Changer d'inhibiteur du FGFR dans le cancer des voies biliaires : une bonne séquence peut-elle prolonger le bénéfice du traitement ?

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi le cancer des voies biliaires est si difficile à traiter
• Que sont les fusions FGFR2 et pourquoi sont-elles importantes ?
• Les quatre générations d'inhibiteurs du FGFR
• Quelle est l'efficacité de chaque inhibiteur du FGFR ?
• Quels inhibiteurs du FGFR sont approuvés aujourd'hui ?
• Identifier les bons patients : tests génomiques et biopsie liquide
• Pourquoi les tumeurs se défendent-elles: mutations de résistance
• Comment cette revue a été réalisée
• Principaux résultats : ce qui s'est passé lorsque les patients ont changé de médicament
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites : ce que cette revue n'a pas pu démontrer
• Recommandations pratiques
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans une revue de 68 cas, les patients atteints d'un cholangiocarcinome intra-hépatique porteurs d'une fusion FGFR2 ont reçu un inhibiteur du FGFR réversible en première intention, puis un inhibiteur irréversible après progression.
• Parmi les 23 cas disposant de données, le deuxième inhibiteur irréversible de FGFR a contrôlé le cancer pendant une médiane de 7,8 mois (extrêmes : 1 à 23,6) ; certaines réponses étaient égales ou supérieures à celles du premier médicament.
• Ces preuves proviennent d'observations cliniques et d'essais de phase précoce, et non d'études randomisées, elles ne peuvent donc pas prouver que la séquentialité est meilleure que l'absence de séquentialité.
• Les mutations de résistance se forment selon des schémas et peuvent guider le choix du médicament ; par exemple, lirafugratinib est resté actif contre les mutations V565 tandis que futibatinib ne l'était pas.
• L'hyperphosphatémie est un effet secondaire courant des inhibiteurs non sélectifs de FGFR1-4 ; les agents sélectifs de FGFR2, tels que lirafugratinib, ont été conçus pour l'éviter.

Contexte : pourquoi le cancer des voies biliaires est si difficile à traiter

Les cholangiocarcinomes (CCA) sont des cancers agressifs et génétiquement variés qui naissent des cellules tapissant les voies biliaires. Ils peuvent se développer à l'intérieur du foie, ce que l'on appelle un cholangiocarcinome intra-hépatique (iCCA), ou dans les voies biliaires juste à l'extérieur du foie, appelées cancers des voies biliaires périhilaires et distaux. Le nombre mondial de nouveaux cas et de décès dus aux CCA — en particulier aux iCCA — augmente depuis des décennies.

La chirurgie reste le seul traitement capable de guérir cette maladie. Les traitements systémiques (médicaments qui circulent dans le sang, comme la chimiothérapie) se sont améliorés, mais l'ablation chirurgicale complète demeure l'objectif. Le problème est que même après une chirurgie réussie suivie d'une chimiothérapie, le cancer récidive chez environ 60 % des patients — soit environ 6 sur 10.

Pour les patients dont la tumeur ne peut pas être retirée, le pronostic est sombre. Les iCCA résistent à la fois à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Parmi les patients diagnostiqués avec une maladie localement avancée (cancer qui s'est étendu aux tissus voisins) ou métastatique (cancer qui s'est propagé à des organes distants), la survie médiane n'est que d'environ 9 à 15 mois. La « survie médiane » signifie que la moitié des patients vivent plus longtemps que ce chiffre et l'autre moitié moins.

La découverte de modifications génétiques spécifiques pouvant être ciblées par des médicaments a changé la donne pour certains patients. Ces « altérations génomiques ciblabiles » (modifications de l'ADN que les médicaments peuvent attaquer) comprennent les fusions FGFR2, les mutations isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1), les mutations BRAF, les mutations KRAS p.G12D/C, et l'amplification et la surexpression du facteur de croissance épidermique humain 2 (ERBB2) (trop de copies et trop de protéines issues du gène ERBB2).

Qu'est-ce que les fusions FGFR2 et pourquoi sont-elles importantes ?

Les fusions FGFR2 se produisent presque exclusivement dans les iCCA, où elles sont présentes chez jusqu'à 10 % des patients — environ 1 sur 10. Une « fusion » signifie que deux gènes distincts se sont brisés et ont rejoint ensemble, créant un gène hybride anormal.

La fusion la plus courante dans les CCA est FGFR2::BICC1. Normalement, la protéine FGFR2 ne s'active que lorsqu'une molécule de signalisation appelée FGF (facteur de croissance des fibroblastes) se lie à elle. Dans la version fusionnée, la protéine forme des dimères avec elle-même sans avoir besoin du FGF du tout. Le résultat est un récepteur constamment activé — les scientifiques appellent cela une « dimérisation indépendante du ligand » et une « activation constitutive » — entraînant des signaux continus qui favorisent le cancer à l'intérieur de la cellule.

Parce que les fusions FGFR2 sont un moteur clair du cancer, elles constituent une cible thérapeutique attractive. Cette découverte a conduit au développement de nombreux inhibiteurs de FGFR (FGFRi). Tous ces médicaments sont des inhibiteurs puissants et sélectifs des tyrosine kinases (TKI — médicaments qui bloquent des enzymes spécifiques qui stimulent la croissance cellulaire). Mais ils diffèrent les uns des autres sur plusieurs points importants :

• Structure — la forme physique de la molécule du médicament
• Mécanisme d'inhibition — s'ils entrent en compétition réversible avec l'ATP (la molécule énergétique de la cellule) pour le site de liaison, se lient de manière irréversible en formant une liaison chimique permanente, ou agissent sur un site allostérique (un emplacement éloigné du site actif principal)
• Profils pharmacologiques et pharmacocinétiques — la façon dont le corps traite le médicament et la façon dont le médicament affecte le corps
• Sélectivité — la précision avec laquelle ils ciblent les quatre sous-types de FGFR (FGFR1 à FGFR4) par rapport aux autres kinases

En raison de ces différences, les FGFRi peuvent être utilisés en deuxième ligne de traitement et au-delà pour les CCA. (« Deuxième ligne » signifie après que le premier traitement a cessé d'être efficace.) Des preuves émergent maintenant du fait que l'ordre dans lequel ces médicaments sont administrés — la séquentialité — peut avoir de l'importance. Cependant, les experts sont toujours divisés sur la meilleure séquence, et il n'y a pas encore de consensus.

Les quatre générations d'inhibiteurs de FGFR

Les inhibiteurs de FGFR se répartissent en quatre grandes générations, définies par la précision avec laquelle ils ciblent leur objectif et par leur mode de liaison.

Première génération. Ces médicaments (par exemple, derazantinib et erdafitinib) ne sont pas spécifiques à FGFR. Ils bloquent également de nombreuses autres kinases, ce qui provoque des effets indésirables hors cible — des problèmes causés par l'inhibition de cibles non intentionnelles.

Deuxième génération. Il s'agit d'inhibiteurs sélectifs de FGFR, notamment pemigatinib, infigratinib et tasurgratinib. Ils agissent en compétitionnant de manière réversible avec l'ATP pour le site de liaison, en se fixant par des liaisons hydrogène et des interactions de van der Waals plus faibles. En raison de leur sélectivité accrue, ils provoquent moins d'effets hors cible — mais ils sont plus susceptibles de causer une hyperphosphatémie (taux élevés de phosphate dans le sang), qui est un effet indésirable « sur cible » courant du blocage de FGFR1-4.

L'hyperphosphatémie se produit car FGFR1 aide à réguler l'équilibre du phosphate dans l'organisme par une boucle de rétroaction impliquant FGF23, 1,25(OH)2D3 (vitamine D active) et la parathormone. Le blocage de FGFR1 perturbe cette boucle.

Troisième génération. Ce groupe comprend futibatinib et lirafugratinib (RLY-4008). Ces médicaments se lient de manière irréversible — ils forment une liaison covalente (chimique) permanente avec un résidu cystéine du domaine kinase FGFR, contrairement aux médicaments de deuxième génération réversibles. Le futibatinib est un inhibiteur hautement sélectif de FGFR1-4. Le lirafugratinib a été spécifiquement conçu pour cibler uniquement les altérations oncogéniques de FGFR2 et les mutations de résistance. Cette sélectivité exclusive pour FGFR2 évite l'hyperphosphatémie, car le problème du phosphate est dû à FGFR1 plutôt qu'à FGFR2.

Quatrième génération. Le tinengotinib (TT-004020) est un nouvel inhibiteur multitarget de la tyrosine kinase qui bloque Aurora A/B, FGFR1/2/3, les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), les kinases Janus 1 et 2 (JAK1/2) et le récepteur du facteur stimulant les colonies 1 (CSF1R). Ce qui le distingue des autres FGFRi compétitifs de l'ATP est qu'il agit en se liant à un site allostérique — un emplacement éloigné du site principal de liaison de l'ATP — et bloque l'activité de FGFR de manière indirecte. Le tinengotinib est très efficace contre de nombreuses mutations acquises dans le domaine kinase FGFR1-3. Il a montré une activité antitumorale prometteuse dans des études de phase I et de phase II chez des patients atteints de CCA métastatique avancée et de fusions FGFR qui avaient déjà reçu un FGFRi.

Dans quelle mesure chaque inhibiteur de FGFR est-il efficace ?

La mesure clé dans ces études est le taux de réponse global (TRG) — le pourcentage de patients dont les tumeurs ont diminué de manière significative. Voici ce que les essais disponibles les plus importants ont montré.

• Derazantinib : TRG 22,3 % (IC à 95 %, 14,7 à 31,6) — environ 22 patients sur 100. Cela provient de la sous-étude FIDES-01 de phase II portant sur 103 patients atteints d'iCCA et de fusions FGFR2.
• Erdafitinib : TRG 52 % (IC à 95 %, 33 à 70) — environ 52 patients sur 100. Cela provient de la cohorte CCA de l'étude pan-tumorale RAGNAR, avec 31 patients.
• Infigratinib : TRG 23,1 % (IC à 95 %, 15,6 à 32,2) — environ 23 patients sur 100. Cela provient d'une étude de phase II en ouvert à bras unique chez des patients atteints de CCA avancé ou métastatique avec fusions ou réarrangements FGFR2 (108 patients).
• Pemigatinib : TRG 37,0 % (IC à 95 %, 27,9 à 46,9) — environ 37 patients sur 100. Cela provient de l'étude FIGHT-202 de phase II chez des patients atteints de CCA présentant des fusions ou réarrangements FGFR2 (108 patients).
• Zoligratinib (Debio 1347) : TRG 7 % (IC à 90 %, 1 à 20) — environ 7 patients sur 100. Cela provient de l'essai en panier FUZE de phase II portant sur 30 patients atteints de cancer des voies biliaires et de fusions FGFR.
• Futibatinib : TRG 42 % (IC à 95 %, 32 à 52) — environ 42 patients sur 100. Cela provient de l'étude FOENIX-CCA2 de phase II portant sur 103 patients atteints d'iCCA résectable ou métastatique positif pour la fusion FGFR2 ou présentant des réarrangements FGFR2.
• Lirafugratinib : TRG 52 % (IC à 95 %, 31,3 à 72,2) — environ 52 patients sur 100 — chez des patients n'ayant jamais reçu de FGFRi (25 patients). Chez les patients ayant déjà reçu un FGFRi (50 patients), le TRG était de 14 % (IC à 95 %, 5,8 à 26,7 %) — environ 14 patients sur 100. Cela provient d'une étude d'escalade de dose de phase I/II.
• Tinengotinib : TRG 26 % — environ 26 patients sur 100 — dans une étude de phase II portant sur 39 patients atteints de CCA avancé ou métastatique avec altération FGFR.

L'« IC à 95 % » est un intervalle de confiance. Il décrit la plage de valeurs dans laquelle le résultat vrai se trouve probablement. Un intervalle étroit signifie que l'estimation est précise ; un intervalle large signifie qu'il y a plus d'incertitude.

Quels inhibiteurs de FGFR sont approuvés aujourd'hui ?

L'historique réglementaire de ces médicaments a été actif et, dans certains cas, mouvementé.

1. Pemigatinib a reçu une approbation accélérée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2020 et par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en 2021, pour les adultes atteints de CCA localement avancé non résécable ou métastatique, précédemment traité, avec des fusions FGFR2 ou d'autres réarrangements détectés par un test approuvé par la FDA.
2. Infigratinib a également reçu une approbation accélérée de la FDA en 2021, mais l'approbation a été retirée en 2022 à la demande du promoteur. La raison invoquée était l'arrêt prématuré de l'essai de confirmation de phase III (PROOF-301), qui a rencontré des difficultés de recrutement.
3. Futibatinib a été approuvé par la FDA en 2022 et par l'EMA en 2023, sous réserve de données confirmatoires. Une étude de confirmation (FOENIX-CCA4) est en cours.

Deux grandes études ont été interrompues prématurément. Un essai de phase III a évalué le pemigatinib en première ligne par rapport aux soins standards (FIGHT-302), mais il s'est clôturé prématurément en raison d'un faible recrutement — les soins standards ont évolué vers l'association gemcitabine-cisplatine avec durvalumab. Dans une étude de phase II, l'inhibiteur oral ATP-compétitif de FGFR1-3 expérimental Debio 1347 n'a montré qu'une activité antitumorale limitée avec des effets secondaires gérables chez les patients atteints de CCA et de fusions FGFR. Ces résultats ne justifiaient pas le développement clinique ultérieur.

Identifier les bons patients : tests génomiques et biopsie liquide

Entre 30 % et 50 % des patients atteints de CCA présentent des altérations génomiques ciblables — environ un sur trois à un sur deux. Le profilage génomique complet par séquençage de nouvelle génération (NGS, une technologie qui lit de nombreux gènes simultanément) est de plus en plus utilisé dans la pratique courante. Il fournit un diagnostic moléculaire précis et individualisé que les méthodes de test plus anciennes ne peuvent pas offrir. Il aide également à orienter les patients vers le meilleur traitement ciblé disponible pour les CCI porteuses de fusions FGFR2.

Obtenir suffisamment d'ADN tumoral n'est pas toujours facile. Les CCA peuvent être petits, croître le long des canaux, avoir une composition fibreuse dense (desmoplastique) et être étroitement intégrés aux tissus environnants. Cela rend les biopsies standards techniquement difficiles. L'ADN issu de blocs de tissu fixés et inclus dans la paraffine peut également être endommagé par des pontages entre l'ADN et l'ADN ou les protéines, la fragmentation, la chaleur, la durée de fixation, les conditions de stockage, l'âge du tissu, le temps d'ischémie (durée pendant laquelle le tissu a été privé d'apport sanguin) et la méthode d'extraction utilisée.

La biopsie liquide permet de surmonter certains de ces problèmes et est relativement non invasive, ce qui permet des prélèvements répétés au fil du temps. Les chercheurs peuvent séquencer l'ADN tumoral circulant (ADNct) à partir d'échantillons sanguins et biliaires pour évaluer le pronostic. Une étude récente a montré que des niveaux plus faibles d'ADNct étaient associés à un bénéfice clinique de la thérapie ciblée, notamment une survie sans progression (SSP — temps jusqu'à la repousse du cancer) et une survie globale (SG) plus longues. Des niveaux plus élevés d'ADN libre circulant (ADNlc) étaient liés à une SG moins bonne, ce qui reflétait des volumes tumoraux plus importants et une fonction hépatique dégradée, entraînant un élimination plus lente de l'ADNlc de l'organisme.

Au-delà de l'identification des patients présentant des fusions FGFR2 ciblables ou des mutations ponctuelles au moment du diagnostic, le séquençage de l'ADNct ou de l'ADNlc peut permettre une détection précoce de « mutations polyclonales secondaires » — de nouvelles mutations multiples qui provoquent une résistance acquise aux inhibiteurs de FGFR. Cela pourrait signifier détecter la progression de la maladie plus tôt que ne le permettent les examens d'imagerie standards.

La biopsie liquide présente toutefois des limites. L'ADNct peut ne représenter qu'une petite fraction de l'ADNlc total extrait, ce qui réduit la sensibilité du séquençage de nouvelle génération. La biopsie liquide est également moins spécifique que la biopsie tissulaire, car elle peut collecter des acides nucléiques libérés par plusieurs tumeurs différentes plutôt que par une seule lésion. Ainsi, bien que la biopsie liquide recueille des informations provenant de nombreuses lésions en un seul test, elle ne permet pas d'évaluer facilement la clonalité (si toutes les cellules cancéreuses proviennent d'une cellule originale unique).

Il existe un obstacle technique supplémentaire. La détection des fusions FGFR2 dans l'ADNct et l'ADN tissulaire est difficile car le point de cassure génomique dans l'intron 17 du gène FGFR2 ne peut pas être prédit et peut se situer dans une région hautement répétitive. Néanmoins, ces fusions peuvent être détectées à l'aide de sondes de capture hybride hautement taylorisées conçues pour cibler cet intron.

Pourquoi les tumeurs se défendent : mutations de résistance

La résistance au traitement par inhibiteurs de FGFR — qui entraîne une progression de la maladie — peut provenir de mutations de FGFR acquises par évolution clonale (alors que les cellules cancéreuses se divisent et changent au fil du temps). Ces mutations peuvent réduire la force de liaison du médicament au domaine kinase par rapport à l'ATP, de sorte que le médicament ne peut plus bloquer efficacement le signal.

Les mutations acquises de résistance de FGFR2 suivant le pemigatinib et d'autres inhibiteurs réversibles de FGFR surviennent couramment dans le domaine kinase et incluent :

• V565F/I/L
• E566A/G
• K642R
• N550K/H/D/T
• K660M
• L618V

La modélisation structurelle par ordinateur explique pourquoi ces changements provoquent une résistance.

• N550 est la résidu « gardien » — il contrôle l'accès au site actif. On pense que les mutations ici bloquent physiquement la liaison de l'infigratinib. Elles peuvent également bloquer le pemigatinib, qui se lie très près de N550.
• V565, K642 et E566 participent chacun à des liaisons hydrogène qui maintiennent la région charnière dans un état auto-inhibé — tel un « frein moléculaire » qui empêche la kinase d’être activée. Des mutations à l’une de ces trois positions rompent le réseau de liaisons hydrogène et activent en permanence FGFR2.
• La mutation K660 active la kinase en verrouillant la boucle A (une structure régulatrice flexible) dans sa forme active.
• Les mutations L618 affaiblissent les interactions avec le motif DFG de la boucle A, provoquant un changement de conformation qui réduit l’efficacité de liaison des FGFRi.

Une analyse multimodale complète récente a mis en évidence un résultat cliniquement important : bien que tous les FGFRi aient déclenché des profils similaires de mutations de résistance, ils différaient considérablement par leur activité in vitro contre ces mutations. Par exemple, malgré des mécanismes d’action similaires, lirafugratinib est resté actif contre les mutations de résistance du « frein moléculaire » de FGFR2, y compris V565, tandis que futibatinib ne l’était pas. Contrairement aux autres FGFRi, tinengotinib a montré une activité contre un large éventail de mutations de résistance, dont N550K et V565F. Des résultats précliniques indiquent également que tasurgratinib a conservé son activité inhibitrice sur FGFR2 porteur des mutations N550K/H. Enfin, lenvatinib, un inhibiteur non sélectif des kinases tyrosines qui bloque FGFR2 ainsi que plusieurs autres kinases, a induit une réponse chez un patient atteint d’un cholangiocarcinome (CCA) dont la tumeur présentait une fusion FGFR2::BICC1 associée à une mutation de résistance N550K.

Méthodologie de cette revue

Les auteurs ont réalisé une recherche documentaire complète mais non systématique pour explorer l’utilisation de pemigatinib ou d’un autre FGFRi réversible, suivi par un FGFRi irréversible ultérieur, chez des patients atteints de CCA ou de carcinome hépatocellulaire mixte iCCA/HCC.

Ils ont interrogé PubMed à l’aide des termes libres suivants : « case report FGFR sequential », « case report FGFR resistance », « FGFR cholangiocarcinoma outcome » et « cholangiocarcinoma futibatinib ». Ils ont également recueilli les résumés présentés lors des congrès ASCO et ESMO 2025 en utilisant les termes « FGFR tasurgratinib », « tinengotinib » (ASCO) et « cholangiocarcinoma resistance » (ESMO).

Les études ont été incluses s’il s’agissait d’observations cliniques ou de séries de cas publiées en anglais. Ont été exclues les revues, les lettres et les commentaires, ainsi que les travaux décrivant un traitement par un seul FGFRi. La recherche a porté sur les articles publiés entre janvier 2019 et septembre 2025 — une période débutant avant la première approbation d’un FGFRi pour le CCA (pemigatinib, le 17 avril 2020) et se terminant à la date de réalisation de la recherche.

Le processus de sélection s’est déroulé comme suit : 178 références proviennent de PubMed, 38 de l’ASCO et 19 de l’ESMO. Deux doublons ont été retirés avant le criblage. Après criblage, 176 références PubMed, 38 références ASCO et 19 références ESMO ont été évaluées, avec respectivement 169, 36 et 18 exclues. Dix articles ont été sollicités pour récupération (7 PubMed, 2 ASCO, 1 ESMO), aucun n’a été perdu, et les 10 ont été évalués pour l’éligibilité. Les 10 ont été inclus dans l’analyse finale.

La recherche visait à évaluer si un traitement séquentiel par des FGFRi irréversibles — tels que futibatinib ou lirafugratinib — est réalisable et potentiellement bénéfique chez les patients atteints d’un cholangiocarcinome intrahepatique (iCCA) porteur d’une fusion FGFR2, dont la maladie a progressé sous un précédent FGFRi réversible compétitif de l’ATP.

Principaux résultats : ce qui s’est passé lorsque les patients ont changé de traitement

La recherche a identifié 10 publications rapportant 68 cas d’iCCA ou de carcinome hépatocellulaire mixte iCCA/HCC traités par un FGFRi réversible suivi d’un FGFRi irréversible. Ce total comprend 39 observations cliniques individuelles publiées et 29 cas issus d’un essai clinique de phase II sur tinengotinib.

Parmi les 39 cas individuels, les patients ont reçu pemigatinib, infigratinib, erdafitinib, Debio 1347 ou derazantinib comme premier FGFRi réversible. Ils ont ensuite été traités séquentiellement par le FGFRi irréversible futibatinib ou, dans certains cas, lirafugratinib ou tinengotinib.

Les résultats temporels constituent le cœur de cette revue :

• Parmi les 20 cas pour lesquels les données étaient disponibles, la survie sans progression médiane sous le premier FGFRi réversible était de 9,1 mois (intervalle, 2,9 à 23,0 mois).
• Parmi les 23 cas pour lesquels la survie sans progression a été rapportée, la survie sans progression médiane sous le second FGFRi irréversible était de 7,8 mois (intervalle, 1 à 23,6 mois).
• Pour les 13 patients ayant reçu futibatinib dans le cadre d’un programme d’accès compassionnel, la survie sans progression médiane était de 10,7 mois (intervalle interquartile, 6,8 à 14,2 mois). L’intervalle interquartile décrit les 50 % centraux des patients — la moitié d’entre eux se situent dans cette plage.

Dans certains cas, la survie sans progression sous le second FGFRi irréversible a été égale, voire supérieure, à celle obtenue avec le premier médicament réversible. Il s’agit d’un résultat remarquable, car on s’attend généralement à ce qu’un traitement de deuxième ligne soit efficace pendant une durée plus courte que le premier.

La période de washout — l’intervalle entre l’arrêt du premier médicament et le début du second — a varié considérablement, avec une médiane de 7,0 mois (intervalle, 1,2 à 16 mois) sur les 10 cas pour lesquels cette information était disponible. Les traitements intercalaires administrés pendant cet intervalle comprenaient gemcitabine-cisplatine avec durvalumab, capecitabine à dose réduite et d’autres agents.

Le tableau 2 de l’article original documente également les profils mutationnels individuels. Par exemple, un patient sous pemigatinib depuis 23,0 mois a développé une mutation N549D et a ensuite répondu à futibatinib pendant 23,6 mois, acquérant une mutation N549K. Un autre, traité par infigratinib pendant 12,6 mois, a développé les mutations K660M et K715R, puis a reçu futibatinib pendant 15,8 mois, acquérant une mutation V565F. Ces observations individuelles illustrent comment les mutations de résistance évoluent à chaque étape du traitement — un phénomène que les auteurs estiment pouvoir être exploité en choisissant le médicament suivant en fonction des mutations apparues.

Ce que cela signifie pour les patients

Les résultats soutiennent une hypothèse : séquencer stratégiquement un inhibiteur réversible de FGFR (FGFRi) en premier, suivi d'un inhibiteur irréversible de FGFR, pourrait prolonger la durée totale du bénéfice tiré de l'inhibition de FGFR par rapport à un traitement non séquentiel. En termes simples, les patients pourraient pouvoir rester plus longtemps sous une thérapie ciblée efficace en changeant de médicament dans le bon ordre plutôt que d'arrêter après l'échec du premier médicament.

La logique sous-jacente repose sur les mutations de résistance. Chaque FGFRi génère un schéma de mutations de résistance quelque peu différent lorsqu'il cesse d'être efficace. Certains médicaments de génération ultérieure restent actifs contre les mutations créées par les médicaments antérieurs. Par exemple :

• Le lirafugratinib reste actif contre les mutations de freinage moléculaire telles que V565, tandis que le futibatinib ne l'est pas.
• Le tinengotinib reste actif contre un large ensemble de mutations de résistance, y compris N550K et V565F.
• Le tasurgratinib conserve une activité contre les mutations N550K/H.

Cela signifie que le profil de mutation détecté lors de la progression pourrait guider le choix du médicament suivant — un concept que les auteurs appellent un algorithme hypothétique de séquençage des traitements pour les FGFRi réversibles et irréversibles. Les patients et leurs oncologues discuteront de plus en plus des tests moléculaires au moment de la progression, et non seulement au moment du diagnostic.

Limitations : ce que cette revue n'a pas pu prouver

Il s'agit d'une revue d'observations cliniques publiées, et non d'un essai clinique randomisé. Les observations cliniques décrivent ce qui est arrivé à des patients individuels, et elles sont souvent publiées précisément parce que le résultat était inhabituel ou favorable. Cela crée un risque de biais de publication — la tendance à publier des résultats positifs ou intéressants tandis que les résultats ordinaires ne le sont pas.

Le nombre total de cas était faible. Seuls 20 cas disposaient de données de survie sans progression (SSP) pour le premier médicament et 23 pour le second. Le groupe de patients était également hétérogène : il mélangeait des patients atteints de CCI pure et des patients atteints de CCI mixte et de carcinome hépatocellulaire, et il comprenait différents médicaments de première ligne, différents traitements intermédiaires, et des périodes de lavage largement variables allant de 1,2 à 16 mois et au-delà.

La revue était également délibérément non systématique. Les auteurs n'ont pas réalisé de méta-analyse formelle ni de regroupement statistique. Ils ont analysé des séries de cas conjointement à des données d'essais de phase précoce — une conception qui peut suggérer un bénéfice mais ne peut pas le confirmer.

Enfin, les approches de biopsie liquide pour suivre la résistance ont des limites techniques réelles. L'ADNct peut ne représenter qu'une petite fraction de l'ADNcf total, réduisant la sensibilité du test. Le point de cassure du FGFR2 ne peut pas être prédit et peut se trouver dans l'ADN répétitif, rendant la détection des fusions plus difficile. Et la biopsie liquide ne peut pas facilement déterminer la clonalité. Ces contraintes affectent la fiabilité avec laquelle les cliniciens peuvent identifier les mutations de résistance en pratique.

Recommandations pratiques

Sur la base de cette revue, voici ce que les patients atteints de cholangiocarcinome avec altération du FGFR2 et leurs équipes soignantes devraient considérer.

1. Obtenez un profilage génomique complet au moment du diagnostic. Entre 30 % et 50 % des patients atteints de CCA présentent des altérations ciblabiles. Le séquençage de nouvelle génération identifie les fusions FGFR2 et d'autres changements actionnables qui ouvrent la porte à une thérapie ciblée.
2. Demandez des tests moléculaires répétés lors de la progression. Les mutations de résistance telles que N550K/H/D/T, V565F/I/L, E566A/G, K642R, K660M et L618V se forment selon des schémas prévisibles et peuvent informer sur le médicament à essayer ensuite.
3. Ne supposez pas que le premier médicament est la seule option. Dans les cas examinés, les FGFRi irréversibles de deuxième ligne ont produit une SSP médiane de 7,8 mois, et de 10,7 mois dans une cohorte d'utilisation compassionnelle — et dans certains cas, ont égalé ou dépassé le bénéfice du premier médicament.
4. Discutez des essais cliniques. Les études confirmatoires pour le futibatinib (FOENIX-CCA4) sont en cours, et de nouveaux agents comme le tinengotinib, le lirafugratinib et le tasurgratinib sont en développement pour les patients prétraités par FGFRi.
5. Attendez-vous à une hyperphosphatémie et surveillez-la. Des niveaux élevés de phosphate sont un effet secondaire courant des inhibiteurs non sélectifs de FGFR1-4. Les agents sélectifs du FGFR2, tels que le lirafugratinib, ont été conçus pour éviter ce problème.
6. Discutez de la biopsie liquide comme option de surveillance. Les tests ADNct sur sang et bile sont moins invasifs qu'une biopsie tissulaire et peuvent détecter une progression plus tôt que l'imagerie, bien qu'ils aient des limites de sensibilité.

Le message global des auteurs est mesuré mais encourageant. La séquence d'inhibiteurs de FGFR est réalisable, la biologie le soutient, et les premières données observationnelles suggèrent qu'elle pourrait prolonger le bénéfice thérapeutique. Mais des réponses définitives nécessiteront des essais cliniques prospectifs randomisant les patients entre un traitement séquencé et un traitement non séquencé.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que la séquence d'inhibiteurs de FGFR pour le cancer des voies biliaires ?

Cela consiste à administrer un type d'inhibiteur de FGFR en premier, puis à passer à un autre type lorsque le premier cesse d'être efficace. Dans une revue de 68 observations cliniques, les patients ont reçu un inhibiteur de FGFR réversible en premier, suivi d'un inhibiteur irréversible. L'objectif est de prolonger la durée totale pendant laquelle le cancer reste contrôlé en bloquant FGFR.

Combien de temps le deuxième inhibiteur de FGFR a-t-il contrôlé le cancer ?

Dans 23 cas pour lesquels les données étaient disponibles, le deuxième inhibiteur irréversible de FGFR a contrôlé le cancer pendant une médiane de 7,8 mois, avec une plage de 1 à 23,6 mois. Chez certains patients, le deuxième médicament a été aussi efficace ou plus que le premier. Une médiane signifie que la moitié des patients ont eu un contrôle plus long et l'autre moitié un contrôle plus court.

Qui pourrait être éligible à ce traitement séquentiel ?

Les patients atteints de cholangiocarcinome intra-hépatique présentant une fusion FGFR2 et dont le cancer a progressé après un inhibiteur réversible de FGFR antérieur. Dans les cas examinés, les patients avaient reçu en premier pemigatinib, infigratinib, erdafitinib, Debio 1347 ou derazantinib, puis un inhibiteur irréversible de FGFR tel que futibatinib, lirafugratinib ou tinengotinib.

Quels sont les risques ou effets secondaires des inhibiteurs de FGFR ?

Un effet secondaire courant des inhibiteurs non sélectifs de FGFR1-4 est l'hyperphosphatémie, c'est-à-dire un taux élevé de phosphate dans le sang. Cela se produit car le blocage de FGFR1 perturbe l'équilibre du phosphate. Les agents sélectifs de FGFR2 tels que lirafugratinib ont été conçus pour éviter ce problème. Les autres effets secondaires dépendent du médicament spécifique et de ses cibles.

Comment les médecins décident-ils quel inhibiteur de FGFR utiliser ensuite ?

Ils peuvent tester à nouveau la tumeur lors de la progression pour rechercher des mutations de résistance, telles que N550K/H/D/T, V565F/I/L, E566A/G, K642R, K660M et L618V. Différents inhibiteurs de FGFR restent actifs contre différentes mutations. Par exemple, lirafugratinib est resté actif contre les mutations V565 tandis que futibatinib ne l'était pas, et tinengotinib a montré une activité contre N550K et V565F.

Existe-t-il des preuves que le changement d'inhibiteur de FGFR est plus efficace que de ne pas changer ?

Non. Les preuves proviennent d'une revue d'observations cliniques publiées et de données d'essais de phase précoce, et non d'un essai clinique randomisé. Les observations cliniques décrivent souvent des résultats inhabituels ou favorables, il existe donc un risque de biais de publication. Seuls 20 cas avaient des données de survie sans progression pour le premier médicament et 23 pour le deuxième. Des réponses définitives nécessitent des essais prospectifs.

Qu'est-ce que la biopsie liquide et peut-elle aider à surveiller le traitement ?

La biopsie liquide est un test sanguin ou biliaire qui recherche l'ADN tumoral circulant. Elle est moins invasive qu'une biopsie tissulaire et peut détecter plus tôt les mutations de résistance que les examens d'imagerie. Cependant, elle a des limites : l'ADN tumoral circulant peut ne représenter qu'une petite fraction de l'ADN total, ce qui réduit la sensibilité, et il ne permet pas facilement de déterminer si toutes les cellules cancéreuses proviennent d'une seule cellule originale.

Mon cancer des voies biliaires a progressé sous pemigatinib — devrais-je obtenir un deuxième avis avant de commencer le futibatinib ou un autre inhibiteur de FGFR ?

Lorsqu'un cholangiocarcinome intra-hépatique positif pour une fusion FGFR2 progresse sous un inhibiteur réversible de FGFR tel que pemigatinib, infigratinib, erdafitinib, Debio 1347 ou derazantinib, un deuxième avis peut aider à clarifier s'il est approprié de passer à un inhibiteur irréversible de FGFR. Dans les cas examinés, un deuxième médicament irréversible a contrôlé le cancer pendant une médiane de 7,8 mois, et 10,7 mois dans une cohorte d'utilisation compassionnelle, certains patients ayant obtenu des résultats égaux ou supérieurs à ceux du premier médicament. Des mutations de résistance telles que N550K/H/D/T, V565F/I/L, E566A/G, K642R, K660M et L618V se forment selon des schémas prévisibles et peuvent informer sur le médicament à essayer ensuite. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Sequencing of Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors in Cholangiocarcinoma

Authors: Daniel Dilg, PhD; Mike Blecker, PharmD, BCPS; Ana Vivancos, PhD; Teresa Macarulla, MD, PhD; and Arndt Vogel, MD, PhD

Publication: JCO Precision Oncology, volume 10, article e2501099. Accepted July 22, 2026; published September 1, 2026. DOI: https://doi.org/10.1200/PO-25-01099. Published by the American Society of Clinical Oncology.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It summarizes a review of published case reports and early-phase clinical trial data rather than a randomized controlled trial. Patients should discuss all treatment decisions, including any sequencing strategy, with their own oncology team.