重新思考修饰帕金森病的含义：治疗新时代的新定义

目录

• 要点
• 背景：为何这很重要
• 疾病修饰的现有定义
• 评估疾病修饰的挑战
• 生物标志物和分期中的作用
• 具有疾病修饰潜力的新疗法
• 针对因果机制和免疫调节
• 抗炎方法
• 修复与再生干预措施
• 新定义的必要性
• 新定义如何改变评估的三个示例
• 对患者的临床意义
• 局限性与未决问题
• 建议与要点总结
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 一种更广泛的定义建议：疾病修饰治疗能够预防、延缓、停止或逆转对患者、医生和监管机构具有临床意义的疾病进展。
• 疾病修正的目标因阶段而异：在前驱期疾病中预防首发症状，在早期运动性疾病中延缓进展，并在后期预防并发症和功能衰退。
• 脑深部电刺激和多巴胺输注仅能控制症状，并不能修饰疾病，因为核心神经元丢失仍在继续。
• 不能仅凭生物标志物来判断一种治疗是否具有疾病修饰作用，但经过验证的生物标志物有助于区分对症治疗效应与疾病修饰效应。
• 可能需要更长的观察期才能显示疗效，特别是在侵袭性疾病中，病情减缓可能仅在两年或三年后才显现。

背景：为何这很重要

目前的帕金森病治疗主要依赖口服多巴胺替代疗法。这包括左旋多巴和其他作用于多巴胺通路的药物。医生也使用非多巴胺能口服药物、非口服多巴胺替代疗法以及手术干预来治疗该疾病的典型运动和非运动症状。

左旋多巴和类似的多巴胺能药物在初期效果良好。它们能有效控制初期的运动症状。然而，其疗效会随时间显著减弱。随着帕金森病的进展，患者常出现对核心运动特征（震颤、强直和运动迟缓）控制不足的情况。

患者还会出现轴性症状。这些包括言语、步态和平衡障碍。治疗相关的运动并发症也常随之出现。这些包括伴有运动功能波动的剂末现象以及左旋多巴诱导的异动症（不自主运动）。这些并发症会导致额外的功能损害并降低生活质量。

同时，非运动症状变得越来越严重。这些包括疲劳、睡眠障碍、疼痛、神经精神症状和认知缺陷。这些非运动症状通常对当前的治疗干预措施耐药，即对现有治疗反应不佳。

这些不断升级的挑战极大地恶化了生活质量。它们增加了照护者的负担。它们也显著加剧了与晚期帕金森病相关的发病率和死亡率。

鉴于疾病的必然进展，能够修饰帕金森病的进展仍然是一个关键未满足的需求。这是患者、临床医生和科学家共同关注的优先事项。新型疾病修饰治疗可能针对帕金森病的潜在病理机制。其目标是解决所有临床上重要的疾病表现。或者，它们旨在保留或恢复特定功能，例如对运动的多巴胺能控制。

因此，旨在修饰疾病的干预措施可能包括直接针对疾病核心生物学机制的方法。它们可能间接激活代偿通路。它们也可能恢复丢失的细胞，从而对疾病的潜在分子基础产生不同程度的影响。

为了推进这一领域，确立一个全面的疾病修饰定义将极具价值。这一定义将有助于有意义地评估新型疾病修饰治疗的潜力。本综述探讨了现有的定义、评估方法以及处于临床开发阶段的疗法。它还考虑了患者和医生对于何为有意义的疾病修饰的观点。

疾病修饰的现有定义

近期的专家意见已考虑了一个适用于临床的疾病修饰治疗定义。这一定义侧重于患者自身的病理生理过程（导致疾病的生物学变化）、症状和体征。它包括以多种方式改变疾病进展的治疗。它们可能直接针对病理生理过程。它们可能改善代偿反应。它们也可能通过其他方式减少病理的严重程度或扩散。

因此，如果一种治疗能够延缓、停止、逆转或预防症状的进展，且该效果可合理归因于大脑的生物学或结构性变化，则可被认为修饰了疾病。无论该治疗是否针对疾病的根本原因，此结论均适用。

作者提出重新审视干预措施。这包括回归到对何为疾病修饰的全面且包容性的考量。这不仅应包括严格的研究视角。还应包括来自医疗保健专业人员更广泛的观点，以及重要的是，拥有帕金森病生活经历的人群的观点。作者认为，一个在临床试验中可用的有意义定义将推动进展。它还将支持与监管机构互动的战略途径。

在新定义中纳入帕金森病疾病修饰的具体目标随疾病阶段而变化这一点也很重要。

• 在前驱帕金森病（运动症状出现前的早期阶段），预防或延缓运动和神经非运动特征的首次表现应被视为具有疾病修饰作用。
• 一旦运动症状出现，一个有价值的目标可能是逆转或延缓疾病进展。重点应放在提高功能、保持自主性和改善生活质量上。
• 在后期阶段，疾病修正可能旨在预防左旋多巴治疗的运动并发症。它也可能旨在防止进一步恶化，包括痴呆、严重残疾和过早死亡。

构建并操作化“疾病修饰治疗”与“对症治疗”的定义的重要性十分复杂。这种复杂性源于这样一个事实：有效的“对症”方法可能在至少某些领域实现类似的目标。

因此，在临床试验中评估疾病修正时，感知到的改善可能是由对潜在疾病机制和症状的直接或间接作用引起的。例如，脑深部电刺激和多巴胺输注治疗可能提供对多巴胺反应性特征的控制。然而，它们不构成直接的疾病修正，因为核心神经元丢失仍在继续。

长期观察性研究表明，脑深部电刺激可延迟晚期残疾里程碑的发生并改善生活质量。尽管如此，它并不能改变帕金森病的进行性病理生物学过程。

评估疾病修正的挑战

虽然预防或治愈帕金森病的目标可能尚未实现，但不同程度的疾病修正仍可能 attainable。因此，考虑如何基于新发展的定义来测量疾病修正将至关重要。缺乏适当的疾病进展终点可能在之前的临床试验阴性结果中起到了一定作用。

由于帕金森病的异质性，必须采用灵活的方法。这种异质性既适用于临床特征也适用于病因（原因）。通过临床表型、症状学或基于生物学框架的分期对研究参与者进行分层，可能有助于临床试验确认或排除新疾病修饰治疗的潜力。这意味着临床和生物标志物测量不能采取“一刀切”的方法。

试验设计中的第一个关键挑战是区分受试治疗的对症作用和疾病修正作用。几种成熟的试验设计旨在检测疾病修正治疗效应。这些包括洗脱期、延迟启动、随机撤药和长期平行组设计。更新的适应性方法，如多臂多阶段和平台试验，可能提高效率。它们允许在共享的基础设施内评估多种候选疗法或剂量。

然而，除了试验设计外，定义和选择正确的终点可能在试验检测疾病修正的能力中发挥同样重要的作用。作为主要终点报告的常见临床结果测量侧重于运动症状。这包括使用运动障碍学会赞助的帕金森病统一评定量表修订版（MDS-UPDRS）或其子量表评估疾病严重程度。这些指标可长期受到对症治疗或疾病修正的影响。

一个著名的例子是高剂量和低剂量雷沙吉兰的双盲延迟启动试验。该试验表明，低剂量达到了疾病修正的主要疗效终点，而高剂量则没有。研究人员推测，高剂量的对症益处掩盖了疾病修正信号。然而，鉴于临床试验数据，这无法得到验证。

使用MDS-UPDRS评估的临床结果中缓慢进展的变化来证明疾病修正，需要比测试对症疗效的传统试验更长的临床观察时间。这带来了多重挑战，包括患者保留和考虑不可避免的合并用药变化。

理想情况下，临床观察将得到基于生物标志物的结果的支撑，这些结果将可靠地反映疾病修正。在将生物标志物纳入测试疾病修正的临床试验中，最丰富的经验来自神经影像学。这包括正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等核医学技术。这些技术提供对分子靶点、神经递质、多巴胺能神经丢失和网络活动的微创评估。它们有望支持潜在疾病修饰治疗的评估。

生物标志物和分期的作用

已提出整合患者分期系统以纳入经过验证的生物标志物。这些系统尚未在评估疾病修饰治疗的帕金森病临床试验中作为主要终点使用。此类系统包括具有定义灵敏度和特异性分类的特征化α-突触核蛋白种子扩增测定（检测异常蛋白聚集的检测）。这些测定有助于检测处于疾病前驱期的患者。分期系统还通过多巴胺转运体扫描纳入影像学检查。

然而，在应用基于α-突触核蛋白聚集的分期系统方面仍存在重大缺陷。这包括需要达到或超过当前的灵敏度和特异性标准。它们必须同时考虑广泛的临床表现和帕金森病进展的异质性。测试需要脑脊液样本或皮肤活检。这种测试尚未被验证为临床试验的合适终点。

此外，分期系统单纯强调α-突触核蛋白聚集可能为时过早。这是因为人们越来越认识到帕金森病患者表现出多种共病理学。这些包括淀粉样蛋白-β、过度磷酸化tau蛋白和反式反应DNA结合蛋白43。相反，需要一种可适应和响应的框架来协调未来在帕金森病方面的临床和科学努力。

一旦经过验证（这可能在不同阶段和各种队列中进行），这种患者的分类和分期可能提供一种生物学结构。该结构将作为操作体系，用于治疗更有可能从针对特定生物学过程的特定治疗中受益的患者。它将允许尽早进行治疗并加速疾病修饰治疗的开发。

另一种方法，如量化细胞丢失，可能在生前不易评估。它可能难以与帕金森病队列中的症状发展相关联。这反而可能加强使用医学影像进行研究的必要性。

为了确保生物学转变转化为个人的切实改善，生物标志物必须根据患者报告的结果和临床量表进行校准。这种校准使用基于锚点的方法。根据提出的整体定义，这些生物标志物应与重要的疾病里程碑相结合。这些里程碑包括跌倒的发生、痴呆的出现或入住长期护理机构。它们还应与客观的数字健康评估相结合。

通过将重点转向这些高影响事件和真实世界功能数据，疾病修饰治疗的评价可以超越通用的临床量表。这允许建立更个性化的评估框架。该框架考虑了疾病亚型、阶段以及患者个人的优先事项。它确保“修饰”是通过其对患者生命轨迹的有意义影响来衡量的。

最后，具有帕金森病遗传形式或特定生物标志物特征（表明特定的主导病理生理学）的个体可能从不同的疾病修正评估中受益。例子包括亮氨酸富集重复激酶 2 (LRRK2) 抑制剂、β-葡萄糖脑苷脂酶增强剂或 PINK1 或 Parkin 基因治疗的临床试验。在这些情况下，可以使用例如基于液体的生物标志物直接解决其生物学机制。

此外，越来越多的证据表明，在没有已知遗传风险变异的患者亚群中，某些细胞表型或生物标志物可能表明这些通路参与了疾病发病机制。这有助于对通路特异性治疗的患者进行分层。例如，帕金森病部分患者血细胞中的中心体凝聚力缺陷支持使用该生物标志物。它可以识别可能从 LRRK2 相关疗法中受益的患者。无论原始疾病触发因素如何，都可以制定个体化的治疗策略，以针对遗传性帕金森病中特定且已知的异常通路。

总之，仅基于生物标志物不能认为一种治疗是疾病修饰的。然而，作者认为适当的生物标志物将为开发疾病修饰治疗增加相当大的价值。这些治疗将对患者产生有意义的影响。它们在区分某些治疗的影响是症状性的还是疾病修饰的方面将发挥关键作用。

具有疾病修正潜力的新疗法

帕金森病的治疗管线目前正在进行范式转变。它正从晚期症状管理转向针对神经退行性级联多个环节的早期生物学干预。关键方法的概述总结如下。

本节旨在作为对挑战疾病修饰传统定义的治疗类别的说明性、非穷尽概述。所选例子涵盖生物通路靶向、免疫调节、恢复性细胞疗法以及回路/基因递送方法。每种方法可能需要不同的证据标准、生物标志物和临床终点来支持疾病修正声明。

针对因果机制和免疫调节

目前的试验，例如针对单克隆抗体 prasinezumab 的试验，利用免疫疗法结合并清除有毒聚集体。其他“上游”方法包括靶向 LRRK2 通路的小分子（例如 BIIB122）。还包括旨在降解 LRRK2 信使核糖核酸 (mRNA) 的反义寡核苷酸 (ASOs)。这些疗法旨在在发生显著神经元丢失之前阻止细胞死亡的初始触发因素。

抗炎方法

神经炎症加速帕金森病进展。认识到这一点，研究人员正在调查 GLP-1受体激动剂（最初为糖尿病开发）如 lixisenatide 和 exenatide 的神经保护特性。此外，新型 NOD样受体家族吡啶结构域含 3 (NLRP3) 炎症小体抑制剂正在接受测试。这些旨在减少导致持续神经毒性的脑部慢性免疫激活。

恢复和再生干预

对于更晚期的阶段，重点转向恢复。细胞疗法，例如 bemdaneprocel（干细胞衍生的多巴胺能祖细胞），旨在替换壳核（参与运动控制的脑区）中丢失的神经元。

与此同时，基因治疗使用称为腺相关病毒 (AAV) 的病毒载体。这些载体要么递送生长因子如胶质细胞系衍生神经营养因子 (GDNF) 以支持存活的神经元。或者，它们递送酶如葡萄糖脑苷脂酶以恢复溶酶体功能并减弱 α-突触核蛋白聚集。

新定义的需求

帕金森病的传统临床试验几乎完全依赖运动量表（如 MDS-UPDRS）来确定成功。然而，本综述强调，这些措施往往无法区分暂时的“症状改善”和疾病病程的根本变化。

一个新的整体定义是有帮助的，因为它结合了生物学靶点结合、临床路径的持续分歧以及以患者为中心的里程碑。

新定义如何改变评估的三个例子

以下是作者认为这一重新定义的概念如何改变现代疗法评估方式的三个具体例子。

1. 单克隆抗体试验：根据传统定义，这些试验通常被标记为失败，因为它们在一年内没有显著降低运动评分。然而，可以提出一个专注于病理减慢的新定义。如果一种抗体成功减少了有毒 α-突触核蛋白的积累或减缓了成像上多巴胺转运体丢失的速度，它就是在“修饰疾病”。即使某些患者的症状保持稳定，也是如此。在更具侵袭性的疾病中，可能需要更长的观察期来显示益处，其中减慢可能仅在 2 年或 3 年后出现。
2. 细胞疗法，如 bemdaneprocel：这类疗法带来独特的挑战，因为它们向大脑中添加了新的多巴胺产生细胞。这会产生类似于更高剂量左旋多巴所实现的症状改善。传统的定义可能无法将其与药物作用区分开来。在此处采用一种新的整体性定义会有所帮助，因为它将重点转移到长期整合和持久性上。成功被重新定义为移植物的存活（通过 F-DOPA 正电子发射断层扫描确认）以及晚期里程碑的推迟。这些里程碑包括“OFF”期或异动症的出现，这通常会在原生疾病进展时出现。因此，细胞疗法可能主要与疾病修饰治疗群体相符。
3. 基因疗法：这些方法将治疗基因递送至大脑特定区域。新的定义将评估该疗法是否改变了潜在的疾病轨迹，而不仅仅是它是否暂时改善了症状。

对患者的临床意义

这种疾病修饰的新定义对患者及其家属有几个重要的影响。

• 更广泛地认可益处：即使没有立即改善症状，能够延缓疾病的疗法仍可能被视为成功。这意味着患者可能会从疗法中受益，即使他们当时感觉没有好转。
• 关注最重要的事项：新定义优先考虑患者真正关心的结果。这些包括保持独立性、避免跌倒、预防痴呆以及推迟对长期护理的需求。
• 个性化评估：该定义考虑了疾病亚型、阶段和个人优先事项。这意味着两位帕金森病患者可能有不同的治疗目标和不同的成功衡量标准。
• 早期干预：该定义支持尽早对患者进行治疗，即使在运动症状出现前的前驱期。这有可能预防或推迟致残性症状的出现。
• 对遗传形式的认可：患有帕金森病遗传形式的患者可能从靶向疗法中受益。这些疗法针对导致其疾病的特定生物学机制。

局限性与未决问题

作者承认该领域存在若干局限性和未决问题。

• 生物标志物验证：目前的生物标志物，如 α-突触核蛋白种子扩增测定法，尚未被验证为适合临床试验的终点。它们需要脑脊液样本或皮肤活检，这对所有患者来说可能并不实用。
• 疾病的异质性：帕金森病在临床特征和病因方面因患者而异很大。采用“一刀切”的方法来衡量疾病修饰是不合适的。
• 共病理学：许多帕金森病患者患有多种类型的脑部病理，包括淀粉样蛋白-β、tau 蛋白和 TDP-43。仅关注 α-突触核蛋白的分期系统可能会错过疾病的重要方面。
• 试验设计挑战：证明疾病修饰需要比传统试验更长的观察期。这带来了患者保留率和考虑药物变化的挑战。
• 区分症状性作用与疾病修饰作用：确定治疗的益处是来自症状缓解还是真正改变了疾病进程仍然很困难。

建议与要点

基于这篇综述，作者为该领域提出了几项关键建议。

1. 采用整体性定义：疾病修饰治疗应定义为具有证明能够预防、延缓、阻止或潜在逆转临床进展的治疗。这必须通过对于患者、医生和监管机构有意义且相关的结果来衡量。
2. 包括以患者为中心的终点：终点应包括可以在日常生活中欣赏到的结果，并在随访临床就诊期间由医生监测。它们应由科学依据和支持与病理机制和大脑回路相关的生物标志物来支持。
3. 将生物标志物与临床里程碑相结合：生物标志物应与重要的疾病里程碑相结合。这些里程碑包括跌倒的发生、痴呆的出现或入住长期护理机构。它们还应与客观的数字健康评估相结合。
4. 考虑疾病阶段：疾病修饰的具体目标应随疾病阶段而变化。在前驱期，目标是预防或延迟首发症状。在早期运动期，关键在于通过关注功能来逆转或延缓进展。在后期，防止运动并发症和进一步恶化至关重要。
5. 开发个性化评估框架：评估应考虑疾病亚型、阶段以及患者个人的优先事项。这确保了“修饰”是通过其对患者生活轨迹的有意义影响来衡量的。
6. 支持更长的观察期：可能需要更长的观察期来显示益处，尤其是在更具侵袭性的疾病中。延缓作用可能仅在2年或3年后出现。
7. 让患者和医疗保健专业人员参与：该定义应整合患者、医疗保健专业人员和研究人员的观点。这确保了患者最关心的内容成为评估治疗方式的核心。

总之，作者认为疾病修饰治疗是一种具有经证实的能力，能够预防、延缓、阻止或潜在逆转临床进展的治疗。这种能力必须通过对患者、医生和监管机构有意义且相关的指标进行测量。这包括那些在日常生活中可感知的、并在随访临床就诊期间由医生监测的终点。这些终点还应得到科学依据的支持，并与与病理机制和脑回路相关的生物标志物相联系。

常见问题

什么算作帕金森病的疾病修饰治疗？

一种更广泛的定义提出，疾病修饰治疗是任何能够预防、延缓、阻止或逆转临床进展的治疗。这种进展必须对患者、医生和监管机构有意义。这一定义比旧定义更广泛，旧定义主要关注治疗是否针对疾病的潜在生物学原因。

为什么当前的疾病修饰定义被认为过于狭窄？

旧的定义侧重于治疗是否作用于潜在的疾病过程。作者认为这忽略了那些改善机体代偿反应或减少病理扩散范围的治疗。它也无法捕捉到患者关心的内容，如保持独立、避免跌倒或延缓痴呆，而这些正是更广泛定义所涵盖的。

脑深部电刺激能修饰疾病吗？

不能。脑深部电刺激和多巴胺输注可以控制对多巴胺有反应的症状，但它们不是直接的疾病修饰，因为核心的神经元丢失仍在继续。长期观察性研究表明，脑深部电刺激可延迟晚期残疾里程碑并提高生活质量，但它并不修饰帕金森病的进行性病理生物学过程。

为什么一些帕金森病治疗试验被称为失败？

试验通常依赖如MDS-UPDRS等运动量表，并在约一年内运动评分未改善时被标记为失败。在更广泛的定义下，即使某些患者的症状保持稳定，能够减缓毒性蛋白积累或多巴胺转运体丢失（通过影像学显示）的治疗也可被视为修饰了疾病。

什么是生物标志物，它能否单独证明治疗有效？

生物标志物是可测量的生物学信号，例如影像扫描或蛋白质检测。仅凭生物标志物不能认为治疗具有疾病修饰作用。然而，适当的生物标志物增加了相当大的价值，特别是用于区分疗法的效果是症状性的还是真正的疾病修饰性的，并且它们应与患者能感受到的结果相联系。

在运动症状出现之前更早地治疗帕金森病会有帮助吗？

提出的定义支持尽早治疗患者，包括出现运动症状前的前驱期。在该阶段，预防或延迟首发运动和神经非运动特征将被视为疾病修饰。这有可能预防或延迟致残性症状的出现，尽管该阶段的生物标志物尚未作为试验终点得到验证。

疾病修饰治疗会让我立刻感觉更好吗？

不一定。在更广泛的定义下，即使不能立即改善症状，能够延缓疾病的治疗仍可能被视为成功，因此患者即使没有立刻感觉好转，也可能从中受益。评估将聚焦于患者关心的结果，如独立性、跌倒、痴呆以及推迟长期护理的需求。

帕金森病患者应在何时寻求第二诊疗意见，以判断某项治疗是否真正具有疾病修饰作用？

当不清楚某项疗法是改变了疾病进程还是仅缓解症状时，第二诊疗意见会有所帮助。左旋多巴及类似药物起初可控制运动症状，但随着时间推移疗效减弱，并会出现剂末现象和异动症等运动并发症。即使不能立即改善症状，能够延缓进展的治疗仍可能被视为成功，且治疗目标因疾病阶段而异，从推迟首发症状到预防跌倒、痴呆或长期护理需求。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Rethinking the concept of disease modification in an evolving Parkinson's disease treatment landscape.

Authors: Antonini A, Gross RE, De Leon M, Kwok K, Foltynie T, Höglinger G, Gasser T, Corvol JC, Pedrosa DJ, Volkmann J, Henchcliffe C.

Publication: Journal of Parkinson's Disease, 2026, pages 1–15

DOI: 10.1177/1877718X261481704

Article type: Review

Received: 1 December 2025; Accepted: 12 August 2026

Corresponding author: Claire Henchcliffe, University of California, Irvine, 200 S. Manchester Ave. Ste 206, Irvine, California USA. Email: chenchcl@hs.uci.edu

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