Índice
- Puntos clave
- Antecedentes: por qué es importante esta investigación
- La vía de señalización del EGFR y su papel en la resistencia al tratamiento
- Características clave de la estructura del EGFR y mutaciones causantes de cáncer
- Cascadas de señalización principales y cómo se alteran en la resistencia
- Cómo el organismo normalmente interrumpe las señales del EGFR, y cómo esto falla en el cáncer
- Interacción con vías alternativas: el centro de la resistencia
- Desafíos terapéuticos y oportunidades estratégicas
- Compuestos naturales dirigidos a la vía del EGFR en el tratamiento del CPNM
- Alcaloides
- Terpenoides
- Flavonoides
- Polifenoles
- Otros compuestos naturales
- Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes
- Limitaciones de la evidencia actual
- Recomendaciones y direcciones futuras
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- Los compuestos naturales aún no están listos para el uso clínico habitual; la mayor parte de la evidencia proviene de estudios de laboratorio y en animales, y todavía se necesitan ensayos clínicos en pacientes.
- Estos compuestos parecen más prometedores junto con los EGFR-TKI existentes, no como reemplazos, y pueden ayudar a restaurar la sensibilidad en tumores resistentes.
- La resistencia a los EGFR-TKI involucra muchas vías, por lo que los compuestos que afectan múltiples dianas a la vez pueden ser más eficaces que los fármacos de una sola diana.
- Muchos compuestos naturales tienen una biodisponibilidad deficiente y se eliminan rápidamente; los sistemas de administración con nanopartículas pueden ayudar a superar estas limitaciones.
- Faltan datos completos de seguridad a dosis terapéuticas para muchos compuestos, incluida la posible toxicidad hepática, los efectos gastrointestinales y las interacciones farmacológicas.
Antecedentes: por qué es importante esta investigación
El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa aproximadamente el 85 % de todos los casos de cáncer de pulmón. Esto significa que alrededor de 85 de cada 100 personas diagnosticadas con cáncer de pulmón tienen el tipo CPNM.
El descubrimiento de mutaciones activadoras (cambios) en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ha transformado el tratamiento de muchos pacientes. Estas mutaciones incluyen deleciones en el exón 19 y la mutación puntual L858R. Los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR (TKI) —fármacos que incluyen gefitinib, erlotinib y osimertinib— se han convertido en el tratamiento estándar de primera línea para pacientes con CPNM con mutación del EGFR. Estos fármacos han mostrado una eficacia clínica notable.
Sin embargo, el beneficio a largo plazo de los EGFR-TKI siempre está limitado por el desarrollo de resistencia adquirida. Esto significa que, con el tiempo, el cáncer deja de responder al fármaco. Esta resistencia representa actualmente el desafío clínico más importante en el tratamiento del CPNM con mutación del EGFR.
Los mecanismos de resistencia son complejos y variados. Incluyen:
- Mutaciones secundarias en el gen diana EGFR (nuevos cambios en el propio gen EGFR, como T790M y C797S)
- Activación de vías alternativas de señalización (otras vías moleculares que eluden los efectos del fármaco, como MET y AXL)
- Transformaciones fenotípicas (cambios en el carácter de las células cancerosas, como la transición epitelio-mesenquimal, o TEM)
Esta complejidad pone de relieve las limitaciones de tratar una sola diana a la vez. Existe una necesidad urgente de estrategias innovadoras que puedan abordar simultáneamente múltiples partes de la red de resistencia.
Los compuestos naturales derivados de plantas han surgido como una fuente prometedora de nuevos agentes terapéuticos. Sus diversas estructuras químicas, su capacidad para afectar múltiples dianas a la vez y sus perfiles de seguridad generalmente favorables los convierten en candidatos ideales para terapias combinadas destinadas a superar la resistencia a los TKI. En lugar de simplemente reemplazar los TKI existentes, estos compuestos pueden actuar modulando la vía central del EGFR junto con sus redes conectadas. Esto podría hacer que los tumores resistentes vuelvan a ser sensibles al tratamiento.
La vía de señalización del EGFR y su papel en la resistencia al tratamiento
La vía del EGFR es un regulador central del crecimiento y la supervivencia celular. Cuando esta vía se vuelve anormal, actúa como un factor principal causante de cáncer en el CPNM. El tratamiento del EGFR mutado con TKI produce inicialmente tasas de respuesta altas. Sin embargo, la aparición inevitable de resistencia adquirida sigue siendo un desafío clínico importante.
Características clave de la estructura del EGFR y de las mutaciones causantes de cáncer
El EGFR es un receptor transmembrana. Esto significa que atraviesa la membrana celular, con partes fuera y dentro de la célula. Tiene tres secciones principales:
- Un dominio extracelular de unión al ligando (la parte fuera de la célula que recibe las señales de crecimiento)
- Un anclaje transmembrana (la parte que cruza la membrana celular)
- Un dominio intracelular de tirosina cinasa (la parte dentro de la célula que envía las señales de crecimiento)
El desarrollo del cáncer de pulmón no microcítico con frecuencia es impulsado por mutaciones activadoras dentro del dominio cinasa. Las mutaciones más comunes son las deleciones en el exón 19 y la mutación puntual L858R. Estas mutaciones hacen que el receptor envíe señales constantemente, incluso sin una señal de crecimiento. También hacen que el cáncer sea sensible a los inhibidores de la tirosina cinasa de primera y segunda generación.
La adquisición de mutaciones secundarias, como la T790M, restaura la capacidad del receptor para unirse al ATP (la molécula de energía de la célula). Este es un mecanismo clásico de resistencia. La mutación T790M fue posteriormente el objetivo de los inhibidores de la tirosina cinasa de tercera generación, como osimertinib.
Cascadas de señalización centrales y cómo se alteran en la resistencia
Cuando un ligando (señal de crecimiento) se une al EGFR, el receptor se empareja con otra molécula de EGFR (dimerización) y se activa a sí mismo mediante un proceso llamado autofosforilación. Esto recluta proteínas adaptadoras que activan vías descendentes críticas para la supervivencia del tumor. Las dos vías principales son:
- Vía de señalización RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK)
- Vía de señalización PI3K/Akt/mTOR
En el contexto de la resistencia, estas cascadas pueden reactivarse incluso cuando el EGFR está siendo bloqueado por un fármaco. Por ejemplo, las variantes mutadas del EGFR a menudo tienen una endocitosis alterada (el proceso mediante el cual las células llevan el receptor al interior para ser degradado). Esto conduce a una retención prolongada del receptor en la membrana celular y a una emisión sostenida de señales descendentes.
Además, la activación persistente de vías como JAK/STAT puede promover la expresión de genes antiapoptóticos (genes que previenen la muerte celular). Esto contribuye aún más a la evasión del tratamiento.
Cómo el cuerpo normalmente desactiva las señales del EGFR—y cómo esto falla en el cáncer
En condiciones normales, la señalización del EGFR se controla con precisión mediante un sistema de atenuación (desactivación) de múltiples capas para prevenir la señalización proliferativa sostenida. El mecanismo principal implica la regulación a la baja del receptor mediante la endocitosis mediada por clatrina. En este proceso, el EGFR activado se internaliza y se clasifica para su reciclaje de vuelta a la membrana o para su degradación en los lisosomas (centros de reciclaje celular). Esta degradación sigue a la ubiquitinación por ligasas E3 como Cbl.
Esta vía de degradación, mediada por el complejo ESCRT, puede acortar la vida media del EGFR a menos de 1 hora. Esto proporciona un mecanismo de terminación rápida de las señales de crecimiento. Al mismo tiempo, las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) funcionan como reguladores negativos críticos. Eliminan directamente los grupos fosfato del EGFR activado y de sus efectores descendentes, restableciendo así la cascada de señalización.
Además, los bucles de retroalimentación negativa intrínsecos—como la inhibición mediada por ERK de SOS y EGFR corriente arriba, o la supresión de IRS1 inducida por mTORC1/S6K1—crean circuitos autolimitantes que mantienen el equilibrio de la señalización.
En el cáncer de pulmón no microcítico, particularmente en el contexto de la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa, estos mecanismos reguladores se ven frecuentemente subvertidos. Las variantes mutantes del EGFR a menudo exhiben un tráfico endocítico alterado y una ubiquitinación defectuosa. Esto conduce a una retención prolongada en la membrana y a una señalización constitutiva (constante). El microambiente tumoral (TME)—el entorno que rodea al tumor—puede suprimir aún más la actividad o expresión de las PTP, alterando el equilibrio entre fosforilación y desfosforilación.
Además, la exposición crónica a los inhibidores de la tirosina cinasa puede alterar los mecanismos de retroalimentación. Esto permite la señalización adaptativa de supervivencia a través de nodos alternativos. Este fallo colectivo del sistema de atenuación natural del cuerpo no solo contribuye a la progresión del cáncer, sino que también crea condiciones que permiten el desarrollo de resistencia. Comprender estos puntos de control reguladores comprometidos es esencial para diseñar estrategias que restauren el control de la vía.
Interacción con vías alternativas: el centro de la resistencia
Una causa principal del fracaso de los inhibidores de la tirosina cinasa es la activación de redes de señalización alternativas que evitan la dependencia del EGFR. La vía MET, mediante amplificación génica o sobreexpresión, reactiva las cascadas compartidas PI3K/Akt y MAPK. Esto mantiene las señales de supervivencia independientemente de la inhibición del EGFR.
Al mismo tiempo, la interacción dinámica con el microambiente tumoral establece un bucle pro-tumoral resistente. La señalización del EGFR regula al alza moléculas de los puntos de control inmunitario como PD-L1 para ayudar al tumor a evadir el sistema inmunitario. Las citocinas inflamatorias del microambiente tumoral potencian recíprocamente la actividad de la vía del EGFR. Esto refuerza aún más la resistencia terapéutica.
Además, bajo el estrés inducido por los inhibidores de la tirosina cinasa, las células tumorales pueden activar la autofagia protectora (un proceso celular de autodigestión) como mecanismo adaptativo de supervivencia. Esto revela otra diana para la intervención terapéutica.
En conjunto, esta red de vías alternativas de señalización, interacción con el microambiente y adaptación al estrés constituye una barrera multifacética para la inhibición duradera del EGFR. Esto proporciona una justificación biológica convincente para buscar estrategias terapéuticas multi-diana, incluidos compuestos naturales con perfiles multi-diana, que puedan suprimir simultáneamente el EGFR junto con estas vías clave de resistencia.
Desafíos terapéuticos y oportunidades estratégicas
Los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR representan un logro histórico en la terapia de precisión para el cáncer de pulmón no microcítico con mutación del EGFR. Sin embargo, la eficacia a largo plazo de estos fármacos se ve comprometida universalmente por la resistencia adquirida. Esta resistencia no es un mecanismo único, sino una red compleja. Incluye mutaciones secundarias en el gen diana, activación de vías alternativas, transformación fenotípica y remodelación adaptativa del microambiente tumoral.
Dado que la resistencia es multifacética, dirigirse a mecanismos de resistencia únicos uno tras otro a menudo solo conduce a la aparición del siguiente mecanismo de resistencia. Los inhibidores de la tirosina cinasa sintéticos de nueva generación y los regímenes de combinación, si bien hacen avanzar el campo, con frecuencia encuentran limitaciones inherentes. Estas incluyen:
- Un espectro de actividad estrecho contra mecanismos de resistencia específicos
- El potencial de seleccionar inadvertidamente nuevos clones de células cancerosas resistentes
- Toxicidades sistémicas acumuladas (efectos secundarios en todo el cuerpo) asociadas con las combinaciones de fármacos dirigidos
Existe, por lo tanto, una brecha terapéutica clara y apremiante. Hay una necesidad de agentes capaces de modular simultáneamente múltiples nodos dentro de la red de señalización del cáncer. Estos agentes deben poder prevenir o superar la resistencia policlonal (resistencia que involucra muchas poblaciones diferentes de células cancerosas) manteniendo un perfil de seguridad manejable.
Esta brecha presenta una oportunidad estratégica para los compuestos naturales. Estas moléculas de origen vegetal están inherentemente equipadas con perfiles multi-diana. Pueden influir simultáneamente en múltiples vías, como el eje central del EGFR, sus efectores clave aguas abajo y las señales alternativas críticas. Combinados con sus perfiles de toxicidad históricamente favorables, los compuestos naturales ofrecen una justificación convincente como agentes de base o sensibilizadores en estrategias de combinación de nueva generación.
Las siguientes secciones están organizadas para evaluar críticamente cada clase principal de compuestos naturales (alcaloides, terpenoides, flavonoides y polifenoles) a través de una lente centrada en la resistencia. Los autores se centran en dos capacidades clave:
- La capacidad de actuar conjuntamente sobre la señalización central del EGFR y las vías alternativas clave asociadas a la resistencia
- La capacidad de sinergizar con los inhibidores de la tirosina cinasa existentes para restaurar la sensibilidad terapéutica
Compuestos naturales dirigidos a la vía del EGFR en la terapia del cáncer de pulmón no microcítico
La naturaleza multi-diana inherente de los compuestos naturales ofrece una ventaja estratégica única contra la compleja red de resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR. A diferencia de los fármacos sintéticos de diana única, estas moléculas pueden modular simultáneamente la vía central del EGFR y sus vías alternativas clave. Esto las posiciona como candidatas ideales para terapias de combinación racionales.
Esta sección proporciona una síntesis crítica de las principales clases de compuestos naturales. Estas clases son alcaloides, terpenoides, flavonoides y polifenoles. La sección evalúa sus mecanismos y la evidencia preclínica. La sección también evalúa los desafíos que deben abordarse para aprovechar su potencial clínico en el cáncer de pulmón no microcítico.
Alcaloides
La berberina (BBR) ha demostrado la capacidad de inhibir la vía del EGFR y sinergizar con los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR en estudios preclínicos. Preclínico significa que la investigación se realizó en células de laboratorio o animales, no en pacientes. La berberina actúa inhibiendo la proliferación, la migración y la invasión de las células cancerosas. También induce autofagia o apoptosis (muerte celular programada). La berberina puede revertir la resistencia causada por la amplificación de MET.
Sin embargo, estos resultados prometedores provienen en gran medida de estudios de laboratorio y con animales. Un desafío importante para la berberina es su escasa biodisponibilidad oral (la proporción del fármaco que ingresa al torrente sanguíneo cuando se toma por vía oral) y su rápida eliminación sistémica. Esto puede limitar su concentración efectiva en el sitio del tumor. Algunos estudios informan baja toxicidad en ciertas células normales. Sin embargo, no se ha establecido completamente un perfil de seguridad sistemático y completo en el contexto del tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico. Este perfil de seguridad incluye la posible toxicidad hepática o los efectos gastrointestinales a dosis terapéuticas. Sus posibles interacciones con otros fármacos a través de las enzimas del citocromo P450 también merecen investigación.
La piperlongumina (PL) ha surgido como una candidata con un mecanismo dual contra la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR. Funciona como un inhibidor directo tanto del EGFR de tipo salvaje como del mutante. Al mismo tiempo, promueve la degradación de la proteína antiapoptótica Mcl-1 a través del eje Akt/GSK3β para inducir la apoptosis mitocondrial. Los estudios preclínicos indican que la piperlongumina actúa en sinergia con gefitinib o erlotinib. También demuestra actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto resistentes a osimertinib (modelos animales en los que se implanta tejido tumoral humano). Sin embargo, su eficacia en modelos animales no garantiza el éxito en humanos.
La matrina actúa regulando a la baja la IL-6, JAK1 y STAT3. Induce apoptosis y muestra sensibilización sinérgica con los inhibidores de la tirosina cinasa tanto en estudios de laboratorio como en animales.
La oximatrina regula a la baja p-EGFR, p-Akt y p-ERK. Induce la detención del ciclo celular y muestra sensibilización sinérgica en estudios de laboratorio y con animales.
La sanguinarina regula al alza NOX3 y a la baja MsrA. Promueve la oxidación y degradación del EGFR. Supera la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa, notablemente al revertir el mecanismo de resistencia mediado por T790M.
La griffithazanona A regula a la baja PIM1, induce apoptosis y muestra sensibilización sinérgica. Puede revertir la resistencia a osimertinib en estudios de laboratorio y con animales.
Terpenoides
El celastrol regula a la baja las vías de señalización del EGFR, PI3K/Akt y RAS/MAPK. Induce la degradación del EGFR, inhibe la proliferación e induce apoptosis. Muestra sensibilización sinérgica y puede superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y con animales.
El ginsenósido Rg3 regula a la baja la glicosilación de PD-L1 y HIF-1α/VEGF/EGFR. Induce autofagia e inhibe la proliferación. Se ha estudiado en entornos de laboratorio, con animales y clínicos. Muestra sensibilización sinérgica y puede superar la resistencia a osimertinib.
El β-elemeno regula al alza AMPK/MAPK y a la baja EZH2, el lncRNA H19 y TFEB. Inhibe la proliferación, induce apoptosis y desencadena ferroptosis (un tipo de muerte celular dependiente del hierro) y autofagia. Muestra sensibilización sinérgica y puede revertir la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y con animales.
El ácido ursólico regula a la baja β-catenina/TCF4/CT45A2, EGFR y JAK2/STAT3. Induce apoptosis e inhibe la proliferación, migración e invasión. Se ha estudiado en entornos de laboratorio, con animales y clínicos. Muestra sensibilización sinérgica y puede superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa.
El ácido betulínico regula a la baja EGFR y la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR. Inhibe la proliferación, induce autofagia y apoptosis, y provoca la detención del ciclo celular. Muestra sensibilización sinérgica y puede superar la resistencia primaria a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio.
El ácido oleanólico regula a la baja la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR e induce apoptosis en estudios de laboratorio.
La oridonina regula a la baja EGFR/ERK/MMP-12 y CIP2A/PP2A/Akt. Inhibe la proliferación y puede superar la resistencia a gefitinib en estudios de laboratorio y con animales.
La cucurbitacina B regula a la baja p-EGFR, PI3K/mTOR y STAT3. Inhibe la proliferación e induce apoptosis en estudios de laboratorio y con animales.
La dihidroartemisinina regula al alza la degradación de ROS e induce ferroptosis. Puede superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR en estudios de laboratorio y con animales.
La costunólida regula a la baja MEK1 y AKT1/2. Puede superar la resistencia a osimertinib en estudios de laboratorio.
Flavonoides
La quercetina regula a la baja EGFR, ERK/MEK, Akt/S6K, NF-κB y múltiples receptores de tirosina cinasa (c-Met, Her-2, AXL, IGF1R). Inhibe la proliferación e induce apoptosis y autofagia. Muestra sensibilización sinérgica y puede revertir la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y con animales.
El hiperósido regula al alza FoxO1 y a la baja el lncRNA CCAT1. Inhibe la proliferación e induce apoptosis en estudios de laboratorio y con animales.
Luteolina regula a la baja EGFR, ERK, Akt/mTOR y NF-κB. Induce apoptosis y autofagia. Muestra sensibilización sinérgica y puede superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y en animales.
Apigenina regula a la baja p-EGFR, EGFR, HIF-1α, c-Myc, PI3K/Akt y RAS/RAF/MEK/ERK. Inhibe la proliferación, la migración y la invasión, e induce apoptosis. Muestra sensibilización sinérgica y puede superar la resistencia causada por las mutaciones L858R/T790M en estudios de laboratorio y en animales.
Dihidromiricetina regula al alza EGFR, Akt y survivina. Induce apoptosis y puede superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y en animales.
Hidroxigenkwanina regula al alza la ubiquitinación y degradación del EGFR, y regula a la baja STAT3, Akt y ERK. Induce apoptosis y puede superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y en animales.
Polifenoles
Curcumina regula a la baja EGFR, ERK/MEK, Akt/S6K y múltiples receptores de tirosina cinasa (c-Met, Her-2, AXL, IGF1R). Inhibe la proliferación e induce apoptosis y autofagia. Muestra sensibilización sinérgica y puede revertir la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y en animales.
Resveratrol regula al alza AMPK y regula a la baja p-EGFR, EGFR, ERK/MEK, PI3K/Akt y Akt/mTOR. Inhibe la proliferación e induce apoptosis, autofagia y senescencia (envejecimiento celular). Muestra sensibilización sinérgica y puede revertir la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio.
EGCG (galato de epigalocatequina, un compuesto presente en el té verde) regula al alza la degradación del EGFR y regula a la baja MAPK, PI3K/Akt y STAT3. Inhibe la proliferación y la migración, e induce la detención del ciclo celular y apoptosis. Muestra sensibilización sinérgica y puede revertir la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y en animales.
Ácido gálico regula al alza la degradación del EGFR y regula a la baja p-EGFR, PI3K/Akt y RAS/ERK. Inhibe la proliferación e induce apoptosis. Puede superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y en animales.
Ácido elágico regula a la baja EGFR. Inhibe la proliferación e induce apoptosis. Muestra sensibilización sinérgica y puede revertir la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en estudios de laboratorio y en animales.
Otros compuestos naturales
Shikonina regula al alza ROS y la degradación del EGFR, y regula a la baja PI3K/Akt y MEK/ERK. Induce apoptosis y muestra sensibilización sinérgica en estudios de laboratorio y en animales.
Silibinina regula a la baja EGFR, la transición epitelio-mesenquimal, PI3K/Akt y JAK/STAT. Inhibe la proliferación, la migración y la invasión. Muestra sensibilización sinérgica y puede superar la resistencia adquirida en estudios de laboratorio y en animales.
Psoracromeno regula a la baja EGFR e inhibe la proliferación en estudios de laboratorio.
Xantohumol regula al alza la ubiquitinación de Ets-1 y regula a la baja c-Met. Inhibe la proliferación en estudios de laboratorio y en animales.
Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes
Esta revisión destaca varias implicaciones importantes para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación del EGFR:
- Los compuestos naturales aún no están listos para su uso clínico habitual. La mayor parte de la evidencia proviene de estudios de laboratorio y en animales. Todavía se necesitan ensayos clínicos en pacientes.
- Los enfoques combinados son clave. Los compuestos naturales parecen más prometedores cuando se usan junto con los inhibidores de la tirosina cinasa existentes, no como reemplazo.
- Los efectos sobre múltiples dianas importan. Debido a que la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa involucra muchas vías, los compuestos que afectan múltiples dianas simultáneamente pueden ser más eficaces que los fármacos de una sola diana.
- Es necesario resolver los desafíos de administración. Muchos compuestos naturales tienen una biodisponibilidad deficiente y se eliminan rápidamente del organismo. Los nuevos sistemas de administración, como la nanoadministración, pueden ayudar a superar estas limitaciones.
- Los perfiles de seguridad requieren más estudios. Si bien los compuestos naturales se consideran generalmente seguros, aún faltan datos integrales de toxicidad a dosis terapéuticas para muchos de estos compuestos en el contexto del tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico.
Limitaciones de la evidencia actual
Los autores reconocen varias limitaciones importantes:
- La mayoría de los estudios son preclínicos (estudios de laboratorio o en animales), no ensayos clínicos en pacientes
- Los resultados en modelos animales no siempre se trasladan a los seres humanos
- Las limitaciones farmacocinéticas (absorción deficiente, eliminación rápida) afectan a muchos compuestos naturales
- Faltan datos integrales de seguridad a dosis terapéuticas para muchos compuestos
- Es necesario investigar las posibles interacciones farmacológicas con medicamentos administrados de forma conjunta
- La heterogeneidad (variedad) de los mecanismos de resistencia dificulta dirigirse a todas las vías con un solo compuesto
- No se han establecido formulaciones ni protocolos de dosificación estandarizados
Recomendaciones y direcciones futuras
Con base en esta revisión integral, los autores recomiendan las siguientes direcciones para la investigación futura y el desarrollo clínico:
- Realizar ensayos clínicos bien diseñados para evaluar la seguridad y la eficacia de los compuestos naturales en combinación con inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico.
- Desarrollar sistemas de administración mejorados, como plataformas de nanoadministración, para superar las limitaciones farmacocinéticas de los compuestos naturales.
- Establecer perfiles de seguridad integrales para los compuestos naturales a dosis terapéuticas, incluida la posible toxicidad hepática y los efectos gastrointestinales.
- Investigar las interacciones farmacológicas entre los compuestos naturales y los tratamientos estándar del cáncer de pulmón no microcítico.
- Identificar biomarcadores que puedan predecir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de combinaciones específicas de compuestos naturales.
- Estandarizar las formulaciones y la dosificación para garantizar resultados consistentes y reproducibles entre los estudios.
- Estudiar estrategias de combinación que aborden múltiples mecanismos de resistencia de forma simultánea.
Los autores concluyen que los compuestos naturales no deben considerarse simplemente como agentes independientes, sino como componentes esenciales de terapias de combinación racionales. Este enfoque ofrece una nueva hoja de ruta para trasladar estos agentes prometedores a la práctica clínica en la oncología de precisión para el cáncer de pulmón no microcítico.
Preguntas frecuentes
¿Están listos los compuestos naturales para usarse en el cáncer de pulmón no microcítico con mutación del EGFR?
No. La mayor parte de la evidencia sobre estos compuestos proviene de estudios de laboratorio y modelos animales, no de ensayos clínicos en pacientes. Los autores afirman que los compuestos naturales aún no están listos para su uso clínico rutinario y que todavía se necesitan ensayos clínicos bien diseñados para evaluar su seguridad y eficacia en personas con cáncer de pulmón no microcítico con mutación del EGFR.
¿Reemplazarían los compuestos naturales a mi inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR?
No. Los autores concluyen que los compuestos naturales no deben considerarse como reemplazos de los inhibidores de la tirosina cinasa existentes, sino como aliados en estrategias de terapia de combinación. Parecen más prometedores cuando se usan junto con fármacos como gefitinib, erlotinib u osimertinib, con el objetivo de restaurar la sensibilidad en tumores resistentes en lugar de sustituir el tratamiento estándar.
¿Por qué los compuestos que afectan a varias dianas podrían ayudar con la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa?
La resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR no es un mecanismo único, sino una red que incluye mutaciones secundarias en el gen diana EGFR como T790M y C797S, vías alternativas de señalización como MET y AXL, y cambios fenotípicos como la transición epitelio-mesenquimal. Dado que la resistencia involucra muchas vías, los compuestos que afectan a múltiples dianas a la vez pueden ser más eficaces que los fármacos de diana única.
¿Qué limita el uso clínico de muchos compuestos naturales?
Muchos compuestos naturales tienen una biodisponibilidad deficiente, lo que significa que solo una pequeña proporción ingresa al torrente sanguíneo cuando se toman por vía oral, y se eliminan rápidamente del cuerpo. Esto puede limitar la concentración que llega al tumor. Se están evaluando nuevos sistemas de administración, como las plataformas de nanoadministración, como una forma de superar estas limitaciones farmacocinéticas.
¿Son seguros los compuestos naturales en dosis terapéuticas?
Si bien los compuestos naturales generalmente se consideran seguros, aún faltan datos completos de toxicidad en dosis terapéuticas para muchos de ellos en el contexto del tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico. Es necesario investigar la posible toxicidad hepática, los efectos gastrointestinales y las interacciones con otros fármacos a través de las enzimas del citocromo P450. Los perfiles de seguridad deben establecerse antes del uso rutinario.
¿Qué es la mutación T790M y por qué es importante?
T790M es una mutación secundaria en el gen EGFR que restaura la capacidad del receptor para unirse al ATP, la molécula de energía de la célula, y es un mecanismo clásico de resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa de primera y segunda generación. Posteriormente fue atacada por inhibidores de la tirosina cinasa de tercera generación como osimertinib. Algunos compuestos naturales, incluida la sanguinarina, han revertido la resistencia mediada por T790M en estudios de laboratorio y en modelos animales.
¿Qué investigación se necesita aún antes de que estos compuestos puedan usarse en pacientes?
Los autores recomiendan ensayos clínicos bien diseñados de compuestos naturales combinados con inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR, sistemas de administración mejorados como la nanoadministración, perfiles de seguridad completos en dosis terapéuticas, investigación de interacciones farmacológicas, biomarcadores para predecir quién podría beneficiarse y formulaciones y dosis estandarizadas para garantizar resultados consistentes entre los estudios.
Tengo cáncer de pulmón no microcítico con mutación del EGFR y mi inhibidor de la tirosina cinasa ya no funciona: ¿cuándo debería buscar una segunda opinión?
La resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR es esperable y puede surgir a través de varios mecanismos a la vez, incluidas nuevas mutaciones del EGFR como T790M y C797S, vías alternativas de señalización como MET y AXL, y cambios en el carácter de las células cancerosas. Debido a que la resistencia es compleja, una segunda opinión puede ayudar a aclarar qué mecanismo se aplica y si es apropiado un ensayo clínico o una estrategia de combinación. La mayor parte de la evidencia sobre compuestos naturales combinados con inhibidores de la tirosina cinasa proviene de estudios de laboratorio y modelos animales, no de pacientes, por lo que estos agentes no están listos para su uso rutinario. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.
Información de la fuente
Original article title: Natural compounds for non-small cell lung cancer treatment: focus on the EGFR signaling pathway.
Authors: Ye B, Xiao Q.
Author affiliations: The Sixth People's Hospital of Huizhou, Huizhou, Guangdong, China; Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan, China
Journal: Frontiers in Pharmacology, Volume 17, Article 1758414
Publication date: 27 March 2026
DOI: 10.3389/fphar.2026.1758414
Article type: Review
Nota: Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. El artículo original es una publicación de acceso abierto distribuida bajo los términos de la Licencia de Atribución de Creative Commons (CC BY). La revisión examinó la evidencia de más de 33 compuestos naturales representativos que abarcan alcaloides, terpenoides, flavonoides y polifenoles.
