Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Introducción: El desafío del tratamiento en EII pediátrica
- El momento correcto: terapia eficaz temprana
- Tratar una enfermedad progresiva
- El problema con la terapia escalonada
- Beneficios de la terapia temprana en la enfermedad de Crohn
- Beneficios de la terapia temprana en la colitis ulcerosa
- Debatir la definición de "temprano"
- El paciente correcto: predecir el curso de la enfermedad
- Factores clínicos que afectan el pronóstico
- Marcadores proteicos disponibles clínicamente
- Biomarcadores predictivos futuros
- El fármaco correcto: secuenciación y opciones de tratamiento
- Elegir la terapia de primera línea
- ¿Importa el orden del tratamiento?
- Enfoques de terapia combinada
- Conclusión y recomendaciones
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- La terapia eficaz temprana mejora los resultados en la enfermedad de Crohn pediátrica, pero no está claro que ocurra lo mismo en la colitis ulcerosa.
- La terapia escalonada a menudo pierde una ventana de oportunidad para alterar el curso de la enfermedad.
- Los factores clínicos y los biomarcadores predictivos ayudan a predecir el pronóstico de la enfermedad en niños.
- La elección del biológico de primera línea es crítica, ya que las tasas de respuesta son bajas y el orden de secuenciación importa.
- La terapia combinada puede mejorar la respuesta al dirigirse a vías complementarias.
Introducción: El desafío del tratamiento en la EII pediátrica
A pesar de contar con más opciones de tratamiento que nunca, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) aún enfrenta un techo terapéutico significativo. En los ensayos clínicos, la respuesta al tratamiento generalmente no supera el 30 % de los pacientes. Muchos pacientes solo encuentran el tratamiento adecuado después de fallar con múltiples medicamentos, lo cual puede ser incapacitante, generar estrés psicológico y causar daño permanente a la pared intestinal.
La solución a este problema radica en la medicina de precisión: seleccionar al paciente correcto, la terapia correcta, el momento adecuado, la dosis adecuada y la estrategia de monitoreo adecuada. Este artículo se centra en el proceso crítico de emparejar al paciente correcto con la terapia correcta en el momento adecuado, prestando especial atención a la EII pediátrica, donde los datos específicos suelen ser escasos en comparación con los estudios en adultos.
El momento adecuado: terapia eficaz temprana
El momento de inicio del tratamiento desempeña un papel crucial en el manejo efectivo de la EII. El enfoque ha cambiado de la terapia tradicional "escalón por escalón" (comenzar con medicamentos menos efectivos primero) a la "terapia eficaz temprana" (utilizar tratamientos más potentes desde el inicio para los pacientes adecuados).
Tratamiento de una enfermedad progresiva
La EII, que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, es una enfermedad crónica progresiva que causa lesiones irreversibles en la pared intestinal. Los tratamientos actuales se centran en reducir la inflamación, pero no pueden revertir el daño existente a la pared intestinal. Esta progresión natural a menudo conduce a complicaciones que requieren cirugía.
En la enfermedad de Crohn, la fibrosis (formación de tejido cicatricial) es una complicación bien conocida que conduce a estenosis (estrechamiento) y afecta a un tercio de los pacientes en algún momento. La enfermedad de Crohn de inicio pediátrico suele tener un fenotipo más grave que la enfermedad de inicio en la edad adulta, lo que sugiere que los niños pueden beneficiarse aún más de una terapia agresiva temprana para prevenir el daño causado por la inflamación crónica durante su mayor duración de la enfermedad.
La colitis ulcerosa solo recientemente ha sido reconocida como progresiva. Más de la mitad de los pacientes con colitis ulcerosa experimentarán extensión de la enfermedad, y una pequeña proporción desarrollará estenosis fibrosas del colon. La duración, la gravedad y la actividad de la enfermedad se han asociado con un riesgo creciente de cáncer colorrectal.
El problema con la terapia escalonada
Históricamente, la EII se trataba con "terapia escalonada", lo que requería el fracaso de medicamentos menos efectivos como la mesalazina y las tiopurinas antes de iniciar los biológicos, incluso para pacientes con enfermedad moderada a grave. La evidencia actual muestra que este enfoque hace que los pacientes pierdan una importante "ventana de oportunidad" para alterar permanentemente el curso de su enfermedad al controlar rápidamente la inflamación.
A pesar de esta comprensión, la terapia escalonada sigue siendo común. Un estudio grande con base en datos de reclamaciones de EE. UU. (28 119 pacientes con colitis ulcerosa y 16 260 pacientes con enfermedad de Crohn) realizado entre 2008 y 2016 encontró que menos del 1 % de los pacientes con colitis ulcerosa y menos del 5 % de los pacientes con enfermedad de Crohn recibieron biológicos de primera línea. En cambio, el 61 % de los pacientes con colitis ulcerosa comenzaron con monoterapia con ácido 5-aminosalicílico, y el 42 % de los pacientes con enfermedad de Crohn comenzaron con monoterapia con corticosteroides.
Las compañías de seguros a menudo exigen terapia escalonada en contra del consejo de los proveedores. Una encuesta de la Fundación Crohn y Colitis de 2016 encontró que el 40 % de los pacientes fueron obligados por su compañía de seguros a seguir la terapia escalonada en contra de la recomendación de su proveedor.
Beneficios de la terapia temprana en la enfermedad de Crohn
Múltiples estudios demuestran claros beneficios de la terapia eficaz temprana para la enfermedad de Crohn:
- Estudio PRECiSE 2: Los pacientes tratados dentro del primer año desde el diagnóstico tuvieron una tasa de respuesta del 90 % frente al 57 % en aquellos diagnosticados hace más de 5 años
- Ensayo CHARM: Los pacientes con una duración de la enfermedad menor de 2 años tuvieron una tasa de remisión del 43 % frente al 30 % (de 2 a 5 años) y el 28 % (>5 años)
- Ensayo CALM: Los pacientes diagnosticados tempranamente que alcanzaron una remisión profunda tuvieron una disminución del 81 % en los resultados adversos a los 3 años
- Consorcio VICTORY: Los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) con una duración de la enfermedad ≤2 años tuvieron una mejor respuesta a vedolizumab
- Estudio LOVE-CD: Los pacientes con EC temprana (<2 años) mostraron una remisión endoscópica significativamente mejor (45 % frente a 15 %) y una remisión clínica combinada sin esteroides con remisión endoscópica (47 % frente a 16 %) con vedolizumab
Los ensayos clínicos aleatorizados prospectivos también respaldan la terapia temprana. Un ensayo aleatorizó a pacientes con EC recién diagnosticados a recibir ya sea terapia combinada temprana (infliximab + tiopurina) o solo tiopurina. La terapia temprana con infliximab permitió que el 62 % alcanzara remisión clínica al año, frente al 42 % con solo tiopurina.
El ensayo clínico aleatorizado en clúster REACT-1 (n=1.982) mostró que la terapia escalonada acelerada redujo las complicaciones graves y la necesidad de hospitalización o cirugía.
Los datos específicos para la población pediátrica respaldan firmemente la terapia biológica temprana:
- Coorte RISK (n=1.813): El tratamiento temprano con anti-TNF fue superior al tratamiento temprano con inmunomoduladores para alcanzar remisión a los 12 meses (85,3 % frente a 60,3 %; Riesgo Relativo: 1,41)
- Estudio de Corea del Sur (n=31): Las tasas de recaída mejoraron con infliximab iniciado justo después del diagnóstico en comparación con después de fallar la terapia convencional (mejora del 21 % en las tasas libres de recaída a los 3 años)
- Ensayo multicéntrico europeo (n=100): El infliximab como tratamiento de primera línea mejoró la remisión endoscópica a corto plazo a las 10 semanas (59 % frente a 17 %), la remisión a largo plazo sin escalada terapéutica a las 52 semanas (41 % frente a 15 %) y los resultados en el crecimiento
Beneficios de la terapia temprana en la colitis ulcerosa
A diferencia de la enfermedad de Crohn, los datos no respaldan de manera contundente la terapia eficaz temprana para la colitis ulcerosa:
- Estudio de Murthy et al (n=213): Una mayor duración de la enfermedad se asoció con una mayor remisión libre de esteroides a 1 año (OR ajustado=2,1 por cada aumento de 10 años) y un menor riesgo de colectomía (HR ajustado=0,49 por cada aumento de 10 años)
- Estudio de Mandel et al (n=42): No hubo beneficio de la exposición temprana a anti-TNF (dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico)
- Consorcio VICTORY: No hubo mejora en la respuesta a vedolizumab en pacientes con colitis ulcerosa (CU) con duraciones más cortas de la enfermedad
- Estudio LOVE-UC: No hubo diferencia en las tasas de remisión a la semana 26 entre pacientes con CU temprana (<4 años) y tardía (>4 años) (49 % frente a 43 %)
Los datos pediátricos sobre este tema son casi inexistentes. Un estudio de 121 niños con CU comparó los resultados con el inicio temprano versus tardío de azatioprina y no encontró diferencias en las tasas de cirugía, hospitalización, escalada del tratamiento, extensión de la enfermedad o episodios de colitis severa aguda.
La literatura disponible es retrospectiva y se centra principalmente en adultos, pero muestra consistentemente que no hay un beneficio claro para la terapia temprana en la colitis ulcerosa. Un ensayo prospectivo europeo activo (SPRINT) tiene como objetivo examinar los beneficios de la terapia temprana en la colitis ulcerosa adulta, pero aún se necesitan ensayos pediátricos.
Debate sobre la definición de "temprano"
Aún existe desacuerdo sobre lo que constituye una EII "temprana". Algunos expertos sugieren 2 años desde el diagnóstico, pero esto difiere de otras enfermedades como la artritis reumatoide, donde se describen intervalos mucho más cortos (3 meses). Las largas demoras en el diagnóstico de la EII complican aún más esta definición, ya que 2 años después del diagnóstico pueden traducirse en 5 años desde el inicio de la enfermedad.
El paciente adecuado: predecir el curso de la enfermedad
Para asociar la terapia adecuada con el paciente adecuado de inmediato, definir el pronóstico del paciente es fundamental. La práctica actual combina factores clínicos con marcadores de laboratorio tradicionales, y la investigación creciente está ampliando estas herramientas pronósticas.
Factores clínicos que afectan el pronóstico
En pediatría, una edad más joven al momento del diagnóstico se asocia con un mayor riesgo de recaídas y recurrencias tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn. La ubicación/extensión de la enfermedad también afecta los resultados:
- Enfermedad de Crohn: Los fenotipos de enfermedad perianal, ileocólica y del tracto superior se asocian con cursos más severos
- Colitis ulcerosa: La colitis extensa conlleva un mayor riesgo de colectomía
- La enfermedad progresiva (complicaciones en la EC, extensión en la CU) predice resultados negativos
Las manifestaciones extraintestinales (MEI) y las enfermedades inflamatorias inmunitarias concomitantes (EIIinm) también indican un peor pronóstico. Una revisión sistemática de 93 estudios encontró que los pacientes con EII y otra EIIinm tenían un mayor riesgo de colitis/pancolitis extensa (RR 1,38) y cirugías relacionadas con la EII (RR 1,17). Otro estudio encontró que una EIIinm preexistente era un factor pronóstico desfavorable (OR 3,71 para el riesgo quirúrgico).
Marcadores proteicos disponibles clínicamente
Dos marcadores clásicos de la EII son la proteína C reactiva (PCR) y la calprotectina fecal (CF). Si bien son principalmente marcadores de actividad de la enfermedad, también están relacionados con el pronóstico de la enfermedad:
- Los aumentos de PCR se asocian con una mayor necesidad de cirugía tanto en la EC como en la CU, incluso durante la remisión clínica en la EC
- La calprotectina fecal mejora las limitaciones de la PCR para detectar inflamación intestinal
- Las mediciones seriadas de CF pueden predecir la progresión/la recaída de la enfermedad
Las respuestas serológicas a patógenos entéricos y autoantígenos también muestran valor predictivo:
- Anticuerpo contra Saccharomyces cerevisiae (ASCA)
- Anticuerpo contra la flagelina (CBir1)
- Autoanticuerpos contra el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF)
- Anticuerpo antineutrófilo perinuclear (pANCA)
En un estudio prospectivo pediátrico amplio sobre la enfermedad de Crohn, la positividad para más antígenos microbianos se asoció con una progresión más rápida hacia una enfermedad complicada. La alta expresión de autoanticuerpos contra GMCSF se asocia con la enfermedad de Crohn complicada, y estos anticuerpos pueden aumentar antes del diagnóstico de la enfermedad.
Biomarcadores predictivos futuros
Numerosos marcadores predictivos están en desarrollo en varios campos 'ómicos:
- cohorte RISK (enfermedad de Crohn pediátrica): Identificó una firma transcriptómica del tejido de la matriz extracelular que predice la formación de estenosis en los próximos 3 años
- cohorte PROTECT (colitis ulcerosa pediátrica): Identificó dos firmas génicas predictivas para la gravedad y la respuesta terapéutica
- Análisis de sangre validado: El panel de perfilación de expresión génica de células T CD8+ clasifica a los pacientes en grupos de bajo y alto riesgo (nota: el uso de esteroides puede afectar los resultados)
Los estudios genómicos han identificado cuatro loci vinculados al pronóstico, distintos de los loci de susceptibilidad. Se han examinado las puntuaciones de riesgo poligénico y los polimorfismos de NOD2, aunque ninguno se asoció con comportamiento estenosante o fistulizante en la enfermedad de Crohn pediátrica en la cohorte RISK.
Se están desarrollando firmas del microbioma, metabolómica y glicómica para informar el pronóstico. Los métodos basados en redes pueden integrar datos multiómicos para identificar subtipos de enfermedad personalizados y terapias ideales.
El fármaco adecuado: decisiones sobre secuenciación y tratamiento
Históricamente ha sido difícil tomar decisiones basadas en datos sobre la terapia de primera línea debido a la falta de ensayos comparativos directos, aunque esto está cambiando.
Elección de la terapia de primera línea
Los ensayos recientes comparativos directos proporcionan datos valiosos de comparación:
- Ensayo VARSITY (n=769 pacientes con colitis ulcerosa): Vedolizumab mostró resultados superiores a los 1 año en comparación con adalimumab (remisión clínica: 39% vs 23%; mejoría endoscópica: 40% vs 28%)
- Ensayo SEAVUE (n=386 pacientes con enfermedad de Crohn): No hubo diferencias significativas entre ustekinumab y adalimumab, aunque se observó una tendencia hacia una mejor respuesta endoscópica con ustekinumab
- Otros ensayos recientes: No hubo diferencias significativas entre etrolizumab e infliximab, ni entre adalimumab y los comparadores
- Guselkumab vs ustekinumab: El bloqueador de IL-23 en comparación con el bloqueador de IL-12/23 no mostró diferencias significativas, posiblemente debido a problemas de potencia estadística
¿Importa el orden del tratamiento?
A medida que nuevas terapias se incorporan a las opciones de tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal, comprender el impacto de la secuencia terapéutica se vuelve cada vez más importante. La respuesta a la terapia de primera línea sigue siendo relativamente baja: aproximadamente un tercio de los pacientes permanecen en su biológico de primera línea durante el seguimiento, mientras que dos tercios cambian a otra terapia.
La mayoría de los datos sobre terapias más recientes examinan su efecto después del fracaso con anti-TNF. Las terapias de segunda línea y posteriores suelen mostrar una eficacia disminuida, lo que subraya la importancia de la elección de la terapia de primera línea.
Los estudios que examinan vedolizumab y ustekinumab después del fracaso con anti-TNF muestran resultados mixtos:
- Dos estudios respaldaron la superioridad de ustekinumab frente a vedolizumab después del fracaso con anti-TNF
- Un estudio no reportó diferencias significativas cuando se utilizó en tercera línea después de anti-TNF y luego ya fuera vedolizumab o ustekinumab
Los medicamentos anti-IL23 (risankizumab, mirikizumab, guselkumab) pueden no haber disminuido su efectividad después del fracaso con biológicos previos. Los pacientes no respondedores a anti-TNF muestran una sobreexpresión de IL23p19, IL23R e IL17A, lo que sugiere una explicación biológica para estas observaciones.
Los niños con EC temprana presentan niveles significativamente más altos de ARN mensajero de IL12p40 y IL12Rb2 y producción de INF-g por células T en comparación con la EC tardía, lo que sugiere que la IL-12 puede ser una vía importante en la enfermedad temprana y en la enfermedad refractaria a anti-TNF.
Los inhibidores de JAK (tofacitinib, upadacitinib) mantienen su efectividad después del fracaso con biológicos, posiblemente debido a mecanismos de eliminación diferentes a los de las terapias biológicas. Sin embargo, otras moléculas pequeñas (moduladores de receptores S1P) no se desempeñan tan bien después de múltiples fracasos con biológicos.
Enfoques de terapia combinada
El uso racional temprano de terapias combinadas puede mejorar las tasas de respuesta y remisión al dirigirse a vías biológicas complementarias. El estudio SONIC describió ampliamente la superioridad de la combinación de tiopurina + anti-TNF, aunque esta ha caído en desuso ya que la monoterapia optimizada permite evitar los efectos adversos de las tiopurinas.
Existen datos observacionales sobre otros enfoques de combinación tanto en adultos como en pediatría. El ensayo VEGA (n=214) comparó la combinación de golimumab + guselkumab con la monoterapia para CU moderada a grave. La mejoría endoscópica fue más probable con la terapia combinada, sin mayores eventos adversos. El estudio EXPLORER examinó la combinación de vedolizumab + adalimumab + metotrexato.
Conclusión y recomendaciones
La evidencia respalda firmemente la terapia eficaz temprana para la enfermedad de Crohn pediátrica, con múltiples estudios que muestran resultados significativamente mejorados, incluidas tasas de remisión más altas (85,3 % frente a 60,3 % con terapia convencional), mejor crecimiento y reducción de complicaciones. Los beneficios parecen menos claros para la colitis ulcerosa, donde los datos no respaldan convincentemente el tratamiento agresivo temprano.
Predecir qué pacientes necesitan terapia agresiva temprana implica evaluar factores clínicos (edad al diagnóstico, ubicación de la enfermedad, manifestaciones extraintestinales) y biomarcadores disponibles (PCR, calprotectina fecal, marcadores serológicos). Las tecnologías emergentes 'ómicas prometen mejorar las capacidades de prognóstico.
La secuencia del tratamiento es importante, siendo la elección de la terapia de primera línea particularmente crucial ya que las terapias posteriores a menudo muestran una efectividad reducida. Los ensayos comparativos directos están proporcionando cada vez más datos para informar estas decisiones, aunque se necesita más investigación específica para pediatría.
Para las familias que navegan por las decisiones de tratamiento de la EII pediátrica, esta investigación enfatiza:
- La evaluación temprana de la gravedad y el pronóstico de la enfermedad es crítica
- La enfermedad de Crohn a menudo se beneficia de una terapia biológica más temprana
- Las barreras de seguros para la terapia adecuada siguen siendo un desafío significativo
- Las decisiones sobre la secuencia del tratamiento deben considerar los resultados a largo plazo
- El monitoreo continuo y el ajuste de la terapia son esenciales
Preguntas frecuentes
¿Por qué se presenta la EII de mi hijo después del tratamiento?
La EII es una enfermedad crónica progresiva que causa lesiones irreversibles en la pared intestinal. Los tratamientos actuales reducen la inflamación, pero no pueden revertir el daño existente. Incluso con terapia eficaz, el proceso subyacente de la enfermedad puede continuar, lo que lleva a recaídas. La terapia eficaz temprana puede ayudar a alterar el curso de la enfermedad, pero no todos los pacientes responden de manera duradera.
¿Cuál es el mejor primer tratamiento para la enfermedad de Crohn de mi hijo?
El artículo explica que la terapia biológica temprana, como los agentes anti-TNF, muestra resultados superiores en la enfermedad de Crohn pediátrica en comparación con la terapia escalonada convencional. Por ejemplo, la cohorte RISK encontró que el anti-TNF temprano condujo a una remisión del 85,3 % al año frente al 60,3 % con inmunomoduladores. Sin embargo, la elección debe individualizarse según la gravedad de la enfermedad y los factores pronósticos.
¿Cómo predicen los médicos qué niños tendrán una EII grave?
Los médicos utilizan factores clínicos como la edad más joven al diagnóstico, la ubicación de la enfermedad (por ejemplo, colitis perianal o extensa) y las manifestaciones extraintestinales. También utilizan marcadores proteicos como la proteína C reactiva y la calprotectina fecal, así como anticuerpos serológicos como ASCA. Los biomarcadores emergentes de estudios de expresión génica y microbioma pueden mejorar la predicción en el futuro.
¿Cuál es la diferencia entre la terapia escalonada y la terapia eficaz temprana para la EII pediátrica?
La terapia escalonada comienza con medicamentos menos efectivos como mesalamina o tiopurinas y solo utiliza biológicos después de que estos fallan. La terapia eficaz temprana utiliza tratamientos más potentes desde el inicio para los pacientes adecuados. La evidencia muestra que la terapia escalonada puede perder una ventana crítica para alterar el curso de la enfermedad, especialmente en la enfermedad de Crohn.
¿Cómo beneficia el tratamiento temprano a los niños con enfermedad de Crohn en comparación con la colitis ulcerosa?
Para la enfermedad de Crohn, la terapia biológica temprana mejora significativamente los resultados, con tasas de remisión del 85,3 % frente al 60,3 % con terapia convencional, además de un mejor crecimiento y menos complicaciones. Para la colitis ulcerosa, los estudios no muestran un beneficio claro de la terapia agresiva temprana, por lo que el enfoque difiere según el tipo de enfermedad.
¿Qué marcadores de laboratorio se utilizan para predecir el pronóstico de la EII en niños?
La proteína C reactiva (PCR) y la calprotectina fecal son marcadores clásicos. La PCR elevada se asocia con una mayor necesidad de cirugía. La calprotectina fecal seriada puede predecir la recaída. Los marcadores serológicos como ASCA, CBir1, autoanticuerpos GMCSF y pANCA también tienen valor predictivo, con más antígenos antimicrobianos vinculados a una progresión más rápida.
¿Importa el orden de los tratamientos biológicos para los niños con EII?
Sí, la elección de la terapia de primera línea es importante porque aproximadamente dos tercios de los pacientes cambian de su primer biológico. Las terapias posteriores a menudo muestran una efectividad disminuida, especialmente después del fracaso del anti-TNF. Sin embargo, los medicamentos anti-IL23 y los inhibidores de JAK pueden mantener la efectividad incluso después del fracaso previo de un biológico.
¿Debería obtener una segunda opinión antes de iniciar la terapia biológica temprana para la enfermedad de Crohn recién diagnosticada de mi hijo?
Sí, una segunda opinión puede ser valiosa porque la elección de la terapia de primera línea es crítica. En la enfermedad de Crohn pediátrica, se ha demostrado que la terapia biológica temprana logra la remisión en el 85,3 % de los niños a un año, en comparación con el 60,3 % con inmunomoduladores. Sin embargo, predecir qué niños necesitan tratamiento agresivo implica evaluar factores clínicos y biomarcadores. Una segunda opinión puede ayudar a confirmar el diagnóstico, revisar los marcadores pronósticos y asegurar que el plan de tratamiento se alinee con la evidencia más reciente. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original Article: "Choosing the Right Therapy at the Right Time for Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Does Sequence Matter" by Elizabeth A. Spencer, MD, MSc
Publication: Gastroenterology Clinics of North America, Volume 52, 2023, Pages 517-534
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and maintains the full content and data from the original scientific publication while making it accessible to patients and families affected by inflammatory bowel disease.
