécu plus longtemps sans progression du cancer (5,03 vs 2,6 mois) et ont présenté une survie globale plus longue (médiane non atteinte vs 7,23 mois).
• Le test a permis de clarifier les scanners de maladie stable ambigus : 80 % de ces patients présentaient une progression moléculaire, tandis que deux ont montré une réponse moléculaire et se sont bien portés.
• Les effets indésirables étaient dans la plage attendue ; la pneumonite était l'effet indésirable grave le plus fréquent, touchant 5 patients sur 50 (10 %).
• Une deuxième phase de l'essai attribuera au hasard les patients sans réponse moléculaire à une intensification du traitement ou à sa poursuite afin de tester si l'intervention basée sur les résultats améliore les issues.

Pourquoi cette recherche est importante

Les biopsies liquides (analyses sanguines qui détectent des fragments d'ADN tumoral) gagnent en importance en immuno-oncologie, le domaine qui utilise le système immunitaire pour combattre le cancer. Ces tests peuvent déterminer rapidement et avec précision si un traitement est efficace, en particulier dans les cancers avancés métastatiques.

À mesure que les thérapies basées sur l'immunité et les essais cliniques se développent, les médecins font face à des défis réels. Les patients répondent de manière très différente au même médicament. Les scanners d'imagerie standard ne parviennent souvent pas à capturer les effets du traitement assez rapidement ou avec suffisamment de précision.

Les biomarqueurs prédictifs actuels (tests utilisés pour prédire qui répondra) ont des limites. Il s'agit notamment de l'expression de la protéine PD-L1, mesurée sur les cellules tumorales, et de la charge mutationnelle tumorale (CMT), qui correspond au nombre d'erreurs génétiques dans une tumeur. Aucun de ces tests ne prédit de manière constante qui bénéficiera du traitement.

Ces lacunes créent un besoin urgent d'approches guidées par la réponse moléculaire (stratégies basées sur les modifications de l'ADN tumoral) pour interpréter les issues et guider les choix thérapeutiques. Dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), le type de cancer du poumon le plus courant, les enjeux sont élevés. Le pembrolizumab (Keytruda, un médicament d'immunothérapie) en monothérapie ainsi que le pembrolizumab combiné à une chimiothérapie à base de platine sont des options de première ligne approuvées aux États-Unis et au Canada.

Comment les médecins décident-ils donc qui doit recevoir l'immunothérapie seule versus la chimio-immunothérapie combinée ? Les tests actuels ne peuvent pas répondre à cette question de manière fiable. C'est ici que l'ADNct (ADN tumoral circulant, matériel génétique tumoral trouvé dans le sang) peut aider, en suivant la charge tumorale en temps réel.

Cependant, plusieurs questions devaient être résolues avant que le suivi de l'ADNct par voie sanguine ne puisse entrer dans les soins de routine. Quelle est la meilleure façon de suivre la charge tumorale circulante ? Quelles caractéristiques de l'ADNct capturent le mieux la survie ? Le test doit-il être informé par la tumeur (adapté aux mutations connues de la tumeur de chaque patient) ou agnostique à la tumeur (un panel large) ? Qu'est-ce qui compte comme une réponse moléculaire de l'ADNct, et quand se produit-elle ? Dans quelle mesure la réponse de l'ADNct correspond-elle à la réponse basée sur les scanners ? Et quels patients bénéficient le plus de cette approche moléculaire ? L'essai BR.36 a été conçu pour répondre à ces questions.

Conception de l'étude

BR.36 est un essai de phase 2 international, multicentrique, en ouvert, dirigé par des biomarqueurs. « En ouvert » signifie que les patients et les médecins savaient quel traitement était administré. « Dirigé par des biomarqueurs » signifie que les résultats d'un test biologique ont guidé l'étude. L'essai teste une chimio-immunothérapie adaptative basée sur la réponse moléculaire de l'ADNct (traitement ajusté en fonction des résultats des tests sanguins) chez des patients atteints de CBNPC non traités précédemment.

L'essai comporte deux phases. La phase 1, rapportée ici, était observationnelle. Les patients atteints de CBNPC avancé ou métastatique éligibles pour la monothérapie standard au pembrolizumab ont participé à une étude à bras unique. Les chercheurs ont utilisé des biopsies liquides sériées (prélèvements sanguins répétés) pour trouver la meilleure définition et le meilleur moment de la réponse moléculaire de l'ADNct et vérifier dans quelle mesure elle concordait avec la réponse radiographique (ce que montrent les scanners CT).

La phase 2 sera la partie interventionnelle et randomisée. Elle testera si l'adaptation du traitement à la réponse moléculaire de l'ADNct améliore réellement les issues.

Les critères d'éligibilité clés comprenaient :

• CBNPC métastatique négatif pour les mutations EGFR et ALK cliniquement actionnables (modifications génétiques spécifiques qui ont leurs propres médicaments ciblés)
• Aucun antécédent de thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (médicaments qui libèrent les freins du système immunitaire)
• Aucune chimiothérapie précédente
• Niveau d'expression de PD-L1 d'au moins 1 %

Les échantillons sanguins ont été prélevés avant le traitement au jour 1 du cycle 1 (C1D1, la baseline avant tout médicament), au jour 1 du cycle 2 (C2D1, environ 3 semaines plus tard) et au jour 1 du cycle 3 (C3D1, environ 6 semaines après). Le pembrolizumab a été administré toutes les 3 semaines.

Les évaluations radiologiques ont utilisé les critères RECIST version 1.1 et iRECIST (critères de réponse spécifiques à l'immunothérapie, développés car l'immunothérapie peut faire paraître les tumeurs plus grosses sur les images même lorsqu'elles régressent). Les examens d'imagerie ont été réalisés toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 12, puis à des intervalles plus espacés.

Les chercheurs ont supposé que plus de 80 % des patients atteints de NSCLC métastatique présenteraient des mutations tumorales détectables dans le plasma. Sur cette base, ils ont calculé qu'une cohorte de 50 patients offrirait une sensibilité acceptable (capacité à identifier correctement les vraies réponses) et une spécificité (capacité à identifier correctement les vrais non-répondeurs).

L'essai a ouvert le 17 octobre 2019 et a fermé l'inclusion le 5 avril 2022 après avoir atteint son objectif. Le premier patient a été inclus le 26 mai 2020 et le dernier le 5 avril 2022. Tous les 50 patients ont été suivis pendant au moins 12 semaines, et la base de données a été verrouillée le 20 septembre 2022. La médiane de suivi était de 13,5 mois (intervalle : 2,5–23,0 mois ; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 6,9–14,5 mois). Un intervalle de confiance est une fourchette susceptible de contenir la valeur vraie. Deux violations majeures du protocole sont survenues en raison d'un décalage temporel entre les évaluations biologiques et radiologiques.

Qui a participé à l'étude

L'étude a inclus 50 patients d'âge médian de 65,5 ans (intervalle : 50–87 ans). Le groupe était dans une certaine mesure représentatif des populations typiques de cancer du poumon, mais présentait des caractéristiques importantes.

• Sexe : 52 % de femmes (26 patients), 48 % d'hommes (24 patients)
• Race : 82 % de Blancs (41 patients), 8 % d'Asiatiques (4), 4 % de Noirs (2), 6 % non déclarés (3)
• Âge : 56 % avaient 65 ans ou plus (28 patients) ; 44 % étaient âgés de moins de 65 ans (22 patients)
• Statut fonctionnel : 76 % avaient un score ECOG PS de 1 (38 patients), ce qui signifie des symptômes légers mais une capacité à poursuivre les activités quotidiennes ; 24 % avaient un score ECOG PS de 0 (12 patients), ce qui signifie une activité complète
• Fumeur : 98 % étaient d'anciens fumeurs (49 patients), ayant fumé plus de 100 cigarettes au cours de leur vie ; 24 % fumaient encore actuellement (12 patients)
• Traitement antérieur : 92 % n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur (46 patients) ; 46 % avaient bénéficié d'une radiothérapie antérieure (23 patients)
• Stade : 98 % présentaient une maladie de stade IV (49 patients) ; 1 patient présentait un stade IIIb
• Histologie : 76 % avaient un adénocarcinome (38 patients), 12 % un carcinome épidermoïde (6) et 12 % d'autres types (6)
• PD-L1 : 96 % avaient un score de proportion tumorale (TPS, le pourcentage de cellules tumorales exprimant le marqueur) de 50 % ou plus (48 patients) ; 2 patients (4 %) avaient un score de 1 à 49 %

Deux patients n'étaient pas évaluables pour la réponse radiologique en raison d'une progression symptomatique, d'une détérioration aiguë ou du décès survenant au cours du cycle 1 avant qu'aucune imagerie ne puisse être réalisée. Il restait donc 96 % (48 des 50 patients) évaluables pour la réponse basée sur l'imagerie, ce qui soutient la faisabilité des examens de re-stadification dans cette population.

Comment les chercheurs ont mesuré la réponse de l'ADNct

Les chercheurs ont utilisé une approche de séquençage de nouvelle génération (NGS) non spécifique à la tumeur et informée par les globules blancs (WBC). En termes simples, ils ont séquencé de manière large l'ADN dans le plasma sanguin, et ils ont également séquencé l'ADN des globules blancs afin de filtrer les changements provenant des cellules sanguines normales plutôt que du cancer.

Parmi 82 variants plasmatiques uniques (changements génétiques détectés dans le sang), l'équipe a confirmé l'origine cellulaire de chacun :

• 14 variants (17 %) provenaient de l'hématopoïèse clonale, des changements liés à l'âge des cellules formant le sang qui peuvent imiter les signaux cancéreux
• 4 variants (5%) étaient germinaux (transmis à la naissance)
• 64 variants (78%) étaient d'origine tumorale

Les variants germinaux et les variants liés à l'hématopoïèse clonale ont été exclus de l'analyse ultérieure. Cette étape de filtrage est importante car elle permet d'éviter les faux positifs.

Le test s'est révélé très sensible. Un modèle binomial a estimé une sensibilité médiane supérieure à 99 % pour la détection d'une altération à une fraction allélique mutante (MAF) de 0,30 % (la proportion de copies d'ADN porteuses d'une mutation) et de 93 % à une MAF de 0,20 %. Ces deux seuils couvraient 95 % (53 sur 56) des variants spécifiques à la tumeur détectés au cycle 1. Trois points chauds cancéreux bien connus ont été détectés à des niveaux très faibles : KRAS G12A à une MAF de 0,19 % (patient BR360030), NRAS Q61L à 0,14 % (BR360041) et KRAS G12C à 0,14 % (BR360048). Ensemble, ces résultats confirment que l'essai peut détecter de manière sensible les mutations de l'ADNct.

L'équipe a suivi la fraction allélique mutante maximale (maxMAF) des mutations plasmatiques d'origine tumorale, du point de départ jusqu'aux moments de mesure pendant le traitement. L'élimination de la maxMAF signifiait une réponse moléculaire (mR). La persistance de la maxMAF indiquait une progression moléculaire de la maladie (mPD).

Parmi les 50 participants, cinq n'étaient pas évaluables pour la réponse moléculaire à l'ADNct en raison d'un prélèvement plasmatique manqué ou d'analyses non évaluables. Sur les 45 patients restants, 10 présentaient un ADNct indétectable tout au long de l'étude. Il restait donc 35 patients (77,8 %) évaluables pour la réponse moléculaire à l'ADNct. Le taux d'ADNct indétectable de 22,2 % (10 sur 45) ne différait pas de manière significative du taux supposé de 20 % (P = 0,82). Il est à noter que les patients du sous-ensemble évaluables (n = 35) présentaient la même survie sans progression et la même survie globale que la population totale de l'étude (n = 50), ce qui suggère que le sous-ensemble était représentatif.

Sur les 35 patients évaluables, 15 entraient dans la catégorie mR, soit un taux de réponse moléculaire (mR) parmi les patients évaluables de 43 % (IC à 90 % : 0,29–0,58).

Résultat clé : le test sanguin correspond aux résultats des examens d'imagerie

L'essai a atteint son objectif principal. La sensibilité de la réponse moléculaire (mR) par rapport à la meilleure réponse globale selon RECIST était de 82 % (IC à 90 % : 52–97 %) et la spécificité était de 75 % (IC à 90 % : 56,5–88,5 %). En termes simples, sur 100 patients dont les examens d'imagerie montraient un rétrécissement, le test sanguin a correctement identifié environ 82. Et sur 100 patients dont les examens d'imagerie ne montraient pas de rétrécissement, le test sanguin a correctement identifié environ 75.

La sensibilité et la spécificité ont toutes deux dépassé l'objectif prédéfini de 70 %. Les bornes inférieures des intervalles de confiance à 95 % pour les deux mesures étaient également supérieures à 50 %, ce qui signifie que le résultat n'était probablement pas dû au hasard. Le délai médian jusqu'à la réponse moléculaire à l'ADNct était de 2,1 mois (IC à 90 % : 1,5–2,6 mois).

Lorsque les chercheurs ont utilisé les critères iRECIST (critères de réponse spécifiques à l'immunothérapie) au lieu de RECIST, la sensibilité de la réponse moléculaire était de 83 % (IC à 90 % : 56–97 %) et la spécificité était de 78 % (IC à 90 % : 60–91 %). Là encore, les bornes inférieures des deux mesures étaient supérieures à 50 %.

Pour donner un contexte sur la performance globale des examens d'imagerie : le taux de meilleure réponse globale selon RECIST était de 32 % (IC à 90 % : 21–44 %), ce qui était significativement inférieur au taux supposé de 45 % (P = 0,04). Le taux de meilleure réponse globale selon iRECIST était de 36 % (IC à 90 % : 25–49 %), sans différence significative par rapport au taux supposé de 45 % (P = 0,13). La durée médiane de la réponse radiologique était de 10,1 mois (IC à 90 % : 5,6–19,2 mois) pour RECIST et de 9,7 mois (IC à 90 % : 5,6–10,7 mois) pour iRECIST.

Quatre schémas d'évolution de l'ADNct au fil du temps

Les chercheurs ont identifié quatre schémas distincts de cinétique de l'ADNct (la manière dont les niveaux d'ADNct évoluaient au fil du temps) :

1. Élimination de la maxMAF de l'ADNct au cycle 2, jour 1 (environ 3 semaines)
2. Élimination de la maxMAF au cycle 3, jour 1 (environ 6 semaines)
3. Réduction de la maxMAF supérieure à 85 % aux cycles 2 ou 3
4. Persistance de l'ADNct (pas d'élimination significative)

Parmi les 15 patients avec élimination de l'ADNct, deux présentaient encore un ADNct détectable au cycle 2 mais l'ont éliminé au cycle 3. Ces deux derniers ont été classés dans le groupe mR. Deux autres patients ont montré une réduction marquée de la maxMAF (supérieure à 85 % mais non complète) et ont été classés dans le groupe mPD.

Réponse de l'ADNct et survie

Les patients ayant obtenu une réponse moléculaire ont vécu plus longtemps sans aggravation de leur cancer. La survie sans progression médiane (SSP, délai avant la progression de la maladie) était de 5,03 mois pour les patients avec mR contre 2,6 mois pour les patients avec mPD.

La différence de survie globale (SG) était encore plus marquée. La SG médiane n'a pas été atteinte pour les patients avec mR (ce qui signifie que plus de la moitié étaient toujours vivants au moment de l'analyse) contre 7,23 mois pour les patients avec mPD.

À titre de comparaison, la réponse RECIST a été moins efficace pour séparer les patients. Les patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle selon les critères RECIST (RC/RP) avaient une SSP médiane de 8,31 mois contre 4,27 mois pour les patients avec maladie stable ou progressive (MS/MP), et la SG médiane n'a pas été atteinte contre 16,89 mois.

Dans des analyses post hoc (analyses supplémentaires réalisées après les résultats principaux), les chercheurs ont examiné le groupe mixte de patients avec maladie stable selon RECIST. Les patients avec maladie stable ayant également obtenu une réponse moléculaire (n = 2) avaient des SSP et SG non atteintes, comparativement à 4,27 mois (SSP) et 8,08 mois (SG) pour les patients avec maladie stable et progression moléculaire (n = 8). Cela suggère que le test ADNct peut distinguer un groupe que les scanners seuls ne peuvent pas identifier.

L'ampleur de la réponse ADNct a également prédit la réponse radiologique. L'aire sous la courbe ROC (AUC, une mesure de la précision prédictive où 0,5 correspond à un résultat équivalent au hasard et 1,0 à une perfection) était de 0,77 (IC : 0,59–0,94) pour les évaluations du jour 1 du cycle 2 et de 0,81 (IC : 0,67–0,95) pour celles du jour 1 du cycle 3. Des résultats similaires ont été observés pour d'autres mesures ADNct. La variation de la MAF moyenne et de la MAF médiane a prédit la réponse RECIST radiologique avec des AUC de 0,78 (IC : 0,62–0,95) au cycle 2 pour les deux mesures, et de 0,82 (IC : 0,68–0,95) pour la MAF moyenne et 0,81 (IC : 0,67–0,95) pour la MAF médiane au cycle 3.

Les chercheurs ont également exploré le maxMAF de base (niveau d'ADNct avant le traitement) et les résultats. Les patients ayant obtenu une réponse radiologique n'avaient pas de maxMAF de base significativement différent de ceux qui n'en avaient pas obtenu (P de Wilcoxon = 0,43). Cependant, les 10 patients avec ADNct indétectable à la baseline avaient des SSP et SG numériquement plus longues que les 35 avec ADNct détectable : SSP médiane de 8,31 mois contre 2,96 mois, et SG médiane de 16,89 mois contre 10,94 mois.

Lorsque les chercheurs ont testé le maxMAF continu de base par rapport à la SG, il n'était pas significativement associé à la survie après ajustement pour le statut de réponse moléculaire ADNct (rapport de cotes [HR] = 0,986, IC à 95 % : 0,946–1,027, P = 0,56). Un rapport de cotes compare le risque entre les groupes. En revanche, la cinétique ADNct et la réponse moléculaire étaient les prédicteurs les plus forts du résultat (HR = 0,158, IC à 95 % : 0,052–0,48). Cela suggère que ce qui importe le plus n'est pas la quantité d'ADN tumoral avec laquelle un patient commence, mais la manière dont cette quantité évolue pendant le traitement.

Dans le cadre des analyses post hoc, les chercheurs ont testé différents seuils de maxMAF de base. En utilisant 3 % comme seuil, la sensibilité et la spécificité étaient de 80 % et 69 % pour un maxMAF inférieur à 3 %, et de 83 % et 88 % pour un maxMAF supérieur ou égal à 3 %. En utilisant 4 % comme seuil, la sensibilité et la spécificité étaient de 88 % et 69 % pour un maxMAF inférieur à 4 %, et de 67 % et 88 % pour un maxMAF supérieur ou égal à 4 %. Ces analyses avaient une puissance statistique limitée mais soutiennent la stabilité de l'évaluation de la réponse ADNct sur une large gamme de niveaux de mutation.

Lorsque les scanners et les tests sanguins sont en désaccord

Les réponses ADNct et radiologiques étaient largement concordantes, mais des exceptions importantes se sont distinguées.

• Tous les patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle selon RECIST à la semaine 6 (jour 1 du cycle 3) avaient une réponse moléculaire ADNct.
• Le patient BR360019 présentait une progression de la maladie radiologique aux semaines 6 et 12 mais a montré une réponse moléculaire ADNct. La survie globale de ce patient était de 14,1 mois et toujours en cours au moment du verrouillage des données. Le test sanguin a capturé le bénéfice que les scanners avaient manqué.
• Le patient BR360041 présentait une réponse partielle radiologique, en désaccord avec la progression moléculaire ADNct. Le résultat ADNct a mieux reflété la courte réponse radiologique de ce patient, qui n'a duré que 1,47 mois.
• Parmi les patients avec maladie stable aux scanners (n = 10), la majorité (80 %) ont été classés comme progression moléculaire, tandis que deux ont montré une réponse moléculaire. Le patient BR360017, qui présentait à la fois une réponse moléculaire et une maladie stable aux scanners, avait une SSP et une SG en cours au-delà de 13 mois.

Les évaluations de la réponse radiologique sont difficiles pendant le blocage des points de contrôle immunitaires et peuvent ne pas refléter avec précision la dynamique de la charge tumorale. Ces cas montrent que le suivi moléculaire de la charge tumorale circulante peut capturer rapidement et plus précisément les résultats à long terme, en particulier dans le groupe hétérogène de patients dont les scanners indiquent une maladie stable.

Sécurité et effets indésirables

Les événements indésirables se situaient dans la gamme attendue des effets secondaires liés à l'immunité historiquement rapportés avec cette classe de médicaments. L'étude a enregistré un événement de grade 4 (grave) et 20 événements de grade 3 (sérieux mais non mortels).

L'événement indésirable grave le plus fréquent était la pneumonite (inflammation du tissu pulmonaire), signalée chez cinq patients (10 %).

Quatre événements de grade 5 (décès) sont survenus. Deux étaient dus à une progression de la maladie et deux étaient possiblement liés à la toxicité du médicament.

Sur les 50 patients inscrits, deux n'étaient pas évaluables pour la réponse radiologique en raison d'une progression symptomatique, d'une détérioration aiguë ou d'un décès pendant le cycle 1 sans imagerie. Cela rappelle que certains patients atteints de cancer du poumon avancé se dégradent rapidement, avant que le traitement ne puisse montrer un bénéfice mesurable.

Ce que cela signifie pour les patients

Cet essai montre qu'un simple test sanguin peut identifier précocement si le pembrolizumab est efficace. Les résultats du test correspondaient bien à ceux des examens d'imagerie et ont permis d'identifier les patients qui vivraient plus longtemps, parfois mieux que les seuls examens d'imagerie.

La pertinence clinique est significative à plusieurs égards :

• Réponses plus précoces. Le délai médian pour obtenir une réponse moléculaire de l'ADNct était de 2,1 mois. Les examens d'imagerie prennent souvent plus de temps pour révéler une image claire, et l'immunothérapie peut même faire apparaître les tumeurs plus grosses sur les images avant qu'elles ne rétrécissent.
• Meilleure distinction des maladies stables. Les examens d'imagerie indiquant une « maladie stable » sont ambigus. Un test ADNct peut séparer les patients dont l'état s'améliore de ceux dont le cancer progresse silencieusement.
• Prédiction de la survie. Les patients ayant obtenu une réponse moléculaire avaient environ deux fois plus de survie sans progression (5,03 mois contre 2,6 mois) et une survie globale beaucoup plus longue (médiane non atteinte contre 7,23 mois).
• Éviter une toxicité inutile. Si un test sanguin peut identifier précocement les non-répondeurs probables, ces patients pourraient être orientés plus rapidement vers d'autres traitements, potentiellement plus efficaces.

Il est important de noter que les patients avec un ADNct indétectable au début ont bien résisté. Leur survie sans progression médiane était de 8,31 mois et leur survie globale médiane de 16,89 mois. Cela suggère qu'un faible signal d'ADN tumoral au départ est en soi un signe favorable.

Limites de l'étude

Plusieurs limites doivent être reconnues. Il s'agissait d'une étude observationnelle à bras unique, il n'y avait donc pas de groupe témoin pour tester si agir sur les résultats de l'ADNct modifie réellement les issues cliniques. C'est l'objectif de la phase 2.

Dix des 45 patients (22,2 %) avaient un ADNct indétectable, ce qui signifie qu'ils ne pouvaient pas être évalués pour une réponse moléculaire du tout. Cela limite la portée d'application de cette approche.

La cohorte de l'essai était composée à 82 % de personnes blanches, donc les résultats peuvent ne pas être entièrement généralisables à des populations plus diversifiées. La plupart des participants (96 %) avaient une expression du PD-L1 de 50 % ou plus, et la majorité avait un adénocarcinome. Les résultats pourraient ne pas s'appliquer aux patients avec des niveaux de PD-L1 plus faibles ou d'autres types de tumeurs.

Le taux de réponse global selon les critères RECIST (32 %) était inférieur aux 45 % que les chercheurs avaient initialement supposés, ce qui peut refléter le caractère réel de la population de l'étude. Les analyses post hoc sur les seuils maxMAF de base (3 % et 4 %) avaient une puissance statistique limitée, donc ces seuils spécifiques doivent être confirmés dans des études plus vastes.

Recommandations et prochaines étapes

L'essai BR.36 a atteint son objectif principal, et ses résultats sont désormais intégrés à une deuxième phase. La prochaine phase sera pilotée par l'ADNct, interventionnelle et adaptative selon la réponse moléculaire. En d'autres termes, les décisions de traitement évolueront en fonction des résultats des tests sanguins.

Lors de la phase 2, les patients identifiés comme étant à risque de progression (ceux sans réponse moléculaire) seront randomisés vers l'une des deux voies :

1. Intensification du traitement (ajout ou changement de thérapie)
2. Poursuite du traitement actuel

Cette conception testera directement si agir sur les résultats de l'ADNct améliore les issues cliniques pour les patients, ce que la phase 1 ne pouvait pas répondre.

Pour les patients et les aidants aujourd'hui, quelques points pratiques découlent de cette recherche :

1. Demandez à votre équipe d'oncologie si le test ADNct (également appelé biopsie liquide) est disponible dans votre situation. Il peut s'agir d'une partie d'un essai clinique plutôt que des soins de routine.
2. Comprenez que les examens d'imagerie et les analyses sanguines peuvent donner des résultats contradictoires. Votre équipe soignante doit prendre en compte ces deux éléments d'information.
3. Discutez de la signification d'un résultat d'imagerie indiquant une « maladie stable ». Les tests moléculaires peuvent préciser si vous répondez réellement au traitement.
4. Signalez rapidement l'apparition ou l'aggravation de symptômes tels que l'essoufflement ou la toux, car la pneumonite était l'effet secondaire grave le plus courant, touchant 10 % des patients dans cette étude.
5. Renseignez-vous sur les essais cliniques si vous avez un carcinome épidermoïde non à petites cellules (CENPC) avancé et que vous commencez une immunothérapie, car le domaine affine activement la manière de personnaliser le traitement.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que l'ADNct et comment est-il mesuré ?

L'ADNct est de l'ADN tumoral en circulation dans le sang. Dans un essai portant sur 50 patients, les chercheurs ont utilisé un test sanguin large qui séquençait également les globules blancs pour filtrer les variations normales. Ils ont suivi le niveau maximal des mutations tumorales avant et pendant le traitement. La disparition de ce signal indiquait une réponse moléculaire ; sa persistance indiquait une progression moléculaire.

Qui était éligible à cet essai ?

Les patients éligibles avaient un cancer du poumon non à petites cellules avancé, non traité auparavant, sans mutations EGFR ou ALK, n'avaient pas reçu d'immunothérapie ou de chimiothérapie antérieure, et présentaient une expression de PD-L1 d'au moins 1 %. Parmi les 50 patients inclus, 96 % avaient une expression de PD-L1 de 50 % ou plus, et 98 % avaient une maladie au stade IV.

Dans quelle mesure le test sanguin correspondait-il aux scanners CT ?

Dans l'essai portant sur 50 patients, lorsque l'ADNct s'est éliminé, il correspondait à la réduction tumorale visible au scanner dans 82 % des cas. Lorsque l'ADNct est resté détectable, il correspondait à l'absence de réponse au scanner dans 75 % des cas. Ces deux résultats ont dépassé l'objectif prédéfini de 70 %, ce qui signifie que le test sanguin était concordant avec les scanners chez la majorité des patients.

Que signifiait le test sanguin pour la survie ?

Les patients dont l'ADNct a disparu ont vécu plus longtemps sans progression de leur cancer : 5,03 mois contre 2,6 mois pour ceux dont l'ADNct est resté détectable. La survie globale était également plus longue ; la médiane n'a pas été atteinte pour le groupe d'élimination contre 7,23 mois pour le groupe de persistance. Ces résultats proviennent d'un essai portant sur 50 patients.

Quels sont les effets secondaires de pembrolizumab dans cet essai ?

Les effets secondaires se situaient dans la plage attendue pour cette classe médicamenteuse. L'essai a enregistré un événement grave (grade 4) et 20 événements graves mais non mortels (grade 3). L'effet secondaire grave le plus courant était la pneumonite, une inflammation pulmonaire, chez 5 patients sur 50 (10 %). Quatre décès sont survenus, deux dus à la maladie et deux potentiellement dus à la toxicité du médicament.

Que se passe-t-il ensuite dans cette recherche ?

L'essai comprend une deuxième phase qui est actuellement en cours. Les patients sans réponse moléculaire ADNct, c'est-à-dire ceux à risque de progression, seront répartis au hasard soit pour intensifier le traitement, soit pour poursuivre le traitement actuel. Cette phase testera si l'intervention basée sur les résultats du test sanguin améliore réellement les issues thérapeutiques, ce que la première phase ne pouvait pas déterminer.

Que signifie si mon scanner montre une maladie stable ?

Dans l'essai, les scanners indiquant une maladie stable étaient ambigus. Parmi 10 patients concernés, 80 % présentaient une progression moléculaire, tandis que deux avaient une réponse moléculaire. Ces deux derniers ont eu une survie sans progression et une survie globale supérieures à 13 mois. Un test ADNct peut aider à préciser si la maladie stable reflète réellement un bénéfice ou une progression silencieuse.

Si vous avez un cancer du poumon non à petites cellules avancé et que vos examens d'imagerie montrent une maladie stable sous pembrolizumab, quand devriez-vous demander un deuxième avis concernant les tests ADNct ?

La maladie stable sur les examens d'imagerie est ambiguë, et les tests ADNct peuvent distinguer les patients dont l'état s'améliore de ceux dont le cancer progresse silencieusement. Parmi les patients présentant une maladie stable, 80 % ont été classés comme ayant une progression moléculaire, tandis que deux ont montré une réponse moléculaire et ont eu une survie sans progression et une survie globale supérieures à 13 mois. Un deuxième avis peut aider à interpréter si une imagerie stable reflète une véritable réponse, et à déterminer si les tests ADNct sont disponibles dans votre situation, éventuellement dans le cadre d'un essai clinique. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: ctDNA response after pembrolizumab in non-small cell lung cancer: phase 2 adaptive trial results

Authors: Valsamo Anagnostou, Cheryl Ho, Garth Nicholas, Rosalyn A. Juergens, Adrian G. Sacher, Andrea S. Fung, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 29, October 2023, pages 2559–2569

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02598-9

ClinicalTrials.gov ID: NCT04093167

Received: 14 March 2023; Accepted: 19 September 2023; Published online: 9 October 2023

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs.