فهم مخاطر سرطان الكبد والوقاية منه: دليل شامل للمرضى

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا تعتبر الوقاية من سرطان الكبد مهمة
• فهم استراتيجيات الوقاية من السرطان
• تحديات فحص سرطان الكبد
• درجات الخطر السريرية: التنبؤ بالخطر الفردي
• درجات الخطر الجزيئية: مستقبل التنبؤ بالخطر
• أدوات الفحص الحالية والناشئة
• الفحص الشخصي: مطابقة الشدة مع مستوى الخطر
• الوقاية في التهاب الكبد B
• الوقاية في التهاب الكبد C
• القيود والتحديات
• توصيات للمرضى
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• سرطان الكبد هو ثاني أكثر أنواع السرطان فتكًا في جميع أنحاء العالم، ومعدلات الوفيات آخذة في الارتفاع في أوروبا وأمريكا الشمالية وأمريكا الجنوبية وأفريقيا.
• أقل من 20% من المرضى المعرضين للخطر يتلقون الفحص الموصى به، وهو أقل بكثير من عتبة 34% اللازمة ليكون الفحص فعالاً من حيث التكلفة.
• يمكن أن تنخفض حساسية الموجات فوق الصوتية إلى 32%، ويمكن أن ترتفع مستويات ألفا فيتوبروتين لأسباب غير مرتبطة بالسرطان، مما يحد من أدوات الفحص الحالية.
• يقلل العلاج المضاد للفيروسات من خطر الإصابة بسرطان الكبد في التهاب الكبد B و C، ولكن الخطر لا يُلغى تمامًا، خاصة لدى المرضى المصابين بتليف الكبد.
• كان الفحص الشخصي القائم على المخاطر، باستخدام الدرجات السريرية أو الجزيئية، أكثر فعالية من حيث التكلفة من الفحص الموحد مرتين سنويًا في تقييم حديث.

خلفية: لماذا تعتبر الوقاية من سرطان الكبد مهمة

سرطان الكبد، وفي الغالب سرطان الخلايا الكبدية (HCC، وهو النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الكبد الأولي)، هو ثاني أكثر أنواع السرطان فتكًا في العالم. على عكس العديد من أنواع السرطان الأخرى التي شهدت انخفاضًا في معدلات الوفيات، تستمر وفيات سرطان الكبد في الازدياد في أوروبا وأمريكا الشمالية وأمريكا الجنوبية وأفريقيا. يتناقض هذا بشكل حاد مع شرق آسيا، حيث انخفضت وفيات سرطان الكبد.

الأرقام تروي قصة صارخة. قُدِّر أن تليف الكبد (تندب شديد في الكبد) تسبب في أكثر من 1.2 مليون حالة وفاة في عام 2013، وهو ما يمثل 2% من جميع الوفيات على مستوى العالم. يمثل هذا زيادة بنسبة 47% منذ عام 1990. تليف الكبد وسرطان الكبد هما النتيجتان الرئيسيتان المقيدتان للحياة لأمراض الكبد المتفاقمة.

تنقسم الأسباب الرئيسية لمرض الكبد المزمن إلى فئتين:

• أسباب فيروسية: فيروس التهاب الكبد B (HBV) وفيروس التهاب الكبد C (HCV)
• أسباب استقلابية: تعاطي الكحول ومرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD، يُطلق عليه الآن غالبًا مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الاستقلابي)

في الولايات المتحدة، يعد سرطان الكبد السبب الأسرع ارتفاعًا للوفيات المرتبطة بالسرطان. لقد ازداد معدل الوفيات في جميع المقاطعات تقريبًا على مدى العقود الثلاثة الماضية. هذه الزيادة ملحوظة بشكل خاص في مجموعتين: الرجال البيض المصابين بفيروس HCV الذين تتراوح أعمارهم بين 55 و 64 عامًا، والأشخاص من أصل إسباني المصابين بمرض NAFLD في منطقة تكساس.

تتنبأ النماذج الحاسوبية للاتجاهات حتى عام 2030 بأن معدلات سرطان الكبد ستستمر في الارتفاع في مجموعات محددة. وتشمل هذه الأشخاص المولودين بين عامي 1950 و 1959، والرجال من أصل إسباني، والنساء ذوات البشرة السوداء.

لماذا يعتبر سرطان الكبد خطيرًا جدًا؟ تكمن الإجابة في مدى صعوبة علاجه بنجاح. حتى بعد الاستئصال الجراحي للورم أو الاستئصال بالترددات الحرارية (تدمير الورم بالحرارة أو بطرق أخرى)، يعاني 70% من المرضى من عودة السرطان في غضون 5 سنوات. بمجرد وصول الأورام إلى مرحلة متقدمة، توفر العلاجات الطبية المتاحة حاليًا فائدة بقاء هامشية فقط وليست فعالة من حيث التكلفة.

التعقيد الجيني لأورام سرطان الكبد يجعل تطوير علاجات فعالة أكثر صعوبة. تحتوي الأورام على تشوهات جينية شديدة التعقيد وغير متجانسة تعيق تحديد استراتيجيات علاج فعالة، على الرغم من العدد المتزايد من العوامل المضادة للسرطان الموجهة جزيئيًا المتاحة.

يقودنا هذا الواقع إلى استنتاج مهم: الوقاية من تطور سرطان الكبد لدى المرضى المعرضين للخطر أكثر منطقية من محاولة علاج المرض في مرحلة متقدمة بفائدة صحية محدودة. ومع ذلك، على الرغم من المعرفة الواضحة بما يهيئ المرضى لتطور مرض الكبد نحو تليف الكبد والسرطان، تظل الوقاية صعبة للغاية. لا يزال معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات لسرطان الكبد أقل من 15%.

فهم استراتيجيات الوقاية من السرطان

تشمل الوقاية من السرطان مجموعة واسعة من التدخلات الطبية. يساعد فهم المستويات المختلفة للوقاية المرضى والأطباء على التخطيط للنهج الأنسب.

الوقاية الأولية تركز على منع التعرض للعوامل المسببة للسرطان أو القضاء عليها في مرحلة مبكرة. يمكن تحقيق ذلك من خلال التطعيم أو تعديل نمط الحياة أو التدخلات البيئية المصممة خصيصًا لأسباب محددة.

الوقاية الثانوية تتضمن الكشف المبكر والوقاية الكيميائية (استخدام الأدوية للوقاية من السرطان) لحدوث سرطان الكبد لدى المرضى المعرضين بالفعل لعوامل مسببة للمرض.

الوقاية الثالثية تحدث بعد العلاج الجذري لسرطان الكبد وتهدف إلى تقليل نوعين من النكس:

• نكس ناجم عن انتشار الخلايا الورمية: عودة السرطان من انتشار خلايا الورم المتبقية
• النكس الناجم عن نشوء ورم أولي جديد: سرطانات جديدة تتطور في الكبد المتبقي المتندب أو المتليف

لقد كان تطوير الوقاية الكيميائية من السرطان أمرًا صعبًا، مع تقدم ضئيل على مدى العقود الماضية. لا تزال آليات بدء السرطانات البشرية غير واضحة. ليس من الممكن التحقق من آليات بدء السرطان لدى المرضى المستنتجة من الدراسات المختبرية. وذلك لأنه من الصعب أخلاقيًا ولوجستيًا مراقبة الأفراد الخاليين من السرطان بتقييمات جزيئية لفترات طويلة حتى يتطور السرطان.

للتغلب على هذا التحدي، اقترح الباحثون نهج "الهندسة العكسية". في هذه الطريقة، يتم تحديد الأهداف ذات الصلة سريريًا أولاً في مجموعات المرضى الذين أكملوا متابعة طويلة الأمد. ثم يتم التحقق من صحة هذه الأهداف في الأنظمة التجريبية.

هناك عامل آخر يحد من تطوير الوقاية الكيميائية وهو أن النماذج الحيوانية قد لا تشبه المرض البشري. يمكن أن يؤدي هذا إلى اكتشاف خاطئ لأهداف الوقاية الكيميائية والواسمات الحيوية. قد تحسن استراتيجيات النمذجة الأكثر تطورًا هذه الأساليب.

تعد الصعوبة النسبية في الوصول إلى عينات أنسجة الكبد عاملاً مقيدًا آخر. يتناقض هذا مع سهولة الوصول إلى عينات من أنسجة أخرى، مثل سرطانات الجلد وعنق الرحم والسبيل الهضمي، والتي مكنت من تطوير وقاية كيميائية أكثر تقدمًا. قد تحل الخزعة السائلة (فحص عينات الدم بحثًا عن علامات السرطان) مشكلة أخذ العينات، على الرغم من أنه لا يزال غير مؤكد ما إذا كانت الجزيئات الحيوية المفيدة موجودة في الدورة الدموية.

تتمثل إحدى الصعوبات الرئيسية في تصميم وإجراء التجارب السريرية للوقاية الكيميائية، والتي تتطلب عمومًا موارد كثيرة جدًا. تتطلب تجارب الوقاية الكيميائية عادةً أحجام عينات كبيرة وفترات مراقبة طويلة لعدة أسباب:

• القدرة على التمايز دون المثلى لعوامل الوقاية الكيميائية التي يجب أن تلبي متطلبات سلامة عالية
• الإثراء غير الكافي لمجموعات المرضى المعرضين لمخاطر عالية
• الافتقار إلى نقاط نهاية بديلة موثوقة للنتائج السريرية النهائية طويلة الأمد

على سبيل المثال، فشلت تجربتان كبيرتان للوقاية الكيميائية من سرطان الكبد شملتا مرضى يعانون من التليف المتقدم في أوروبا والولايات المتحدة في إظهار تأثير لجرعة منخفضة مستمرة من الإنترفيرون على حدوث سرطان الكبد في مجتمع الدراسة بأكمله. ومع ذلك، في تحليلات المجموعات الفرعية للمرضى الذين يعانون من مرض أكثر تقدمًا (تليف الكبد أو ارتفاع ضغط الدم البابي، وهو ارتفاع ضغط الدم في الأوعية الدموية للكبد)، انخفض حدوث سرطان الكبد. يدعم هذا مفهوم تحديد المرضى المعرضين لمخاطر عالية في تجارب الوقاية الكيميائية لالتقاط تأثيرات العلاج بشكل أفضل مع أحجام عينات أصغر مقارنة بالتسجيل التقليدي "الشامل للجميع".

من المثير للاهتمام، في التقييمات الاستعادية والمستقبلية للإنترفيرون وعوامل أخرى في المرضى المصابين بالتهاب الكبد C، بدأ التأثير الوقائي لسرطان الكبد في الظهور بعد حوالي عامين من التسجيل. قد تشير هذه الملاحظة إلى أن الباحثين بحاجة إلى مراعاة الفترة الكامنة المطلوبة لتصبح النسائل الورمية تحت السريرية (الخلايا السرطانية المبكرة) قابلة للتمييز سريريًا. يحتاج الباحثون إلى مراعاة هذه الفترة الكامنة عند تصميم تجارب الوقاية الكيميائية من سرطان الكبد.

يوصى بإجراء فحص منتظم لسرطان الكبد مرتين سنويًا بناءً على الإرشادات الحالية، لكن تنفيذه في الممارسة السريرية بعيد كل البعد عن أن يكون مرضيًا. علاوة على ذلك، لا يوجد علاج وقائي كيميائي راسخ لسرطان الكبد حتى الآن.

قد تكون العوامل المختلفة التي تساهم في أمراض الكبد المزمنة بمثابة أهداف للوقاية الكيميائية. وتشمل هذه عدوى فيروس التهاب الكبد، والالتهاب الكبدي والتليف، والمتلازمة الاستقلابية. ومع ذلك، فإن العقبات التي تمت مراجعتها أعلاه تعيق اكتشاف أهداف الوقاية الكيميائية والواسمات الحيوية هذه.

تحجب هذه التحديات التوقيت والمدة الأمثل للتدخلات الوقائية الكيميائية خلال التاريخ الطبيعي الطويل لتطور مرض الكبد الليفي نحو سرطان الكبد، والذي يستمر عادةً لعقود. يمكن أن يمتد التحقق السريري من النتائج بسهولة إلى ما هو أبعد من نطاق وإطار زمني للدراسات البحثية والتجارب السريرية النموذجية. قد يكون هذا أقل جاذبية لمشاركة صناعة الأدوية، حيث قد تفضل الشركات عائدًا أسرع على الاستثمار.

تحديات فحص سرطان الكبد

الفحص هو عنصر حيوي للوقاية من السرطان. توصي إرشادات الممارسة الحالية بإجراء فحص منتظم لسرطان الكبد عن طريق الموجات فوق الصوتية مرتين سنويًا مع أو بدون اختبار ألفا فيتوبروتين (AFP، وهو علامة في الدم). ينطبق هذا على المجموعات السكانية القابلة للتحديد سريريًا والتي يتجاوز خطر إصابتها بسرطان الكبد عتبة معينة.

تشير سلسلة من الدراسات الأترابية والمحاكاة القائمة على النماذج إلى أن فحص سرطان الكبد فعال من حيث التكلفة ومرتبط بتحسين الكشف المبكر عن الأورام، ومعدلات العلاج الشافي، والبقاء على قيد الحياة. تحدث هذه الفوائد عندما يكون الفحص متاحًا لأكثر من 34% من المرضى المعرضين للخطر. ومع ذلك، فإن معدل الاستخدام في العالم الحقيقي أقل من 20% بسبب عوامل متعددة متعلقة بالمريض ومقدمي الرعاية.

يمكن للتدخلات القائمة على السكان مثل التواصل البريدي أن تحسن معدل الاستخدام ليصل إلى 50%. مع الموارد المتاحة حاليًا، يعد الحجم الهائل للسكان المستهدفين عقبة أخرى. تشير التقديرات إلى أن تليف الكبد يصيب 1-2% من سكان العالم وتسبب في أكثر من 1.2 مليون حالة وفاة (2% من إجمالي الوفيات) في عام 2013، بزيادة قدرها 47% منذ عام 1990.

لم يتم تحديد حجم خطر الإصابة بسرطان الكبد للمجموعات السكانية الناشئة بعد. تشمل هذه المجموعات المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني غير الكحولي غير المصحوب بتليف الكبد والمرضى الذين حققوا الشفاء من التهاب الكبد C. لم يتم وضع استراتيجيات فحص لهذه المجموعات.

تسلط هذه القضايا الضوء على محدودية النهج الحالي ذي الحجم الواحد الذي يناسب الجميع. يفترض هذا النهج خطرًا موحدًا لسرطان الكبد بين جميع المرضى الذين يعانون من نفس الحالة السريرية (على سبيل المثال، تليف الكبد الناجم عن التهاب الكبد C). يؤدي هذا إلى مبالغة في تقدير أو تقليل تقدير خطر الإصابة بسرطان الكبد لكل مريض، وهو أمر ضار في كثير من الأحيان. وبالتالي، فإن التنبؤ بخطر الإصابة بسرطان الكبد الفردي أمر بالغ الأهمية لتنفيذ فحص فعال وممكن لسرطان الكبد.

درجات الخطر السريرية: التنبؤ بالخطر الفردي

قام الباحثون بتقييم مجموعات من الأعراض السريرية المتاحة بسهولة والمتغيرات المختبرية لتطوير درجات تنبؤية لخطر سرطان الكبد. ومع ذلك، فإن أداءها محدود إلى حد ما ولم يتم اعتمادها بعد في الممارسة السريرية.

ارتبطت مرحلة التليف النسيجي شبه الكمية (قياس التندب في عينات أنسجة الكبد) بخطر الإصابة بسرطان الكبد في المستقبل. ومع ذلك، فإن تباين أخذ العينات في خزعة الكبد يعيق تحديدها بشكل قوي. قد يتيح تحديد كمية المساحة النسبية للكولاجين (قياس كمية النسيج الندبي) تقديرًا أكثر موثوقية لخطر سرطان الكبد.

ارتبط القياس الديناميكي الدموي لارتفاع ضغط الدم البابي، المسمى بتدرج الضغط الوريدي الكبدي (HVPG)، بخطر سرطان الكبد. ارتبط قياس تصلب الكبد (LSM) بواسطة التصوير المرن القائم على الموجات فوق الصوتية أو التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) بزيادة خطر الإصابة بسرطان الكبد، خاصة في التهاب الكبد الفيروسي، بما في ذلك عدوى HCV المُعالَجة. من المفترض أن يلتقط هذا القياس المحتويات الليفية والالتهابية للنسيج.

ارتبط التدخين بزيادة خطر الإصابة بسرطان الكبد في تحليل تلوي شمل 38 دراسة أترابية و58 دراسة حالة وشواهد، مع خطر نسبي قدره 1.51. يتم تضمين التدخين في العديد من درجات خطر سرطان الكبد. كان الجزء المنسوب للسكان (PAF) للتدخين فيما يتعلق بسرطان الكبد 9% في الولايات المتحدة. كما ارتبط التدخين السلبي بتطور سرطان الكبد، مع نسبة أرجحية قدرها 4.86 في المنزل و2.44 في العمل.

يتأثر ارتباط عوامل الخطر الاستقلابية لسرطان الكبد بالتدخين، مع قيمة احتمالية للتفاعل تبلغ 0.004. قد يزيد التعرض للكحول أيضًا من الخطر، كما تشير إلى ذلك الانحرافات الجسدية المميزة في الحمض النووي.

درجات الخطر الجزيئية: مستقبل التنبؤ بالخطر

تم استكشاف الواسمات الحيوية الجزيئية لخطر سرطان الكبد بنشاط. تم دمج بعض هذه الواسمات الحيوية مع عوامل الإنذار السريرية لتطوير درجات خطر تكاملية لسرطان الكبد لتكملة أنظمة التسجيل السريرية وتحسين التنبؤ بخطر سرطان الكبد.

تم تحديد العديد من تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة في الخلايا الجرثومية (SNPs، اختلافات وراثية شائعة) كمؤشرات على ارتفاع خطر الإصابة بسرطان الكبد مع نسب أرجحية تبلغ حوالي 1.5 في الأتراب المستقبلية والاستعادية. وتشمل هذه:

• EGF: في المرضى المصابين بعدوى HBV أو HCV
• MPO وDEPDC5 وMICA: في المرضى المصابين بعدوى HCV
• منطقة في 1p36.22 وSTAT4 وHLA-DQ: في المرضى المصابين بعدوى HBV
• PNPLA3 وTM6SF2: في مرضى مرض الكبد الكحولي ومرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD)

لوحظ وجود تيلوميرات أقصر (أغطية واقية على الكروموسومات) وطفرات الخلايا الجرثومية في جين TERT لدى مرضى سرطان الكبد المرتبط بـ NAFLD. تم ربط SNP في جين MBOAT7 بسرطان الكبد لدى مرضى NAFLD غير المصابين بتليف الكبد. حددت دراسة ارتباط على مستوى الجينوم حديثة SNP في جين TLL1 مرتبطًا بخطر سرطان الكبد بعد الشفاء من HCV. ارتبطت لوحة SNP مكونة من 7 جينات تسمى درجة خطر التليف الكبدي بتطور التليف لدى الأفراد المصابين بعدوى HCV.

ارتبطت بصمات النسخ الجيني المشتقة من أنسجة الكبد (أنماط نشاط الجينات) بخطر سرطان الكبد. على سبيل المثال، تم التحقق من صحة بصمة مكونة من 32 جينًا في الكبد الليفي كمؤشر لخطر سرطان الكبد لجميع المسببات. ينطبق هذا المؤشر على المرضى المصابين بالتهاب الكبد المزمن B أو C، وتعاطي الكحول، والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH، وهو شكل أكثر حدة من NAFLD).

كما ارتبطت وفرة بروتينات المصل أو البلازما مثل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF1) والأوستيوبونتين (OPN/SPP1) بخطر سرطان الكبد في تليف الكبد. حدد نمط الارتباط بالغليكوزيل N للبروتين الكلي في المصل (المسمى GlycoHCCRiskScore) مجموعة فرعية من مرضى تليف الكبد المعوّض المعرضين لخطر سرطان الكبد.

ستتيح الواسمات الحيوية القائمة على سوائل الجسم (من الدم أو البول) تنبؤًا إنذاريًا أقل توغلاً وأكثر مرونة. هذا مهم نظرًا لانخفاض عدد خزعات الكبد في الممارسة السريرية. ومع ذلك، سيساعد الحصول على الأنسجة في ضمان صلتها بمرض الكبد على الأقل أثناء عملية إنشاء مثل هذه الفحوصات.

سيساعد التحقق العلمي الدقيق من الواسمات الحيوية باتباع مراحل محددة مسبقًا لتطوير الواسمات الحيوية في ضمان الصلاحية السريرية للواسمات الحيوية. هذه الواسمات الحيوية هي مرشحة واعدة للترجمة السريرية، على الرغم من أن تطوير الفحص وتنفيذه، والموافقة التنظيمية، والسداد هي عقبات صعبة.

أدوات الفحص الحالية والناشئة

تم استخدام الموجات فوق الصوتية على البطن و AFP في المصل على نطاق واسع كطرائق رئيسية لفحص سرطان الكبد. الحساسية الدنيا المقترحة لاختبار فحص سرطان الكبد لتكون فعالة من حيث التكلفة هي 42%، بافتراض معدل وصول إلى الفحص يبلغ 34%.

تتجاوز حساسية الموجات فوق الصوتية وألفا فيتوبروتين للكشف عن أورام سرطان الكبد في المراحل المبكرة العتبة عند حوالي 60%. ومع ذلك، لا يزال هذا دون المستوى الأمثل. يُعد الاعتماد على المشغّل والعوامل المرتبطة بالمريض مثل السمنة المصدرين الرئيسيين للتباين في حساسية الموجات فوق الصوتية، والتي يمكن أن تنخفض إلى 32%.

يمكن أن ترتفع مستويات ألفا فيتوبروتين في المصل بشكل غير نوعي بسبب تجدد الكبد المرتبط بالتهاب الكبد المزمن. وهذا يثير القلق بشأن فائدته السريرية كطريقة للفحص. تم استكشاف واسمات حيوية جديدة في المصل والبلازما كبدائل محتملة لألفا فيتوبروتين. بعضها في انتظار تحقق سريري أوسع لمزيد من التطوير والنشر.

تم اقتراح درجات تكاملية تجمع بين الواسمات الحيوية في المصل والمتغيرات السريرية لتحسين الأداء التشخيصي. بالإضافة إلى ذلك، تم اقتراح تحديد سياقات سريرية محددة (على سبيل المثال، تليف الكبد الناجم عن التهاب الكبد C مع مستوى طبيعي لألانين أمينوترانسفيراز [ALT] في المصل) كاستراتيجية لتحقيق أداء محسّن لألفا فيتوبروتين.

يمكن أن يكون التصوير المقطعي المحوسب (CT) والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) بديلين عن الموجات فوق الصوتية بأداء أفضل. طرق التصوير هذه خالية من التباين بين المشغّلين. في الواقع، يمكن للتصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي مضاعفة الحساسية القائمة على الآفة لأورام سرطان الكبد الصغيرة، لتصل إلى 86%. ومع ذلك، فإن التكاليف المرتفعة والإشعاع (بالنسبة للتصوير المقطعي المحوسب) يمنعان استخدامهما كخيارات عملية واسعة الانتشار للفحص عن سرطان الكبد.

تم تطوير تصوير بالرنين المغناطيسي مختصر معزز بالتباين (AMRI) كخيار مصمم خصيصًا للفحص المنتظم عن سرطان الكبد. يكلف هذا النهج نصف تكلفة التصوير بالرنين المغناطيسي الكامل مع الحفاظ على حساسية عالية تبلغ 81% ونوعية تبلغ 96%.

الفحص الشخصي: مطابقة الشدة مع مستوى الخطر

إن الخطر الفردي غير المتجانس للإصابة بسرطان الكبد بين المرضى، والذي تلتقطه الدرجات السريرية أو الجزيئية، سيمكن من تخصيص عقلاني لموارد الفحص المحدودة لسرطان الكبد. يوجه هذا النهج الموارد إلى المرضى ذوي الخطورة العالية الذين هم في أمس الحاجة إلى التدخل. كما أنه يتجنب التوزيع غير الفعال والمهدر لجهود الفحص المكلفة على الأفراد ذوي الخطورة المنخفضة.

تم تحديد الفاصل الزمني الموصى به حاليًا للفحص عن سرطان الكبد وهو 6 أشهر بناءً على الوقت التقديري لتضاعف حجم الورم. الفواصل الزمنية الأطول أو الأقصر بشكل موحد لم تحسن من اكتشاف سرطان الكبد. ومع ذلك، من المرجح أن يصاب الأشخاص ذوو الخطورة العالية بسرطان الكبد بمعدل مرتفع وبطريقة متعددة المراكز (مواقع متعددة). بالنظر إلى ذلك، فإن تغيير شدة الفحص عن سرطان الكبد وفقًا للخطر الفردي التقديري للإصابة بسرطان الكبد قد يتيح اكتشافًا مبكرًا أكثر كفاءة للورم.

تم تنفيذ مثل هذه الاستراتيجية الشخصية للفحص عن السرطان القائمة على الخطر بنجاح في أنواع أورام أخرى، مثل سرطانات القولون والمستقيم والثدي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لبرامج التثقيف التي تستهدف المجتمعات عالية الخطورة مع مخاطر محددة لسرطان الكبد بناءً على المسببات أن تحسن بكفاءة إقبال الأفراد ذوي الخطورة العالية على الفحص عن سرطان الكبد. ومن الأمثلة على ذلك المهاجرون المولودون في أفريقيا في مدينة نيويورك مع انتشار مرتفع لعدوى فيروس التهاب الكبد B.

يتم تحديد الفائدة الصافية للفحص عن سرطان الكبد كدالة لعوامل متعددة:

• الفاصل الزمني للفحص
• أداء طرق الفحص
• معدل حدوث سرطان الكبد في الفئة السكانية المستهدفة
• معدل الوصول إلى الفحص

تم تقييم هذه العوامل من خلال تحليل فعالية التكلفة القائم على النماذج. كشف تقييم شامل حديث لاستراتيجيات الفحص عن سرطان الكبد المصممة حسب الخطر الفردي عن فعالية تكلفة متفوقة للفحص الشخصي مقارنة بالفحص الموحد الموصى به حاليًا مرتين سنويًا لجميع المرضى.

على سبيل المثال، الفحص الحصري للأشخاص ذوي الخطورة العالية باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي المختصر المعزز بالتباين (AMRI) هو استراتيجية فعالة من حيث التكلفة بشكل قوي. الفحص الأكثر تكرارًا، أربع مرات في السنة، فعال من حيث التكلفة عندما يكون معدل حدوث سرطان الكبد السنوي أكبر من 3%. على الرغم من أن هذه النتائج تحتاج إلى تحقق سريري، فإن اختبار مثل هذه الاستراتيجيات أصبح الآن ممكنًا من الناحية التقنية. هذا الاختبار ممكن مع اختبارات خطر سرطان الكبد وطرق الفحص الجديدة المتاحة بالفعل في البيئة السريرية.

الوقاية في التهاب الكبد B

كانت عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمنة السبب المهيمن لسرطان الكبد في جنوب شرق آسيا وأفريقيا جنوب الصحراء الكبرى، على الرغم من أن معدل حدوث سرطان الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد B آخذ في الانخفاض. العدوى المرافقة بفيروس التهاب الكبد دلتا، وتلوث الطعام بالأفلاتوكسين B1، والميكروسيستينات، وعوامل الخطر الاستقلابية تسهل تطور التليف أو سرطان الكبد.

يُعد اندماج الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B في جينوم المضيف سمة فريدة قد تؤدي إلى تنشيط مباشر للإشارات المسرطنة والتسرطن دون الحاجة إلى بيئة نسيجية دقيقة متليفة. ترتبط مستويات الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B في المصل بزيادة خطر الإصابة بسرطان الكبد. كما ترتبط سلالات معينة من فيروس التهاب الكبد B بزيادة خطر الإصابة بسرطان الكبد. تشمل الأمثلة النمط الجيني C في المجموعات السكانية الآسيوية والنمط الجيني F في المجموعات السكانية في ألاسكا. ترتبط الطفرات في جينوم فيروس التهاب الكبد B أيضًا بزيادة خطر الإصابة بسرطان الكبد. تشمل الأمثلة منطقتي ما قبل النواة والمحفز القاعدي الأساسي.

التطعيم الشامل ضد فيروس التهاب الكبد B فعال كإجراء للوقاية الأولية من سرطان الكبد عن طريق الحد من الانتقال العمودي لفيروس التهاب الكبد B في حديثي الولادة (من الأم إلى الطفل). في متابعة لمدة 20 عامًا لبرنامج تطعيم وطني، كان معدل حدوث سرطان الكبد السنوي أقل بشكل ذي دلالة إحصائية بين الأطفال المطعمين الذين تتراوح أعمارهم بين 6-19 عامًا مقارنة بالمجموعات غير المطعمة. كان الخطر النسبي 0.31.

تم تقييم العلاجات المضادة للفيروسات كوسيلة للوقاية الثانوية. في تحليل تلوي لـ 12 تجربة سريرية شملت 2,082 مريضًا، أدت الأنظمة المعتمدة على الإنترفيرون إلى خفض تطور تليف الكبد وسرطان الكبد، مع خطر نسبي قدره 0.65 و 0.59 على التوالي.

أدى تثبيط تكاثر فيروس التهاب الكبد B بواسطة نظائر النيوكليوزيد/النيوكليوتيد (NAs، أدوية مضادة للفيروسات) إلى خفض معدل حدوث سرطان الكبد من 7.4% إلى 3.9% (نسبة مخاطر 0.49) في تجربة استباقية شملت 651 مريضًا تايوانيًا. في مسح استعادي شمل 2,795 مريضًا يابانيًا، انخفض معدل حدوث سرطان الكبد من 13.3% إلى 1.1%.

أفادت دراسات استعادية أجريت بشكل رئيسي في آسيا عن انخفاض خطر الإصابة بسرطان الكبد مع الجيل الأحدث من نظائر النيوكليوزيد/النيوكليوتيد كخط علاج أول، إنتيكافير وتينوفوفير. بلغ الانخفاض حوالي 30% في مرضى تليف الكبد و 80% في المرضى غير المصابين بتليف الكبد، على الرغم من أن الأدلة في المرضى الغربيين لا تزال محدودة. أشارت دراسة أترابية شملت 330 مريضًا تايوانيًا إلى أن الإنترفيرون قد يمنع تطور سرطان الكبد بشكل أفضل من نظائر النيوكليوزيد/النيوكليوتيد.

في سياق الوقاية الثالثية (العلاج المساعد بعد الاستئصال الجراحي الشافي أو الاستئصال بالترددات الحرارية لأورام سرطان الكبد الأولي)، أفاد تحليل تلوي لـ 13 تجربة شملت 6,350 مريضًا بنتيجة. يرتبط استخدام نظائر النيوكليوزيد/النيوكليوتيد بانخفاض البقاء على قيد الحياة دون نكس، مع نسبة مخاطر قدرها 0.66. تم تأكيد ذلك في تجربة سريرية أحدث مع نسبة مخاطر قدرها 0.65.

من الجدير بالذكر أن معدل حدوث سرطان الكبد بعد تحقيق استجابة فيروسية مع بقاء مستوى الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B باستمرار أقل من 2,000 وحدة دولية/مل مع نظائر النيوكليوزيد/النيوكليوتيد كان أعلى بشكل ذي دلالة إحصائية. كان هذا المعدل أعلى من معدل حدوث سرطان الكبد في التهاب الكبد B المزمن غير النشط. يشير هذا إلى خطر متبقٍ للإصابة بالسرطان لا تقضي عليه العلاجات المضادة للفيروسات الحالية. حتى وجود فيروسية دموية منخفضة المستوى (أقل من 2,000 وحدة دولية/مل) أثناء العلاج بالإنتيكافير يزيد من خطر الإصابة بسرطان الكبد، مع نسبة مخاطر قدرها 1.98. يرتفع هذا الخطر بشكل خاص لدى مرضى تليف الكبد، مع نسبة مخاطر قدرها 2.20، مقارنة بالمرضى الذين لديهم حمض نووي لفيروس التهاب الكبد B غير قابل للكشف.

الوقاية في التهاب الكبد C

على الصعيد العالمي، يتأثر 71 مليون فرد بعدوى فيروس التهاب الكبد C الفيروسية الدموية، وهو ما يمثل انتشارًا بنسبة 1%. يستمر معدل حدوث ووفيات سرطان الكبد المرتبط بفيروس التهاب الكبد C في الارتفاع في مجموعات سكانية فرعية محددة، مثل مجموعة المواليد بين 1945-1965 (جيل طفرة المواليد) والمحاربين القدامى في الولايات المتحدة.

إن إزالة فيروس التهاب الكبد C عن طريق العلاجات المضادة للفيروسات مع تحقيق استجابة فيروسية مستدامة (SVR، أي أن الفيروس لم يعد قابلاً للكشف) يقلل بشكل ذي دلالة إحصائية من معدل حدوث سرطان الكبد. ومع ذلك، لم يكن للأنظمة المعتمدة على الإنترفيرون أي تأثير على معدل الحدوث على مستوى السكان. كان ذلك بسبب انخفاض معدل تلقي العلاج (1-3% سنويًا) ومعدل استجابة فيروسية مستدامة متواضع بلغ 50% في دراسة إقليمية في أستراليا.

على الرغم من تحسن معدل الاستجابة الفيروسية المستدامة مع مضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر (DAAs)، فمن المتوقع أن يستمر معدل حدوث سرطان الكبد في الارتفاع حتى عام 2035. سيحدث ذلك ما لم تتم زيادة معدل تلقي العلاج بأكثر من خمسة أضعاف بحلول عام 2018. يعوق القضاء على فيروس التهاب الكبد C ارتفاع تكاليف مضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر ونقص الفحص الشامل لفيروس التهاب الكبد C المرتبط ببرامج العلاج.

تشير التقديرات إلى أن عدوى فيروس التهاب الكبد C غير المشخصة تمثل 50% أو أكثر من إجمالي المصابين. بالإضافة إلى ذلك، تساهم الفئات السكانية عالية الخطورة مثل السجناء ومتعاطي المخدرات بالحقن في حدوث 3-4 ملايين إصابة جديدة كل عام. تعمل هذه الفئات كمستودع يحافظ على مجموعة المصابين بعدوى فيروس التهاب الكبد C.

القيود والتحديات

تحدد هذه المراجعة العديد من القيود المهمة في النهج الحالي للوقاية من سرطان الكبد والفحص.

فجوة تنفيذ الفحص: على الرغم من الإرشادات الواضحة التي توصي بإجراء فحص منتظم لسرطان الكبد، فإن أقل من 20% من المرضى المعرضين للخطر يخضعون للفحص فعليًا. هذا أقل بكثير من عتبة 34% اللازمة ليكون الفحص فعالاً من حيث التكلفة.

أدوات فحص دون المستوى الأمثل: طرق الفحص الحالية (الموجات فوق الصوتية وألفا فيتوبروتين) لها قيود كبيرة. يمكن أن تصل حساسية الموجات فوق الصوتية إلى 32% اعتمادًا على العامل الذي يجري الفحص وعوامل المريض مثل السمنة. يمكن أن ترتفع مستويات ألفا فيتوبروتين لأسباب لا علاقة لها بالسرطان، مما يثير مخاوف بشأن موثوقيتها.

خطر غير مؤكد في الفئات السكانية الناشئة: حجم خطر الإصابة بسرطان الكبد للمرضى المصابين بمرض الكبد الدهني غير الكحولي غير المصحوب بتليف الكبد والمرضى الذين حققوا الشفاء من فيروس التهاب الكبد C لم يتحدد بعد. لم يتم وضع استراتيجيات فحص لهذه الفئات.

تحديات في أبحاث الوقاية الكيميائية: ثبت أن تطوير علاجات وقاية كيميائية فعالة أمر صعب للغاية. تتطلب التجارب السريرية أحجام عينات كبيرة وفترات مراقبة طويلة. قد لا تعكس النماذج الحيوانية المرض البشري بدقة. الوصول إلى عينات أنسجة الكبد محدود.

خطر متبقٍ على الرغم من العلاج: حتى بعد العلاج الناجح المضاد للفيروسات، يظل مرضى تليف الكبد معرضين لخطر الإصابة بسرطان الكبد. تزيد الفيروسية الدموية منخفضة المستوى أثناء العلاج من خطر الإصابة بسرطان الكبد، خاصة لدى مرضى تليف الكبد.

عوائق أمام القضاء على فيروس التهاب الكبد C: ارتفاع تكاليف مضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر ونقص برامج الفحص الشاملة يعيقان الجهود المبذولة للقضاء على فيروس التهاب الكبد C. تمثل العدوى غير المشخصة 50% أو أكثر من السكان المصابين.

توصيات للمرضى

بناءً على هذه المراجعة الشاملة، يجب أن يكون المرضى المصابون بمرض الكبد المزمن على دراية بالنقاط الرئيسية التالية:

1. افهم مستوى الخطر لديك: تزيد الإصابة المزمنة بالتهاب الكبد B أو C، وتعاطي الكحول، ومرض الكبد الدهني غير الكحولي من خطر إصابتك بسرطان الكبد. ويكون الخطر في أعلى مستوياته إذا كنت قد أصبت بتليف الكبد.
2. استفسر عن الفحص: توصي الإرشادات الحالية بإجراء فحص الكشف المبكر عن سرطان الكبد كل 6 أشهر باستخدام التصوير بالموجات فوق الصوتية، مع أو دون إجراء فحص الدم لألفا فيتوبروتين. إذا كنت لا تخضع لفحص منتظم، فناقش هذا الأمر مع مقدم الرعاية الصحية الخاص بك.
3. ناقش العلاج المضاد للفيروسات: إذا كنت مصابًا بالتهاب الكبد B أو C، فإن العلاج المضاد للفيروسات يمكن أن يقلل بشكل كبير من خطر إصابتك بسرطان الكبد. ومع ذلك، حتى العلاج الناجح لا يزيل الخطر تمامًا، خاصةً إذا كنت تعاني من تليف الكبد.
4. ضع في اعتبارك عوامل نمط الحياة: يزيد التدخين من خطر الإصابة بسرطان الكبد. إذا كنت مدخنًا، فإن الإقلاع عن التدخين يمكن أن يساعد في تقليل الخطر لديك. كما أن الحد من استهلاك الكحول مهم أيضًا.
5. ابقَ على اطلاع على التطورات الجديدة: يطور الباحثون أدوات جديدة للتنبؤ بالخطر وطرق فحص جديدة قد تسمح باتباع نهج أكثر تخصيصًا للوقاية من سرطان الكبد والكشف عنه.
6. شارك في الأبحاث عندما يكون ذلك ممكنًا: هناك حاجة إلى تجارب سريرية لتطوير استراتيجيات أفضل للوقاية والفحص. اسأل مقدم الرعاية الصحية الخاص بك عما إذا كانت هناك دراسات ذات صلة يمكنك الانضمام إليها.

يكمن مستقبل الوقاية من سرطان الكبد في الطب الدقيق. وهذا يعني استخدام التنبؤ الفردي بالخطر لتكييف استراتيجيات الفحص والوقاية مع الحالة الخاصة لكل مريض. وفي حين أن هذا النهج لا يزال قيد التطوير، إلا أنه يوفر الأمل في تحسين الإنذار السيئ الحالي لسرطان الكبد بشكل كبير.

الأسئلة الشائعة

ما الذي يسبب سرطان الكبد؟

يرتبط سرطان الكبد، ومعظمه سرطان الخلايا الكبدية، بأمراض الكبد المزمنة. تشمل الأسباب الفيروسية التهاب الكبد B و C. وتشمل الأسباب الاستقلابية تعاطي الكحول ومرض الكبد الدهني غير الكحولي. تخلق هذه الحالات بيئة عالية الخطورة للإصابة بالسرطان. يكون الخطر في أعلى مستوياته إذا تطور تليف الكبد، أو تندب الكبد الشديد. في الولايات المتحدة، يعد سرطان الكبد السبب الأسرع ارتفاعًا للوفيات المرتبطة بالسرطان.

كم مرة يجب أن أخضع لفحص الكشف المبكر عن سرطان الكبد؟

توصي الإرشادات الحالية بإجراء الفحص كل 6 أشهر باستخدام التصوير بالموجات فوق الصوتية، مع أو دون إجراء فحص دم يسمى ألفا فيتوبروتين. ينطبق هذا على الأشخاص المعرضين لخطر معروف للإصابة بسرطان الكبد يتجاوز عتبة معينة. ومع ذلك، فإن أقل من 20% من المرضى المعرضين للخطر يخضعون للفحص فعليًا. إذا كنت لا تخضع للفحص بانتظام، فناقش هذا الأمر مع مقدم الرعاية الصحية الخاص بك.

ماذا يعني إذا كان مستوى ألفا فيتوبروتين (AFP) لدي مرتفعًا؟

ألفا فيتوبروتين هو مؤشر حيوي في الدم يستخدم في فحص الكشف المبكر عن سرطان الكبد، ولكن له حدود. يمكن أن ترتفع المستويات لأسباب غير مرتبطة بالسرطان، مثل تجدد الكبد الناتج عن التهاب الكبد المزمن. وهذا يثير القلق بشأن موثوقيته كاختبار فحص. غالبًا ما يستخدم ألفا فيتوبروتين مع التصوير بالموجات فوق الصوتية. يمكن لطبيبك تفسير نتيجتك في سياق صحة الكبد العامة لديك.

هل يمكن لعلاج التهاب الكبد B أو C أن يقلل من خطر إصابتي بسرطان الكبد؟

نعم. يمكن للعلاج المضاد للفيروسات لالتهاب الكبد B أو C أن يقلل بشكل كبير من خطر سرطان الكبد. بالنسبة لالتهاب الكبد B، خفّضت نظائر النيوكليوتيد(ات) معدل الإصابة من 7.4% إلى 3.9% في تجربة استباقية شملت 651 مريضًا تايوانيًا. وبالنسبة لالتهاب الكبد C، فإن القضاء على الفيروس بالعلاج المضاد للفيروسات يقلل من الخطر. ومع ذلك، حتى العلاج الناجح لا يزيل الخطر تمامًا، خاصةً إذا كنت مصابًا بتليف الكبد.

ما هي حدود التصوير بالموجات فوق الصوتية لفحص الكشف المبكر عن سرطان الكبد؟

يمكن أن تصل حساسية التصوير بالموجات فوق الصوتية إلى 32% فقط، اعتمادًا على العامل الذي يجري الفحص وعوامل المريض مثل السمنة. تبلغ الحساسية الدنيا المقترحة لاختبار فحص فعال من حيث التكلفة 42%، بافتراض معدل وصول إلى الفحص يبلغ 34%. يكشف التصوير بالموجات فوق الصوتية وألفا فيتوبروتين معًا عن الأورام في المراحل المبكرة بحساسية تبلغ حوالي 60%، والتي لا تزال تعتبر دون المستوى الأمثل. يمكن أن يضاعف التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي الحساسية للأورام الصغيرة ولكنهما مكلفان.

ما هو الفحص المخصص لسرطان الكبد؟

يعني الفحص المخصص مطابقة شدة الفحص مع مستوى الخطر الفردي لديك، بدلاً من استخدام النهج نفسه للجميع. يمكن تقدير الخطر باستخدام الدرجات السريرية أو الجزيئية. وجد تقييم حديث أن الفحص المخصص كان أكثر فعالية من حيث التكلفة من الفحص الموحد مرتين سنويًا لجميع المرضى. على سبيل المثال، كان فحص الأشخاص المعرضين لخطر مرتفع فقط باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي المختصر فعالاً من حيث التكلفة. لا يزال هذا النهج قيد التطوير ويحتاج إلى تحقق سريري.

لديّ تليف كبد ناجم عن التهاب الكبد C ويوصي طبيبي بإجراء فحص للكشف المبكر عن سرطان الكبد كل 6 أشهر — متى ينبغي أن أحصل على رأي طبي ثانٍ بشأن خطر إصابتي بسرطان الكبد وخطة الفحص؟

يمكن أن يكون الرأي الطبي الثاني مفيدًا عندما يكون لديك تليف كبد ناجم عن التهاب الكبد B أو C، أو تعاطي الكحول، أو مرض الكبد الدهني غير الكحولي، لأن هذه العوامل تزيد من خطر الإصابة بسرطان الكبد ويكون الخطر في أعلى مستوياته مع تليف الكبد. توصي الإرشادات بإجراء الفحص كل 6 أشهر باستخدام الموجات فوق الصوتية، مع أو دون اختبار ألفا فيتوبروتين، ومع ذلك فإن أقل من 20% من المرضى المعرضين للخطر يتلقونه. قد يوضح الرأي الطبي الثاني خطرك الفردي، وما إذا كانت شدة الفحص يجب أن تتغير، وما إذا كان العلاج المضاد للفيروسات أو تغييرات نمط الحياة مناسبة. توفر شبكة Diagnostic Detectives Network آراءً طبية ثانية مستقلة من خبراء.

معلومات المصدر

Original Article Title: Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine

DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016

Authors: Naoto Fujiwara, Scott L. Friedman, Nicolas Goossens, and Yujin Hoshida

Author Affiliations: Division of Liver Diseases, Department of Medicine, Tisch Cancer Institute, Graduate School of Biomedical Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA; Department of Gastroenterology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Japan; Division of Gastroenterology and Hepatology, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland

Publication: Journal of Hepatology, March 2018, Volume 68, Issue 3, Pages 526-549

DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران. المقالة الأصلية كانت مدعومة من المعاهد الوطنية للصحة (NIH) وهي متاحة عبر PubMed Central. هذه الترجمة مخصصة للأغراض التعليمية ولا ينبغي أن تحل محل استشارة مقدمي الرعاية الصحية المؤهلين.