目录
- 要点
- 引言：什么是骨髓增生异常综合征？
- 定义与诊断标准
- MDS如何发生：病理生理学
- MDS中的关键驱动基因突变
- 特定MDS亚型的病理生理学
- 向白血病进展（白血病转化）
- 遗传性（胚系）易感性
- 对患者的意义：临床启示
- 认识局限性
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 骨髓增生异常综合征（MDS）是一类血液癌症，其特征为骨髓细胞生成异常和血细胞计数降低。
- 大多数MDS患者存在获得性基因突变，这些突变影响疾病行为。
- 世界卫生组织（WHO）根据细胞形态和遗传信息对MDS进行分类。
- 从MDS进展为急性髓系白血病（AML）涉及克隆选择及额外突变的发生。
- 基因检测可指导预后评估和治疗方案，例如针对del(5q) MDS使用来那度胺。
引言：什么是骨髓增生异常综合征？
骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，简称MDS）是一组复杂的血液系统恶性肿瘤。“骨髓增生异常”一词源自希腊语，意为“异常形成”，这恰如其分地描述了患者骨髓内发生的情况。历史上，1982年一个国际专家组用此术语描述白血病前期状态中造血细胞的异常形态。
我们对MDS的认识已显著深化，特别是自2001年世界卫生组织（WHO）开始建立结合显微镜下细胞形态与遗传信息的分类体系以来。该体系经过多次修订（最近一次在2016年），以帮助医生制定更佳治疗方案。此外，国际预后评分系统（IPSS）及其修订版（IPSS-R）等评分工具被开发用于预测患者结局。
借助现代基因测序技术，现已知大多数MDS患者存在获得性（体细胞）基因突变，这些突变与疾病行为密切相关。MDS主要发生于老年人，诊断中位年龄约70岁。总体发病率估计为每年每10万人4至5例。但由于漏报，实际发病率可能更高，70岁以上人群可能高达每10万人75例。
定义与诊断标准
MDS被定义为一种具有多个关键特征的血液系统恶性肿瘤（髓系肿瘤）。它涉及造血干细胞的克隆性增殖，即单个基因异常细胞大量增殖并排挤健康细胞。这导致反复出现的遗传异常、可见的细胞形态异常（形态学异常造血）、无效造血、外周血细胞减少（血细胞减少症），以及高进展为急性髓系白血病（AML）的风险。
MDS传统上分为两类：
- 原发性MDS：无已知化疗或放疗史的情况下发生。
- 治疗相关MDS：作为既往癌症治疗的晚期并发症出现。此类现归入WHO的治疗相关髓系肿瘤类别。
还存在重叠状况，称为骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤，兼具MDS和血细胞过度增殖性疾病特征。重要的是，存在可发展为完全MDS的前驱状态：
- 意义未明的克隆性造血（CHIP）：个体血细胞计数正常，但携带与血液系统恶性肿瘤常见相关基因的体细胞突变（变异等位基因频率至少2%）。
- 意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）：个体存在无法解释的血细胞减少症，且携带体细胞突变（变异等位基因频率至少20%），但尚未完全符合WHO的MDS诊断标准。
MDS的核心诊断标准是一个或多个细胞系的持续性血细胞减少，以及一个或多个骨髓细胞系中至少10%细胞存在形态学异常造血。MDS的具体亚型则根据异常造血细胞系数量、环状铁粒幼细胞存在与否、原始细胞（未成熟细胞）百分比及染色体异常类型确定。
MDS如何发生：病理生理学
MDS的发展是由获得基因突变的细胞克隆生长和扩散驱动的过程。这些称为“驱动突变”的突变赋予异常细胞相对于健康细胞的生存和生长优势。该过程可分为四个阶段。
阶段1：初始克隆生长。 单个造血干细胞（造血干细胞）发生起始驱动突变，产生局部突变干细胞和异常造血祖细胞克隆。
阶段2：CHIP（意义未明的克隆性造血）。 突变干细胞通过血液迁移并定居于骨髓不同区域，形成更多局部克隆。当这些突变细胞占所有骨髓细胞至少4%（对应变异等位基因频率2%）时，定义为CHIP。大多数CHIP患者存在表观遗传调控基因（DNMT3A、TET2或ASXL1）突变，可稳定多年。
阶段3：MDS或CCUS。 克隆性造血进一步扩展并在骨髓中占主导地位。这常伴随额外体细胞突变——临床疾病出现时，患者中位突变数为2至3个。此阶段符合MDS或CCUS的诊断标准。
阶段4：继发性AML。 获得更多突变导致无法正常成熟的细胞亚克隆被选择。当这些未成熟原始细胞比例增至20%或更高时，诊断转变为继发性急性髓系白血病（AML）。
MDS的矛盾在于，创始突变赋予干细胞增殖优势，却对更成熟的祖细胞造成劣势，导致其过早死亡并引起血细胞减少。
MDS中的关键驱动基因突变
研究已识别出几组基因，其突变可驱动MDS发展。这些基因涉及RNA剪接、DNA甲基化、组蛋白修饰、转录调控、DNA修复、细胞信号传导和黏连蛋白复合体等关键细胞过程。
仅六个基因在至少10%的MDS患者中发生突变：
- SF3B1
- TET2
- SRSF2
- ASXL1
- DNMT3A
- RUNX1
许多其他基因突变频率较低。大多数这些突变属特定类型（CpG二核苷酸处的C-to-T转换），提示它们仅与衰老过程相关。剪接体基因（如SF3B1、SRSF2、U2AF1）突变通常是驱动克隆占据主导的早期事件。DNA甲基化和组蛋白修饰基因突变也驱动克隆优势，而其他突变促进疾病进展。
特定MDS亚型的病理生理学
不同基因突变导致不同MDS亚型，各具特征和患者影响。
伴孤立del(5q)的MDS
此亚型由5号染色体长臂缺失引发。该缺失导致单倍体不足状况，即多个基因仅有一个功能性拷贝而非两个。遗传物质缺乏解释了细胞克隆扩展、大细胞性贫血（大红细胞的贫血），甚至药物来那度胺对这些患者有效的原因。具体而言，CSNK1A1基因仅存一个拷贝使异常细胞比健康细胞对来那度胺更敏感。
SF3B1突变MDS
此亚型特征为骨髓中存在环状铁粒幼细胞、无效红细胞生成和大细胞性贫血。通常预后相对较好，但许多患者变得依赖输血。SF3B1突变引起RNA剪接错误，导致常被降解的异常基因转录本产生。正常蛋白产量减少影响多个基因，引起疾病特征。
伴SRSF2或U2AF1突变的MDS
伴SRSF2或U2AF1基因突变的MDS常与较差临床结局相关。这些突变引起与SF3B1不同的剪接错误，主要导致外显子使用改变。它们几乎总与其他突变共存。例如，SRSF2（P95H）和IDH2（R140Q）共突变通过RNA剪接和表观遗传调控的协同改变共同驱动癌症。
向白血病进展（白血病转化）
MDS演变为急性髓系白血病（AML）是克隆选择过程。驱动此转化的突变可能在MDS初诊时即存在，但仅在后期（通常在某种选择压力下，如治疗）才扩展。
转化模式可变异。例如，伴SF3B1突变的MDS常有长期慢性期，仅少数病例通过获得RUNX1或EZH2等基因的额外突变进展为AML。相反，伴SRSF2、U2AF1、RUNX1、STAG2或IDH2突变组合的MDS病例常以高原始细胞数开始，逐渐进展为AML，代表两种疾病间的清晰连续体，其中20%原始细胞阈值是主要区分因素。
遗传性（胚系）易感性
虽然MDS主要是老年人的散发性疾病，但越来越多证据表明部分患者存在遗传性髓系恶性肿瘤易感性。这更常见于50岁以下患者（非 exclusively），突显了在某些情况下家族史和遗传咨询的重要性。
对患者的意义：临床启示
这一详细科学理解对患者护理具有直接且重要的意义。
精准诊断： 结合基因检测的现代WHO分类允许比以往更精确的诊断。了解您MDS的具体遗传构成帮助医生准确分类疾病并预测其可能行为。
预后分层： IPSS-R评分系统等工具（现经遗传信息增强）帮助医生评估患者预后。这包括预测疾病进展为急性髓系白血病（AML）的风险和总生存期。此信息对决定治疗强度至关重要。
治疗决策：遗传学可直接指导治疗。最明显的例子是对于伴有孤立性5q缺失（del(5q)）的骨髓增生异常综合征（MDS）患者，他们通常对药物来那度胺反应极佳。了解其他突变（如TP53基因突变）与较差治疗反应相关，有助于管理预期并指导选择转向临床试验或更积极的疗法，如干细胞移植。
监测与早期干预：理解从克隆性造血（CHIP）和意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）等状态逐步进展为全面MDS的过程，为监测高风险个体并可能早期干预以阻止疾病进展提供了可能。
新疗法开发：通过识别导致MDS的特定遗传错误，研究人员可以开发旨在纠正或抵消这些特定错误的靶向疗法，从而在未来实现更有效且毒性更低的治疗。
认识局限性
尽管本综述提供了全面概述，但理解其背景至关重要。作为一篇综述文章，它综合了现有知识，但未呈现新的原创临床试验数据。MDS遗传学领域发展迅速；新基因及其相互作用仍在不断发现，且其完整的临床意义并非对每位患者都明确。此外，遗传相互作用的复杂性意味着预测个体疾病的确切进程仍具挑战性。最后，在一些治疗中心，获取所述先进基因检测的机会可能有限。
常见问题
骨髓增生异常综合征的病因是什么？
MDS是由血干细胞中获得的体细胞突变引起的，这些突变赋予细胞生长优势。这些驱动基因突变发生在SF3B1、TET2和ASXL1等基因中。异常克隆扩增，挤压健康细胞，导致血细胞计数降低。这一过程可能始于克隆性造血（CHIP），并进展为MDS。
如何诊断MDS？
MDS的诊断依据是持续的血细胞计数降低，且骨髓中至少10%的细胞呈现病态造血。亚型由病态造血的细胞系数量、环形铁粒幼细胞比例、原始细胞百分比以及染色体异常决定。基因检测有助于对疾病进行分类并预测其病程。
为什么MDS在治疗后有时会复发？
MDS可能复发，因为初始克隆可能持续存在或获得驱动耐药性的新突变。例如，伴有SF3B1突变的MDS可能通过RUNX1或EZH2的额外突变进展为急性髓系白血病（AML）。治疗可能会选择出耐药的亚克隆，导致疾病进展或复发。
MDS的预后如何？
预后因亚型和基因突变而异。IPSS-R等评分系统利用遗传信息来评估进展为急性髓系白血病和总生存期的风险。例如，伴孤立性del(5q)的MDS对来那度胺反应良好，而SRSF2或U2AF1的突变则与较差的预后相关。
原发性MDS与治疗相关性MDS有什么区别？
原发性MDS的发生没有已知的化疗或放疗既往史。治疗相关性MDS是既往癌症治疗的晚期并发症，现已归入世界卫生组织（WHO）的治疗相关髓系肿瘤类别。这一区分很重要，因为两者的病因和管理方法可能不同。
如果我的SF3B1基因存在突变，这意味着什么？
SF3B1基因的突变与一种特定的MDS亚型相关，其特征是骨髓中存在环形铁粒幼细胞、红细胞生成无效以及大细胞性贫血。该亚型通常预后相对较好，尽管许多患者需要依赖输血。
MDS如何进展为急性髓系白血病（AML）？
MDS可以通过克隆选择过程进展为AML，其中驱动转化的突变可能在诊断时已存在，但随后在治疗的筛选压力下扩增。当幼稚原始细胞的比例增加到20%或更多时，诊断将更改为继发性急性髓系白血病。
骨髓增生异常综合征（MDS）患者何时应寻求第二诊疗意见？
在确诊MDS时寻求第二诊疗意见非常有价值，因为基因检测指导预后和治疗。例如，伴孤立性del(5q)的MDS通常对来那度胺反应良好，而SRSF2或U2AF1等突变与较差的预后相关。如果您的初步评估未包含全面的基因检测，或者您正在考虑干细胞移植等激进疗法，第二诊疗意见可以帮助确认诊断，并确保治疗决策基于最新的分类标准。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
原文标题：骨髓增生异常综合征
作者：Mario Cazzola, M.D.
出版物：《新英格兰医学杂志》（2020年10月1日；383:1358-74）
DOI： 10.1056/NEJMra1904794
这篇患者友好型文章基于领先医学期刊的同行评审研究，旨在教育目的，帮助患者理解其病情，并应与医疗专业人士讨论以获取个人医疗建议。
