مركبات طبيعية لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة: استهداف مسار إشارات EGFR

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا يهم هذا البحث
• مسار إشارات EGFR ودوره في مقاومة العلاج
• السمات الرئيسية لبنية EGFR والطفرات المسببة للسرطان
• شلالات الإشارة الأساسية وكيف تختل في المقاومة
• كيف يوقف الجسم إشارات EGFR طبيعيًا — وكيف يفشل ذلك في السرطان
• التداخل مع المسارات البديلة: مركز المقاومة
• التحديات العلاجية والفرص الاستراتيجية
• مركبات طبيعية تستهدف مسار EGFR في علاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة
• القلويدات
• التربينويدات
• الفلافونويدات
• متعددات الفينول
• مركبات طبيعية أخرى
• الآثار السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى
• حدود الأدلة الحالية
• التوصيات والاتجاهات المستقبلية
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• المركبات الطبيعية ليست جاهزة بعد للاستخدام السريري الروتيني؛ فمعظم الأدلة تأتي من الدراسات المخبرية والحيوانية، ولا تزال هناك حاجة إلى تجارب سريرية على المرضى.
• تبدو هذه المركبات واعدة أكثر عند استخدامها إلى جانب مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة الحالية، وليس كبديل عنها، وقد تساعد في استعادة الحساسية في الأورام المقاومة.
• تتضمن المقاومة لمثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة مسارات عديدة، لذا فإن المركبات التي تؤثر على أهداف متعددة في آن واحد قد تكون أكثر فعالية من الأدوية أحادية الهدف.
• العديد من المركبات الطبيعية ذات توافر حيوي ضعيف ويتم التخلص منها بسرعة؛ وقد تساعد أنظمة التوصيل النانوية في التغلب على هذه القيود.
• تفتقر العديد من المركبات إلى بيانات سلامة شاملة عند الجرعات العلاجية، بما في ذلك السمية الكبدية المحتملة والتأثيرات الهضمية والتداخلات الدوائية.

الخلفية: لماذا يهم هذا البحث

لا يزال سرطان الرئة السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان في جميع أنحاء العالم. ويمثل سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) حوالي 85% من جميع حالات سرطان الرئة. وهذا يعني أن حوالي 85 من كل 100 شخص يتم تشخيص إصابتهم بسرطان الرئة لديهم النوع ذو الخلايا غير الصغيرة.

لقد غيّر اكتشاف الطفرات المنشِّطة (التغيرات) في جين مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) علاجَ العديد من المرضى. وتشمل هذه الطفرات طفرات الحذف في الإكسون 19 وطفرة L858R النقطية. وقد أصبحت مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة (TKIs) — وهي أدوية تشمل gefitinib وerlotinib وosimertinib — العلاجَ القياسي الأول للمرضى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الحامل لطفرات EGFR. وقد أظهرت هذه الأدوية فعالية سريرية ملحوظة.

ومع ذلك، فإن الفائدة طويلة الأمد لمثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة محدودة دائمًا بتطور المقاومة المكتسبة. وهذا يعني أن السرطان يتوقف في النهاية عن الاستجابة للدواء. وتمثل هذه المقاومة الآن التحدي السريري الأهم في علاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الحامل لطفرات EGFR.

آليات المقاومة معقدة ومتنوعة. وهي تشمل:

• طفرات ثانوية في الجين المستهدف EGFR (تغيرات جديدة في جين EGFR نفسه، مثل T790M وC797S)
• تفعيل مسارات الإشارة البديلة (مسارات جزيئية أخرى تتجاوز تأثيرات الدواء، مثل MET وAXL)
• تحولات النمط الظاهري (تغيرات في طبيعة الخلايا السرطانية، مثل التحول الظهاري-اللحمي المتوسط، أو EMT)

يُبرز هذا التعقيد القيودَ المفروضة على علاج هدف واحد في كل مرة. وهناك حاجة ملحة لاستراتيجيات مبتكرة يمكنها معالجة أجزاء متعددة من شبكة المقاومة في وقت واحد.

برزت المركبات الطبيعية المشتقة من النباتات كمصدر واعد لعوامل علاجية جديدة. فتنوع بنيتها الكيميائية، وقدرتها على التأثير على أهداف متعددة في آن واحد، وملامح سلامتها المواتية عمومًا، تجعلها مرشحة مثالية للعلاجات المركبة التي تهدف إلى التغلب على مقاومة مثبطات التيروزين كيناز. وبدلاً من مجرد استبدال مثبطات التيروزين كيناز الحالية، قد تعمل هذه المركبات عن طريق تعديل مسار EGFR الأساسي إلى جانب شبكاته المتصلة به. وهذا قد يجعل الأورام المقاومة حساسة للعلاج مرة أخرى.

مسار إشارات EGFR ودوره في مقاومة العلاج

يُعد مسار EGFR منظمًا مركزيًا لنمو الخلايا وبقائها. وعندما يصبح هذا المسار غير طبيعي، فإنه يعمل كمحرك رئيسي مسبب للسرطان في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. ويؤدي علاج EGFR الطافر بمثبطات التيروزين كيناز في البداية إلى معدلات استجابة عالية. ومع ذلك، فإن الظهور الحتمي للمقاومة المكتسبة يظل تحديًا سريريًا كبيرًا.

السمات الرئيسية لبنية EGFR والطفرات المسببة للسرطان

إن EGFR هو مستقبل عبر غشائي. وهذا يعني أنه يمتد عبر غشاء الخلية، مع أجزاء خارج الخلية وداخلها. وله ثلاثة أقسام رئيسية:

• نطاق ربط الربيطة خارج الخلوي (الجزء الموجود خارج الخلية الذي يستقبل إشارات النمو)
• مرساة عبر غشائية (الجزء الذي يعبر غشاء الخلية)
• نطاق التيروزين كيناز داخل الخلوي (الجزء الموجود داخل الخلية الذي يرسل إشارات النمو)

غالبًا ما يكون تطور السرطان في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة مدفوعًا بطفرات منشِّطة داخل نطاق الكيناز. وأكثر الطفرات شيوعًا هي طفرات الحذف في الإكسون 19 وطفرة L858R النقطية. وتؤدي هذه الطفرات إلى إرسال المستقبل إشارات باستمرار، حتى من دون وجود إشارة نمو. كما أنها تجعل السرطان حساسًا لمثبطات التيروزين كيناز من الجيلين الأول والثاني.

إن اكتساب طفرات ثانوية، مثل T790M، يعيد قدرة المستقبل على ربط ATP (جزيء الطاقة في الخلية). وهذه آلية كلاسيكية للمقاومة. وقد استُهدفت طفرة T790M لاحقًا بمثبطات التيروزين كيناز من الجيل الثالث مثل osimertinib.

الشلالات الإشارية الأساسية وكيف تتعطل في المقاومة

عندما ترتبط ربيطة (إشارة نمو) بمستقبل EGFR، يقترن المستقبل بجزيء EGFR آخر (التثنّي) وينشِّط نفسه من خلال عملية تسمى الفسفرة الذاتية. ويؤدي ذلك إلى استدعاء بروتينات مهايئة تنشِّط مسارات إشارات لاحقة ضرورية لبقاء الورم. والمساران الرئيسيان هما:

• مسار إشارات RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK)
• مسار إشارات PI3K/Akt/mTOR

في سياق المقاومة، يمكن إعادة تنشيط هذه الشلالات حتى عندما يكون EGFR محجوبًا بدواء. فعلى سبيل المثال، غالبًا ما يكون لدى متغيرات EGFR الطافرة خلل في الالتقام الخلوي (العملية التي تجلب بها الخلايا المستقبل إلى الداخل ليتم تفكيكه). ويؤدي ذلك إلى بقاء المستقبل مدة أطول على غشاء الخلية واستمرار خرج الإشارة اللاحقة.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يعزز التنشيط المستمر لمسارات مثل JAK/STAT التعبير عن الجينات المضادة للاستماتة (الجينات التي تمنع موت الخلية). ويساهم ذلك أيضًا في التهرب من العلاج.

كيف يوقف الجسم إشارات EGFR بشكل طبيعي — وكيف يفشل ذلك في السرطان

في الظروف الطبيعية، يتم التحكم في إشارات EGFR بدقة من خلال نظام توهين (إيقاف) متعدد الطبقات لمنع استمرار الإشارات التكاثرية. وتتضمن الآلية الأساسية خفض تنظيم المستقبل عبر الالتقام الخلوي بوساطة الكلاثرين. وفي هذه العملية، يتم إدخال EGFR المنشَّط إلى داخل الخلية وتوجيهه إما لإعادة التدوير إلى الغشاء أو للتفكيك في الجسيمات الحالة (مراكز إعادة التدوير الخلوية). ويتبع هذا التفكيك إضافة اليوبيكويتين بواسطة إنزيمات E3 مثل Cbl.

يمكن لمسار التفكيك هذا، الذي يتوسطه معقد ESCRT، أن يقصِّر عمر النصف لمستقبل EGFR إلى أقل من ساعة واحدة. ويوفر ذلك آلية إنهاء سريعة لإشارات النمو. وفي الوقت نفسه، تعمل فوسفاتازات التيروزين البروتينية (PTPs) كمنظمات سلبية حرجة. فهي تزيل مباشرة مجموعات الفوسفات من EGFR المنشَّط ومؤثراته اللاحقة، وبذلك تعيد ضبط الشلال الإشاري.

علاوة على ذلك، فإن حلقات التغذية الراجعة السلبية الذاتية — مثل التثبيط بوساطة ERK لعناصر SOS وEGFR العلوية، أو الكبت الناجم عن mTORC1/S6K1 لعنصر IRS1 — تنشئ دوائر ذاتية التحديد تحافظ على توازن الإشارات.

في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، وخاصة في سياق المقاومة لمثبطات التيروزين كيناز، غالبًا ما يتم تخريب هذه الآليات التنظيمية. فمتغيرات EGFR الطافرة تُظهر غالبًا خللًا في النقل عبر الالتقام الخلوي وخللًا في إضافة اليوبيكويتين. ويؤدي ذلك إلى بقاء المستقبل مدة أطول على الغشاء وإشارات مستمرة (ثابتة). وقد تثبط البيئة الدقيقة للورم (TME) — وهي البيئة المحيطة بالورم — نشاط أو تعبير فوسفاتازات التيروزين البروتينية، مما يخل بالتوازن بين الفسفرة ونزع الفسفرة.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي التعرض المزمن لمثبطات التيروزين كيناز إلى تعطيل آليات التغذية الراجعة. ويتيح ذلك إشارات بقاء تكيفية عبر عقد بديلة. وهذا الفشل الجماعي لنظام التوهين الطبيعي في الجسم لا يساهم فقط في تطور السرطان، بل يهيئ أيضًا ظروفًا تسمح بنشوء المقاومة. ويُعد فهم نقاط التفتيش التنظيمية المخترقة هذه أمرًا أساسيًا لتصميم استراتيجيات لاستعادة التحكم في المسار.

التداخل مع المسارات البديلة: مركز المقاومة

السبب الرئيسي لفشل مثبطات التيروزين كيناز هو تنشيط شبكات إشارة بديلة تتجاوز الاعتماد على EGFR. إن مسار MET، من خلال تضخم الجين أو فرط التعبير عنه، يعيد تنشيط سلسلتي PI3K/Akt وMAPK المشتركتين. وهذا يحافظ على إشارات البقاء على قيد الحياة بشكل مستقل عن تثبيط EGFR.

في الوقت نفسه، يؤسس التداخل الديناميكي مع البيئة الدقيقة للورم حلقة مرنة داعمة للورم. تعمل إشارات EGFR على زيادة التعبير عن جزيئات نقاط التفتيش المناعية مثل PD-L1 لمساعدة الورم على التهرب من الجهاز المناعي. كما تعزز السيتوكينات الالتهابية من البيئة الدقيقة للورم نشاط مسار EGFR بشكل متبادل. وهذا يزيد من تقوية المقاومة العلاجية.

علاوة على ذلك، تحت الضغط الناجم عن مثبطات التيروزين كيناز، قد تقوم الخلايا السرطانية بتنشيط الالتهام الذاتي الوقائي (عملية هضم ذاتي خلوية) كآلية تكيفية للبقاء على قيد الحياة. وهذا يكشف عن هدف آخر للتدخل العلاجي.

بشكل جماعي، تشكل هذه الشبكة من الإشارات البديلة والتفاعل مع البيئة الدقيقة والتكيف مع الإجهاد حاجزًا متعدد الأوجه أمام التثبيط الدائم لـ EGFR. وهذا يوفر مبررًا بيولوجيًا مقنعًا لاتباع استراتيجيات علاجية متعددة الأهداف - بما في ذلك المركبات الطبيعية ذات الخصائص متعددة الأهداف - التي يمكنها في الوقت نفسه تثبيط EGFR إلى جانب مسارات المقاومة الرئيسية هذه.

التحديات العلاجية والفرص الاستراتيجية

تمثل مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة إنجازًا بارزًا في العلاج الدقيق لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الحامل لطفرات EGFR. ومع ذلك، فإن الفعالية طويلة الأمد لهذه الأدوية تتعرض للخطر بشكل عام بسبب المقاومة المكتسبة. هذه المقاومة ليست آلية واحدة بل شبكة معقدة. وهي تشمل طفرات ثانوية في الجين المستهدف EGFR، وتنشيط مسارات الإشارة البديلة، وتحولات النمط الظاهري، وإعادة التشكيل التكيفي للبيئة الدقيقة للورم.

نظرًا لأن المقاومة متعددة الأوجه، فإن استهداف آليات المقاومة المفردة واحدة تلو الأخرى غالبًا ما يؤدي فقط إلى ظهور آلية المقاومة التالية. إن مثبطات التيروزين كيناز الاصطناعية من الجيل التالي والأنظمة العلاجية المركبة، رغم تقدمها في هذا المجال، تواجه في كثير من الأحيان قيودًا متأصلة. وتشمل هذه:

• طيف نشاط ضيق ضد آليات مقاومة محددة
• إمكانية الانتقاء غير المقصود لنسخ خلايا سرطانية مقاومة جديدة
• سميات جهازية متراكمة (آثار جانبية في جميع أنحاء الجسم) مرتبطة بتركيبات الأدوية الموجهة

لذلك، توجد فجوة علاجية واضحة وملحة. هناك حاجة إلى عوامل قادرة على تعديل عقد متعددة في وقت واحد داخل شبكة إشارات السرطان. يجب أن تكون هذه العوامل قادرة على استباق أو التغلب على المقاومة متعددة النسائل (المقاومة التي تشمل مجموعات عديدة مختلفة من الخلايا السرطانية) مع الحفاظ على ملف أمان يمكن التحكم فيه.

تمثل هذه الفجوة فرصة استراتيجية للمركبات الطبيعية. هذه الجزيئات المشتقة من النباتات مجهزة بطبيعتها بخصائص متعددة الأهداف. يمكنها التأثير في وقت واحد على مسارات متعددة - مثل محور EGFR الأساسي، ومؤثراته الرئيسية النهائية، وإشارات الالتفاف الحرجة. وبالاقتران مع ملفات سميتها المواتية تاريخيًا، تقدم المركبات الطبيعية مبررًا مقنعًا كعوامل أساسية أو محسسات في استراتيجيات التوليف من الجيل التالي.

تم تنظيم الأقسام التالية لإجراء تقييم نقدي لكل فئة رئيسية من المركبات الطبيعية - القلويدات والتربينويدات والفلافونويدات ومتعددات الفينول - من خلال عدسة تركز على المقاومة. يركز المؤلفون على قدرتين رئيسيتين:

1. القدرة على الاستهداف المشترك لإشارات EGFR الأساسية ومسارات الالتفاف الرئيسية المرتبطة بالمقاومة
2. القدرة على التآزر مع مثبطات التيروزين كيناز الموجودة لاستعادة الحساسية العلاجية

المركبات الطبيعية التي تستهدف مسار EGFR في علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة

توفر الطبيعة متعددة الأهداف المتأصلة للمركبات الطبيعية ميزة استراتيجية فريدة ضد الشبكة المعقدة لمقاومة مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة. على عكس الأدوية الاصطناعية أحادية الهدف، يمكن لهذه الجزيئات تعديل مسار EGFR الأساسي ومسارات الالتفاف الرئيسية في وقت واحد. وهذا يجعلها مرشحة مثالية للعلاجات المركبة العقلانية.

يقدم هذا القسم توليفة نقدية للفئات الرئيسية من المركبات الطبيعية. هذه الفئات هي القلويدات والتربينويدات والفلافونويدات ومتعددات الفينول. يقيم القسم آلياتها والأدلة قبل السريرية. كما يقيم القسم التحديات التي يجب معالجتها لتحقيق إمكاناتها السريرية في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة.

القلويدات

البربرين (BBR) أظهر القدرة على تثبيط مسار EGFR والتآزر مع مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة في الدراسات قبل السريرية. تعني كلمة قبل السريرية أن البحث أجري في خلايا مخبرية أو حيوانات، وليس في المرضى. يعمل البربرين عن طريق تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية وهجرتها وغزوها. كما يحفز الالتهام الذاتي أو الاستماتة (موت الخلايا المبرمج). يمكن للبربرين عكس المقاومة الناجمة عن تضخم MET.

ومع ذلك، فإن هذه النتائج الواعدة مستمدة إلى حد كبير من الدراسات المخبرية والحيوانية. يتمثل أحد التحديات الكبيرة للبربرين في ضعف توافره الحيوي الفموي (نسبة الدواء التي تدخل مجرى الدم عند تناوله عن طريق الفم) وسرعة التخلص منه جهازيًا. وقد يحد ذلك من تركيزه الفعال في موقع الورم. وتشير بعض الدراسات إلى سمية منخفضة في بعض الخلايا الطبيعية. ومع ذلك، لم يتم تحديد ملف أمان شامل ومنهجي بشكل كامل في سياق علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. يشمل ملف الأمان هذا سمية كبدية محتملة أو تأثيرات على الجهاز الهضمي عند الجرعات العلاجية. كما أن تفاعلاته المحتملة مع أدوية أخرى عبر إنزيمات السيتوكروم P450 تستدعي إجراء المزيد من الأبحاث.

برز البيبرلونغومين (PL) كمرشح يتمتع بآلية مزدوجة ضد مقاومة مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة. فهو يعمل كمثبط مباشر لكل من EGFR من النمط البري والطافر. وفي الوقت نفسه، يعزز تحلل البروتين المضاد للاستماتة Mcl-1 عبر محور Akt/GSK3β للحث على الاستماتة الميتوكوندرية. تشير الدراسات قبل السريرية إلى أن البيبرلونغومين يعمل بتآزر مع جيفيتينيب أو إرلوتينيب. كما يُظهر نشاطًا مضادًا للأورام في نماذج الطعوم الأجنبية المقاومة لأوسيميرتينيب (نماذج حيوانية يتم فيها زرع نسيج ورم بشري). ومع ذلك، فإن فعاليته في النماذج الحيوانية لا تضمن نجاحه لدى البشر.

يعمل الماترين عن طريق خفض تنظيم IL-6 وJAK1 وSTAT3. وهو يحفز الاستماتة ويُظهر تحسيسًا تآزريًا مع مثبطات التيروزين كيناز في كل من الدراسات المخبرية والحيوانية.

يقوم الأوكسيماترين بخفض تنظيم p-EGFR وp-Akt وp-ERK. وهو يحفز توقف دورة الخلية ويُظهر تحسيسًا تآزريًا في الدراسات المخبرية والحيوانية.

يقوم السانغينارين برفع تنظيم NOX3 وخفض تنظيم MsrA. وهو يعزز أكسدة وتحلل EGFR. ويتغلب على مقاومة مثبطات التيروزين كيناز، لا سيما عن طريق عكس آلية المقاومة بوساطة T790M.

يقوم الجريفيثازانون A بخفض تنظيم PIM1، ويحفز الاستماتة، ويُظهر تحسيسًا تآزريًا. ويمكنه عكس مقاومة أوسيميرتينيب في الدراسات المخبرية والحيوانية.

تربينويدات

يقوم السيلاسترول بخفض تنظيم مسارات EGFR وPI3K/Akt وRAS/MAPK. وهو يحفز تحلل EGFR، ويثبط التكاثر، ويحفز الاستماتة. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه التغلب على مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

يقوم الجينسينوسيد Rg3 بخفض تنظيم غلكزة PD-L1 وHIF-1α/VEGF/EGFR. وهو يحفز الالتهام الذاتي ويثبط التكاثر. وقد تمت دراسته في البيئات المخبرية والحيوانية والسريرية. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه التغلب على مقاومة أوسيميرتينيب.

يقوم البيتا-إيليمين برفع تنظيم AMPK/MAPK وخفض تنظيم EZH2 وlncRNA H19 وTFEB. وهو يثبط التكاثر، ويحفز الاستماتة، ويحفز الموت الخلوي الحديدي (نوع من موت الخلايا المعتمد على الحديد) والالتهام الذاتي. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه عكس مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

يقوم حمض اليورسوليك بخفض تنظيم β-catenin/TCF4/CT45A2 وEGFR وJAK2/STAT3. وهو يحفز الاستماتة ويثبط التكاثر والهجرة والغزو. وقد تمت دراسته في البيئات المخبرية والحيوانية والسريرية. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه التغلب على مقاومة مثبطات التيروزين كيناز.

يقوم حمض البيتولينيك بخفض تنظيم EGFR ومسار إشارات PI3K/Akt/mTOR. وهو يثبط التكاثر، ويحفز الالتهام الذاتي والاستماتة، ويسبب توقف دورة الخلية. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه التغلب على المقاومة الأولية لمثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية.

يقوم حمض الأوليانوليك بخفض تنظيم مسار إشارات PI3K/Akt/mTOR ويحفز الاستماتة في الدراسات المخبرية.

يقوم الأوريدونين بخفض تنظيم EGFR/ERK/MMP-12 وCIP2A/PP2A/Akt. وهو يثبط التكاثر ويمكنه التغلب على مقاومة جيفيتينيب في الدراسات المخبرية والحيوانية.

يقوم الكوكوربيتاسين B بخفض تنظيم p-EGFR وPI3K/mTOR وSTAT3. وهو يثبط التكاثر ويحفز الاستماتة في الدراسات المخبرية والحيوانية.

يقوم الديهيدروأرتيميسينين برفع تنظيم تحلل أنواع الأكسجين التفاعلية ويحفز الموت الخلوي الحديدي. ويمكنه التغلب على مقاومة مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة في الدراسات المخبرية والحيوانية.

يقوم الكوستونوليد بخفض تنظيم MEK1 وAKT1/2. ويمكنه التغلب على مقاومة أوسيميرتينيب في الدراسات المخبرية.

فلافونويدات

يقوم الكيرسيتين بخفض تنظيم EGFR وERK/MEK وAkt/S6K وNF-κB والعديد من مستقبلات التيروزين كيناز (c-Met وHer-2 وAXL وIGF1R). وهو يثبط التكاثر ويحفز الاستماتة والالتهام الذاتي. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه عكس مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

يقوم الهيبروسيد برفع تنظيم FoxO1 وخفض تنظيم lncRNA CCAT1. وهو يثبط التكاثر ويحفز الاستماتة في الدراسات المخبرية والحيوانية.

اللوتيولين يثبط التعبير عن EGFR وERK وAkt/mTOR وNF-κB. ويحفز الاستماتة والالتهام الذاتي. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه التغلب على مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

الأبيجينين يثبط التعبير عن p-EGFR وEGFR وHIF-1α وc-Myc وPI3K/Akt ومسار إشارات RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK). ويمنع التكاثر والهجرة والغزو، ويحفز الاستماتة. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه التغلب على المقاومة الناجمة عن طفرات L858R/T790M في الدراسات المخبرية والحيوانية.

الديهيدروميريستين يزيد التعبير عن EGFR وAkt والسورفيفين. ويحفز الاستماتة ويمكنه التغلب على مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

الهيدروكسيجينكوانين يزيد إضافة اليوبيكويتين إلى EGFR وتحلله، ويثبط التعبير عن STAT3 وAkt وERK. ويحفز الاستماتة ويمكنه التغلب على مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

متعددات الفينول

الكركمين يثبط التعبير عن EGFR وERK/MEK وAkt/S6K ومستقبلات متعددة للتيروزين كيناز (c-Met وHer-2 وAXL وIGF1R). ويمنع التكاثر ويحفز الاستماتة والالتهام الذاتي. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه عكس مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

الريسفيراترول يزيد التعبير عن AMPK ويثبط التعبير عن p-EGFR وEGFR وERK/MEK وPI3K/Akt وAkt/mTOR. ويمنع التكاثر ويحفز الاستماتة والالتهام الذاتي والشيخوخة الخلوية. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه عكس مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية.

EGCG (إيبيغالوكاتشين غالات، مركب موجود في الشاي الأخضر) يزيد تحلل EGFR ويثبط التعبير عن MAPK وPI3K/Akt وSTAT3. ويمنع التكاثر والهجرة، ويحفز توقف دورة الخلية والاستماتة. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه عكس مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

حمض الغاليك يزيد تحلل EGFR ويثبط التعبير عن p-EGFR وPI3K/Akt وRAS/ERK. ويمنع التكاثر ويحفز الاستماتة. ويمكنه التغلب على مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

حمض الإيلاجيك يثبط التعبير عن EGFR. ويمنع التكاثر ويحفز الاستماتة. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه عكس مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في الدراسات المخبرية والحيوانية.

مركبات طبيعية أخرى

الشيكونين يزيد أنواع الأكسجين التفاعلية وتحلل EGFR، ويثبط التعبير عن PI3K/Akt وMEK/ERK. ويحفز الاستماتة ويُظهر تحسيسًا تآزريًا في الدراسات المخبرية والحيوانية.

السيليبينين يثبط التعبير عن EGFR والتحول الظهاري-اللحمي وPI3K/Akt وJAK/STAT. ويمنع التكاثر والهجرة والغزو. ويُظهر تحسيسًا تآزريًا ويمكنه التغلب على المقاومة المكتسبة في الدراسات المخبرية والحيوانية.

السوراكرومين يثبط التعبير عن EGFR ويمنع التكاثر في الدراسات المخبرية.

الزانثوهومول يزيد إضافة اليوبيكويتين إلى Ets-1 ويثبط التعبير عن c-Met. ويمنع التكاثر في الدراسات المخبرية والحيوانية.

الآثار السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى

تسلط هذه المراجعة الضوء على عدة آثار مهمة للمرضى المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الحامل لطفرات EGFR:

1. المركبات الطبيعية ليست جاهزة بعد للاستخدام السريري الروتيني. معظم الأدلة تأتي من الدراسات المخبرية والحيوانية. ولا تزال هناك حاجة إلى تجارب سريرية على المرضى.
2. الأساليب المركبة هي الأساس. تبدو المركبات الطبيعية واعدة أكثر عند استخدامها إلى جانب مثبطات التيروزين كيناز الموجودة، وليس كبدائل عنها.
3. التأثيرات متعددة الأهداف مهمة. نظرًا لأن مقاومة مثبطات التيروزين كيناز تشمل مسارات عديدة، فإن المركبات التي تؤثر على أهداف متعددة في وقت واحد قد تكون أكثر فعالية من الأدوية أحادية الهدف.
4. يجب حل تحديات التوصيل. العديد من المركبات الطبيعية ذات توافر حيوي ضعيف ويتم التخلص منها بسرعة من الجسم. قد تساعد أنظمة التوصيل الجديدة، مثل التوصيل النانوي، في التغلب على هذه القيود.
5. تحتاج ملفات السلامة إلى مزيد من الدراسة. على الرغم من أن المركبات الطبيعية تعتبر آمنة بشكل عام، إلا أن بيانات السمية الشاملة عند الجرعات العلاجية لا تزال غير متوفرة للعديد من هذه المركبات في سياق علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة.

قيود الأدلة الحالية

يقر المؤلفون بالعديد من القيود المهمة:

• معظم الدراسات هي دراسات قبل سريرية (دراسات مختبرية أو حيوانية)، وليست تجارب سريرية على المرضى
• النتائج في النماذج الحيوانية لا تنطبق دائمًا على البشر
• القيود الحركية الدوائية (ضعف الامتصاص، التخلص السريع) تؤثر على العديد من المركبات الطبيعية
• بيانات السلامة الشاملة عند الجرعات العلاجية غير متوفرة للعديد من المركبات
• التفاعلات الدوائية المحتملة مع الأدوية المصاحبة تحتاج إلى تحقيق
• إن عدم التجانس (التنوع) في آليات المقاومة يجعل من الصعب استهداف جميع المسارات بمركب واحد
• لم يتم وضع تركيبات وبروتوكولات جرعات موحدة

التوصيات والاتجاهات المستقبلية

بناءً على هذه المراجعة الشاملة، يوصي المؤلفون بالاتجاهات التالية للبحث المستقبلي والتطوير السريري:

1. إجراء تجارب سريرية جيدة التصميم لتقييم سلامة وفعالية المركبات الطبيعية بالاشتراك مع مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة في المرضى المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة.
2. تطوير أنظمة توصيل محسنة، مثل منصات التوصيل النانوي، للتغلب على القيود الحركية الدوائية للمركبات الطبيعية.
3. إنشاء ملفات سلامة شاملة للمركبات الطبيعية عند الجرعات العلاجية، بما في ذلك السمية الكبدية المحتملة والتأثيرات المعدية المعوية.
4. التحقيق في التفاعلات الدوائية بين المركبات الطبيعية وعلاجات سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة القياسية.
5. تحديد الواسمات الحيوية التي يمكنها التنبؤ بالمرضى الأكثر عرضة للاستفادة من تركيبات مركبات طبيعية محددة.
6. توحيد التركيبات والجرعات لضمان نتائج متسقة وقابلة للتكرار عبر الدراسات.
7. دراسة استراتيجيات الدمج التي تعالج آليات المقاومة المتعددة في وقت واحد.

يستنتج المؤلفون أن المركبات الطبيعية لا ينبغي النظر إليها كعوامل قائمة بذاتها فحسب، بل كمكونات أساسية في العلاجات المركبة المنطقية. يقدم هذا النهج خارطة طريق جديدة لترجمة هذه العوامل الواعدة إلى الممارسة السريرية في طب الأورام الدقيق لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة.

الأسئلة الشائعة

هل المركبات الطبيعية جاهزة للاستخدام في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المصحوب بطفرات EGFR؟

لا. معظم الأدلة على هذه المركبات تأتي من الدراسات المخبرية والحيوانية، وليس من التجارب السريرية على المرضى. يذكر المؤلفون أن المركبات الطبيعية ليست جاهزة بعد للاستخدام السريري الروتيني، وأنه لا تزال هناك حاجة إلى تجارب سريرية جيدة التصميم لتقييم سلامتها وفعاليتها لدى الأشخاص المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المصحوب بطفرات EGFR.

هل ستحل المركبات الطبيعية محل مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة الخاصة بي؟

لا. يستنتج المؤلفون أن المركبات الطبيعية لا ينبغي النظر إليها كبدائل لمثبطات التيروزين كيناز الحالية، بل كشركاء في استراتيجيات العلاج المركبة. تبدو أكثر واعدة عند استخدامها إلى جانب أدوية مثل gefitinib أو erlotinib أو osimertinib، بهدف استعادة الحساسية في الأورام المقاومة بدلاً من الاستعاضة عن العلاج القياسي.

لماذا قد تساعد المركبات التي تؤثر على عدة أهداف في مقاومة مثبطات التيروزين كيناز؟

المقاومة لمثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة ليست آلية واحدة بل شبكة، تشمل طفرات ثانوية في الجين المستهدف EGFR مثل T790M وC797S، ومسارات إشارة بديلة مثل MET وAXL، وتحولات النمط الظاهري مثل التحول الظهاري-اللحمي المتوسط. نظرًا لأن المقاومة تشمل مسارات عديدة، فإن المركبات التي تؤثر على أهداف متعددة في وقت واحد قد تكون أكثر فعالية من الأدوية أحادية الهدف.

ما الذي يحد من الاستخدام السريري للعديد من المركبات الطبيعية؟

العديد من المركبات الطبيعية لديها توافر حيوي ضعيف، مما يعني أن نسبة صغيرة فقط تدخل مجرى الدم عند تناولها عن طريق الفم، ويتم التخلص منها بسرعة من الجسم. قد يحد هذا من التركيز الذي يصل إلى الورم. يتم حاليًا فحص أنظمة توصيل جديدة، مثل منصات التوصيل النانوية، كطريقة للتغلب على هذه القيود الحركية الدوائية.

هل المركبات الطبيعية آمنة عند تناولها بجرعات علاجية؟

على الرغم من أن المركبات الطبيعية تعتبر آمنة بشكل عام، إلا أن بيانات السمية الشاملة عند الجرعات العلاجية لا تزال غير متوفرة للعديد منها في سياق علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. السمية الكبدية المحتملة، والتأثيرات الهضمية، والتفاعلات مع الأدوية الأخرى من خلال إنزيمات السيتوكروم P450 تحتاج إلى دراسة. يجب تحديد ملفات السلامة قبل الاستخدام الروتيني.

ما هي طفرة T790M ولماذا هي مهمة؟

T790M هي طفرة ثانوية في جين EGFR تعيد قدرة المستقبل على الارتباط بـ ATP، جزيء الطاقة في الخلية، وهي آلية كلاسيكية للمقاومة لمثبطات التيروزين كيناز من الجيلين الأول والثاني. وقد استُهدفت لاحقًا بمثبطات التيروزين كيناز من الجيل الثالث مثل osimertinib. وقد عكست بعض المركبات الطبيعية، بما في ذلك السانغينارين، المقاومةَ بوساطة T790M في الدراسات المخبرية والحيوانية.

ما هي الأبحاث التي لا تزال مطلوبة قبل أن يمكن استخدام هذه المركبات في المرضى؟

يوصي المؤلفون بإجراء تجارب سريرية جيدة التصميم للمركبات الطبيعية المدمجة مع مثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة، وأنظمة توصيل محسنة مثل التوصيل النانوي، وملفات سلامة شاملة عند الجرعات العلاجية، ودراسة التفاعلات الدوائية، وواسمات حيوية للتنبؤ بمن قد يستفيد، وتركيبات وجرعات موحدة لضمان نتائج متسقة عبر الدراسات.

أنا مصاب بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المصحوب بطفرات EGFR ولم يعد مثبط التيروزين كيناز الخاص بي يعمل — متى يجب أن أطلب رأيًا ثانيًا؟

المقاومة لمثبطات التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة متوقعة ويمكن أن تنشأ من خلال عدة آليات في وقت واحد، بما في ذلك طفرات EGFR جديدة مثل T790M وC797S، ومسارات إشارة بديلة مثل MET وAXL، وتغيرات في طبيعة الخلايا السرطانية. نظرًا لأن المقاومة معقدة، يمكن أن يساعد الرأي الثاني في توضيح الآلية المطبقة وما إذا كانت التجربة السريرية أو الاستراتيجية المركبة مناسبة. معظم الأدلة على المركبات الطبيعية المدمجة مع مثبطات التيروزين كيناز تأتي من الدراسات المخبرية والحيوانية، وليس من المرضى، لذا فإن هذه العوامل ليست جاهزة للاستخدام الروتيني. توفر Diagnostic Detectives Network آراءً ثانية مستقلة من الخبراء.

معلومات المصدر

Original article title: Natural compounds for non-small cell lung cancer treatment: focus on the EGFR signaling pathway.

Authors: Ye B, Xiao Q.

Author affiliations: The Sixth People's Hospital of Huizhou, Huizhou, Guangdong, China; Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan, China

Journal: Frontiers in Pharmacology, Volume 17, Article 1758414

Publication date: 27 March 2026

DOI: 10.3389/fphar.2026.1758414

Article type: Review

ملاحظة: هذه المقالة الموجهة للمرضى مبنية على أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران. المقالة الأصلية هي منشور مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط رخصة المشاع الإبداعي للنسبة (CC BY). فحصت المراجعة الأدلة على أكثر من 33 مركبًا طبيعيًا تمثيليًا تشمل القلويدات والتربينويدات والفلافونويدات ومتعددات الفينول.