Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Introducción: por qué la medicina de precisión es importante para la EII pediátrica
- Paciente adecuado: identificar quién necesita un tratamiento agresivo
- Predictores clínicos y de laboratorio
- Marcadores serológicos
- Factores de riesgo genético
- Biomarcadores proteicos
- Patrones de expresión génica
- Factores del microbioma intestinal
- Herramientas de apoyo para la toma de decisiones clínicas
- Terapia adecuada: adaptar los tratamientos a los perfiles de los pacientes
- Terapias anti-TNF
- Terapias anti-integrina
- Terapias IL-12/IL-23
- Farmacogenómica: genética y seguridad de los medicamentos
- Dosis adecuada: optimización de los niveles de medicación
- Monitoreo terapéutico de fármacos
- Conclusión: el futuro del cuidado de la EII con medicina de precisión
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- La medicina de precisión utiliza marcadores genéticos, proteicos y microbianos para predecir el curso de la enfermedad en EII pediátrica.
- Las herramientas de apoyo a la decisión clínica, como CD-PATH, clasifican a los pacientes en grupos de riesgo bajo, medio y alto.
- La expresión de oncostatin M se asocia con la no respuesta al anti-TNF en pacientes con EII.
- El genotipado de TPMT y NUDT15 antes de la terapia con tiopurinas reduce el riesgo de leucopenia.
- El monitoreo terapéutico de fármacos optimiza la dosificación de los biológicos y las tiopurinas.
Introducción: por qué la medicina de precisión es importante para la EII pediátrica
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, ha aumentado en todo el mundo desde la revolución industrial. Aproximadamente el 25 % de todos los casos de EII se diagnostican antes de los 20 años, por lo que esta es con frecuencia una enfermedad de la infancia. Si bien la incidencia se ha estabilizado en América del Norte y Europa occidental, el número total de personas que viven con EII continúa creciendo debido al envejecimiento de los pacientes existentes y al aumento acelerado de nuevos casos en países recientemente industrializados.
La carga global de la EII está aumentando significativamente, lo que genera una presión tanto en los pacientes como en los sistemas de atención médica debido a la morbilidad sustancial de la enfermedad y a sus altos costos de tratamiento. La medicina de precisión ofrece un enfoque vital para mejorar la eficiencia de la atención para esta población de pacientes en crecimiento y potencialmente identificar estrategias de prevención.
Se considera ampliamente que existe un "techo terapéutico" en la EII, donde todos los tratamientos, tanto antiguos como nuevos, logran la remisión solo en el 20-50 % de los pacientes, y muchos de aquellos que inicialmente responden terminan perdiendo la respuesta con el tiempo. Con cada ensayo de tratamiento infructuoso, los pacientes experimentan inflamación continua y acumulación de daño intestinal, lo que puede llevar a hospitalización, cirugía, complicaciones, fibrosis, discapacidad e incluso cáncer colorrectal.
Paciente adecuado: identificar quién necesita un tratamiento agresivo
La EII pediátrica es extremadamente diversa, con varios subtipos y manifestaciones extraintestinales complicantes. Dado que iniciar un tratamiento efectivo a tiempo es lo ideal, distinguir qué pacientes tienen un riesgo bajo frente a uno alto de progresión y complicaciones se vuelve crucial para guiar la selección del tratamiento inicial.
Actualmente, los clínicos evalúan las características clínicas y de laboratorio de manera algo imprecisa para determinar el riesgo de progresión. En el futuro, las grandes bases de datos de firmas genómicas, proteómicas, microbianas y metabolómicas seguirán expandiéndose e incorporándose a los modelos de predicción de riesgo. Los clínicos, con la ayuda de la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, pueden utilizar estos modelos de riesgo más precisos para identificar mejor a los pacientes de alto riesgo que necesitan una intervención agresiva temprana, mientras evitan que los pacientes de bajo riesgo reciban tratamientos agresivos innecesarios.
Predictores clínicos y de laboratorio
Las características clínicas y los hallazgos de laboratorio de rutina se han asociado con enfermedad complicada y/o cirugía tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa:
Predictores de la enfermedad de Crohn pediátrica:
- Enfermedad estenosante en el momento basal
- Índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI) > 10 en la semana 12 después del tratamiento
- Mayor duración de la enfermedad y edad más joven al momento del diagnóstico (asociada con 46 % de recurrencia endoscópica a los 2 años después de la cirugía, a pesar del uso de biológicos)
- Ubicación de la enfermedad en el íleon y edad más avanzada al momento del diagnóstico
- Proteína C reactiva (PCR) ≥ 5 mg/dL (asociada con enfermedad moderada a grave)
Factores predictivos de colitis ulcerosa pediátrica:
- Pancolitis (inflamación en todo el colon)
- Colitis grave (PUCAI > 65) al momento del diagnóstico
- Hipoalbuminemia (albúmina baja) al momento del diagnóstico
- Puntuación PUCAI > 10 después de 3 meses de terapia
Marcadores serológicos
Las respuestas de anticuerpos a organismos intestinales se han utilizado para predecir el riesgo. La tasa de enfermedad de Crohn complicada y progresiva aumenta a medida que aumenta la reactividad inmunitaria. Los pacientes positivos para dos o más marcadores serológicos (ASCA, OmpC y/o CBir1) progresaron a enfermedad complicada más rápidamente que aquellos con solo un marcador.
En la colitis ulcerosa, los títulos altos de pANCA (>100 UI/mL) se han asociado con pancolitis y pouchitis crónica después de la cirugía.
Factores de riesgo genético
Los estudios genéticos a gran escala han identificado ubicaciones de riesgo en el ADN asociadas con un curso de enfermedad complicado. El alelo de riesgo identificado más fuerte es NOD2, inicialmente asociado con la enfermedad de Crohn complicada definida como el desarrollo de estenosis y la necesidad de cirugía.
Otras ubicaciones de riesgo (FOXO3, XACT, IGFBP1 y la región del MHC entre HLA-B y HLA-DR) se han identificado como asociadas con un mal pronóstico, pero requieren una validación adicional. En la colitis ulcerosa, el alelo HLA DRB1*0103 se asocia con pancolitis y la necesidad de colectomía.
Una puntuación de riesgo poligénico a nivel del genoma que incorpora los efectos aditivos de las variantes genéticas puede estimar el riesgo de ciertos fenotipos según el genotipo. Para la EII, esta puntuación mostró un área bajo la curva (AUC) de 0,63 tanto en los conjuntos de datos de prueba como de validación, lo que significa que clasificó correctamente a los pacientes el 63 % de las veces.
Biomarcadores proteicos
Un objetivo importante para la medicina de precisión en la EII es identificar biomarcadores que puedan superar a la calprotectina fecal en la detección de hallazgos endoscópicos sin causar insatisfacción del paciente ni problemas de adherencia.
En el estudio de cohorte RISK, utilizando un panel de marcadores proteicos sanguíneos, cinco proteínas se asociaron con complicaciones penetrantes (AUC 0,79, IC 95 %: 0,76-0,82) y cuatro proteínas se asociaron con complicaciones estenosantes (AUC 0,68, IC 95 %: 0,65-0,71). Los niveles de la cadena alfa 1 del colágeno tipo III (COL3A1) en el momento del diagnóstico fueron más altos en los pacientes que desarrollaron estenosis.
Un panel de 13 marcadores proteicos (denominado índice de curación endoscópica sérica) se ha validado en la enfermedad de Crohn para distinguir la actividad endoscópica de manera comparable a la calprotectina fecal y superiormente a la PCR.
Patrones de expresión génica
Los perfiles específicos de expresión génica se han relacionado con el pronóstico de la EII y el tipo de enfermedad. En la enfermedad de Crohn, una alta expresión íleal de genes de la matriz extracelular se asoció con un mayor desarrollo posterior de estenosis. Una puntuación de riesgo transcripcional derivada de la expresión génica asociada con alelos de riesgo conocidos de EII muestra promesa para identificar qué pacientes con enfermedad de Crohn pueden desarrollar complicaciones con el tiempo.
Una firma transcripcional comercialmente disponible en linfocitos T CD8 periféricos asociada con el agotamiento de las células T ha mostrado resultados iniciales prometedores como posible predictor de enfermedad más agresiva y actualmente se encuentra en proceso de validación.
En la colitis ulcerosa, un patrón de expresión génica tipo 2 se asoció con una mayor probabilidad de lograr remisión clínica. Una mayor recuento de eosinófilos se asoció con una menor probabilidad de necesitar escalar desde 5-ASA a terapia anti-TNF.
Factores del microbioma intestinal
Un desequilibrio en la composición microbiana en comparación con controles sanos, llamado disbiosis, se encuentra comúnmente en la EII. Esta disbiosis se caracteriza por una disminución de la diversidad y abundancia bacterianas, con evidencia creciente sobre los roles de los hongos y los virus.
En una cohorte de EII pediátrica, la disbiosis microbiana grave se asoció con fenotipos de enfermedad extensa y/o complicada, uso de terapia biológica y fracaso para lograr la cicatrización mucosa. Los clasificadores que describen la estructura del microbioma y la actividad metabólica se asocian con el estado de EII.
Herramientas de apoyo a la decisión clínica
Todas estas características se están incorporando cada vez más en herramientas integrales de apoyo a la decisión clínica que pueden integrarse directamente en las historias clínicas electrónicas. Actualmente, existe una herramienta comercialmente disponible para la enfermedad de Crohn (CD-PATH) que clasifica a los pacientes en grupos de bajo, mediano y alto riesgo según marcadores clínicos, serológicos y genéticos, con una precisión predictiva del 75 % en niños.
Para vedolizumab, una herramienta de apoyo a la decisión que utiliza hallazgos clínicos y de laboratorio identificó a los pacientes con mayor probabilidad de lograr remisión libre de corticosteroides y diferenció a aquellos que necesitarían acortar el intervalo entre dosis.
Terapia adecuada: ajuste de tratamientos a perfiles de pacientes
La selección de la terapia se basa actualmente en factores clínicos como el riesgo de progresión y la localización, gravedad y actividad de la enfermedad. La primera terapia biológica, independientemente de la elección, tiene la mayor probabilidad de éxito.
La secuencia de las terapias también afecta la efectividad. En la colitis ulcerosa, vedolizumab es menos efectivo si se administra después de una terapia anti-TNF, mientras que este efecto negativo no es tan marcado con ustekinumab. Con cada ensayo terapéutico infructuoso, los pacientes experimentan síntomas mientras esperan la respuesta, lo que conduce a discapacidad, exposición a corticosteroides y mayor utilización de los servicios de salud.
Terapias anti-TNF
Se han identificado varios perfiles basales de expresión génica en pacientes con EII tratados con anti-TNF que se asocian con falta de respuesta posterior. Una mayor expresión de Oncostatin M (OSM) se asoció con falta de respuesta a anti-TNF (riesgo relativo = 5, IC 95 %: 1,4-17,9) con un AUC impresionante de 0,99.
Una expresión baja del receptor activador expresado en células mieloides 1 (TREM-1) también se ha asociado con falta de respuesta a anti-TNF tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa. Un módulo celular compuesto por células plasmáticas IgG, fagocitos mononucleares inflamatorios, linfocitos T activados y células estromales se asoció con el fracaso para lograr remisión clínica libre de esteroides con terapia anti-TNF.
Terapias anti-integrina
En una cohorte retrospectiva de 251 pacientes con EII, la eosinofilia mucosa colónica antes del tratamiento predijo falta de respuesta a vedolizumab a los 6 meses. La α4β7 circulante también puede ser un marcador de la respuesta a vedolizumab.
Un algoritmo de red neuronal para predecir remisión clínica en la semana 14 con vedolizumab tuvo mayor poder predictivo cuando se combinaron datos microbianos con datos clínicos (datos clínicos solos: AUC = 0,619; datos clínicos y microbianos: AUC = 0,872). Una mayor diversidad microbiana en la línea base se asoció con respuesta a vedolizumab.
Terapias IL-12/IL-23
En un ensayo clínico de brazikumab (una terapia anti-IL-23) para la enfermedad de Crohn, las concentraciones de interleucina-22 (IL-22) medidas en la línea base mostraron que los niveles superiores a 15,6 pg/mL se asociaron con una mayor probabilidad de remisión clínica en la semana 8.
Existe una mayor tasa de psoriasis en la EII en comparación con la población general, y una mayor incidencia de antecedentes familiares de psoriasis en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Las variantes del gen IL23R confieren protección tanto en la psoriasis como en la EII, y las terapias que tienen como diana esta vía han demostrado ser eficaces en ambas condiciones.
Farmacogenómica: Genética y seguridad de los medicamentos
Las tiopurinas (6-mercaptopurina e azatioprina) están entre los primeros medicamentos utilizados para la EII, pero pueden causar efectos secundarios potencialmente mortales, como leucopenia y pancreatitis. Estos medicamentos se metabolizan mediante la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT).
Quizás la táctica de medicina de precisión más antigua en la EII sea el uso del genotipado de TPMT o los niveles de la enzima para determinar la dosis de tiopurinas. En un amplio estudio neerlandés, los portadores de variantes de TPMT con reducción de dosis tuvieron una reducción de 10 veces en los eventos leucopénicos (RR: 0,11; IC 95 %: 0,01-0,85).
También se ha identificado que una variante genética en NUDT15 está asociada con un mayor riesgo de leucopenia con las tiopurinas, y puede ser aditiva con las variantes de TPMT. Actualmente, se recomienda analizar tanto TPMT como NUDT15 antes de iniciar la terapia con tiopurinas para orientar la dosificación o evitar potencialmente su uso en un pequeño subgrupo de alto riesgo.
El grupo alélico HLA-DQA1*05 está asociado con el tiempo hasta el desarrollo de anticuerpos antidroga contra las terapias anti-TNF (razón de riesgo: 1,90; IC 95 %: 1,60-2,25). Esta prueba ahora está disponible comercialmente para uso clínico.
Otras variantes genéticas asociadas con resultados adversos incluyen un polimorfismo en la región de clase II del HLA (rs2647087) asociado con un mayor riesgo de pancreatitis con las tiopurinas; los pacientes homocigotos para este gen tienen un 17 % de riesgo de desarrollar pancreatitis.
Dosis correcta: optimización de los niveles de medicamentos
Dado que las terapias para la EII tienen una eficacia limitada, deben seleccionarse y optimizarse racionalmente para maximizar el efecto terapéutico y verificar que los parámetros farmacocinéticos no limiten la eficacia. Esta optimización implica ajustes de dosis e intervalo o la adición de medicación combinada, a menudo basada en el monitoreo terapéutico de fármacos.
Monitoreo terapéutico de fármacos
El monitoreo terapéutico de fármacos se utiliza para optimizar tanto las tiopurinas como los biológicos. Con las tiopurinas, la verificación de los niveles de metabolitos ha sido durante mucho tiempo una práctica aceptada. Cuando se usan solas, los niveles de metabolitos de tiopurina pueden verificarse para garantizar una dosificación adecuada.
Conclusión: el futuro de la atención de precisión en la EII
La medicina de precisión en la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica representa un enfoque transformador para la atención que va más allá de las estrategias de tratamiento únicas. Al integrar múltiples tipos de datos del paciente, incluida la información genética, proteómica, microbiana y clínica, los médicos pueden predecir mejor el curso de la enfermedad, seleccionar terapias óptimas, determinar la dosificación adecuada y programar correctamente las intervenciones.
El desarrollo de herramientas de apoyo para la toma de decisiones clínicas que incorporen registros médicos electrónicos hará que estas predicciones complejas sean más accesibles para los médicos. A medida que la investigación continúe validando biomarcadores adicionales y refinando los algoritmos existentes, la medicina de precisión promete no solo superar el techo terapéutico actual, sino potencialmente desbloquear objetivos previamente inalcanzables, como la prevención de la enfermedad en individuos en riesgo.
Para los pacientes y las familias que enfrentan la EII pediátrica, estos avances ofrecen esperanza de tratamientos más efectivos y personalizados que minimicen los enfoques de prueba y error y reduzcan el riesgo de complicaciones, hospitalizaciones y cirugías, al tiempo que mejoran la calidad de vida a largo plazo.
Preguntas frecuentes
¿Cómo se utiliza la medicina de precisión en la EII pediátrica?
La medicina de precisión en la EII pediátrica utiliza datos específicos del paciente, como marcadores genéticos, biomarcadores proteicos y características del microbioma intestinal, para predecir el curso de la enfermedad y orientar las decisiones de tratamiento. Este enfoque ayuda a identificar qué niños necesitan terapia agresiva desde el inicio y qué tratamientos tienen más probabilidades de funcionar, reduciendo la prueba y error y mejorando los resultados.
¿Qué biomarcadores predicen la respuesta al tratamiento en la EII pediátrica?
Varios biomarcadores ayudan a predecir la respuesta al tratamiento. Para las terapias anti-TNF, una alta expresión de Oncostatin M se asocia con falta de respuesta. Para vedolizumab, la eosinofilia mucosa colónica antes del tratamiento predice falta de respuesta. En la colitis ulcerosa, un patrón de expresión génica de tipo 2 está vinculado a una mayor probabilidad de remisión. Estos marcadores orientan la selección de la terapia.
¿Por qué se presenta la enfermedad inflamatoria intestinal después del tratamiento?
La EII puede recaer después del tratamiento porque muchos pacientes pierden la respuesta con el tiempo. El artículo señala que, con cada intento de tratamiento infructuoso, la inflamación continua y el daño intestinal se acumulan, lo que lleva a complicaciones. La medicina de precisión tiene como objetivo reducir esto seleccionando la terapia y la dosis adecuadas desde el inicio, pero el techo terapéutico significa que solo el 20-50 % logra la remisión.
¿Qué es el 'techo terapéutico' en la EII pediátrica y por qué es importante?
El 'techo terapéutico' se refiere a la observación de que todos los tratamientos actuales para la EII, antiguos y nuevos, logran la remisión solo en el 20-50 % de los pacientes. Muchos de aquellos que inicialmente responden eventualmente pierden la respuesta. Esto es importante porque cada tratamiento fallido permite que continúen la inflamación y el daño intestinal, aumentando los riesgos de hospitalización, cirugía y complicaciones.
¿Cómo pueden determinar los médicos si un niño con enfermedad de Crohn tiene un alto riesgo de complicaciones?
Los médicos utilizan características clínicas como la presencia de enfermedad estenosante en el diagnóstico, una puntuación PCDAI superior a 10 en la semana 12, mayor duración de la enfermedad, edad más joven en el momento del diagnóstico, localización ileal de la enfermedad y niveles de PCR de 5 mg/dL o superiores. Estos factores están asociados con enfermedad complicada o cirugía, lo que ayuda a identificar a los niños que podrían necesitar un tratamiento más agresivo.
¿Qué informa una prueba genética para TPMT y NUDT15 a los médicos antes de iniciar la terapia con tiopurinas?
Las pruebas genéticas de TPMT y NUDT15 ayudan a predecir el riesgo de leucopenia, una caída peligrosa en los glóbulos blancos, causada por medicamentos tiopurínicos como la azatioprina. Los portadores de variantes tienen un riesgo significativamente mayor, y la reducción de la dosis puede disminuir ese riesgo. Analizar ambos genes antes de iniciar la terapia orienta la dosificación o puede evitar su uso en pacientes de alto riesgo.
¿Qué es el monitoreo terapéutico de fármacos y cómo se utiliza en la EII pediátrica?
El monitoreo terapéutico de fármacos implica medir los niveles de medicamentos en la sangre para optimizar la dosificación. Para las tiopurinas, verificar los niveles de metabolitos es el estándar. Para los biológicos, ayuda a ajustar la dosis o el intervalo para maximizar la eficacia. Este enfoque asegura que los factores farmacocinéticos no limiten la respuesta al tratamiento.
¿Debería buscar una segunda opinión sobre la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica antes de iniciar la terapia biológica?
Una segunda opinión puede ser valiosa porque la medicina de precisión utiliza marcadores genéticos, proteicos y microbianos para predecir el curso de la enfermedad y orientar el tratamiento. Por ejemplo, una alta expresión de Oncostatin M se asocia con la no respuesta a los anti-TNF, y la genotipificación de TPMT y NUDT15 antes de la terapia con tiopurinas reduce el riesgo de leucopenia. Una segunda opinión puede ayudar a confirmar la evaluación del riesgo y asegurar que la terapia elegida se ajuste al perfil del niño, evitando potencialmente tratamientos ineficaces. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original Article Title: Precision Medicine in Pediatric Inflammatory Bowel Disease
Authors: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
Publication: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, December 2021, Pages 1171-1190
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to translate complex scientific information into accessible content for educated patients and caregivers.
