携带BRAF V600E突变的脑肿瘤和甲状腺癌脑转移灶如何逃避细胞死亡

目录

• 要点
• 背景：为何这项研究至关重要
• 研究人员如何审查证据
• 分子图谱：BRAF V600E在这些肿瘤中有多常见？
• 通过细胞凋亡机制逃避细胞死亡
• 通过铁死亡机制逃避细胞死亡
• 影响治疗活性的中枢神经系统特异性屏障
• BRAF/MEK靶向治疗的临床证据
• 对患者的临床意义
• 局限性：本综述未能确定的内容
• 建议与研究优先事项
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 共同的BRAF V600E突变并不意味着不同的癌症在生物学上是等同的；必须在每种特定的肿瘤类型中确认分子适应症。
• 临床试验支持在BRAF V600E突变的胶质瘤和全身性甲状腺未分化癌中使用BRAF/MEK抑制剂，但这并不能作为颅内获益的证明。
• 关于甲状腺癌脑转移灶在脑内的直接证据仍然非常有限，且受到既往治疗和基线病例稀少的混杂因素影响。
• 血脑屏障、异质性血肿瘤屏障、外排转运蛋白以及脑微环境使得从全身治疗结果中推断结论变得复杂。
• BRAF/MEK抑制剂的影像学反应应被描述为临床活性，而非证明特定的细胞凋亡节点已恢复。

背景：为何这项研究至关重要

中枢神经系统（CNS，即大脑和脊髓）的原发肿瘤在起源细胞上存在差异。脑转移瘤（起源于其他部位并扩散至大脑的癌症）在起源细胞上也各不相同。这些肿瘤在显微镜下的组织外观、自然病程以及治疗背景方面也存在差异。本综述聚焦于BRAF V600E突变具有临床或生物学意义的部分肿瘤。

BRAF V600E突变意味着BRAF蛋白第600位的氨基酸缬氨酸被谷氨酸取代。这种变化使丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路持续处于激活状态。这种持续的信号传导为使用BRAF抑制剂（BRAFi）和MEK抑制剂（MEKi）作为治疗手段提供了依据。

然而，作者强调了一个关键点：共同的驱动突变并不意味着共同疾病特征。本综述所包含的肿瘤类型中，几个因素的相对重要性各不相同。这些因素包括细胞凋亡（程序性细胞死亡）、铁死亡（一种依赖铁的细胞死亡形式）、谱系特异性共改变、免疫背景以及CNS内的药物暴露。

本综述利用这种比较作为结构化框架。它探讨哪些机制在既定疾病背景下已确立，哪些是间接的，哪些仍未得到验证。作者明确指出，本综述不用于推断某种机制在多形性黄色星形细胞瘤、神经节胶质瘤或甲状腺癌脑转移（TCBM）中已确立。这适用于在黑色素瘤、结直肠癌、颅外甲状腺癌或其他脑转移模型中已证明的机制。

TCBM的临床重要性得到了一个包含27名患者的队列的支持。在该队列中，确诊CNS转移后的中位生存期为5.0个月。然而，该队列的组织学和治疗方法具有异质性，且结果未按BRAF状态进行分层。

本综述通过两个可行的轴来考虑程序性细胞死亡：线粒体凋亡和铁死亡。它们的相关性与MAPK抑制的临床活性有关。然而，仅凭临床反应无法确定患者病变中涉及哪种死亡通路。因此，本综述将机制研究与治疗结果研究分开。它将血脑屏障（BBB）、血肿瘤屏障（BTB）和脑微环境视为修饰因素，而非耐药的决定性解释。

研究人员如何审查证据

文献检索包括截至2026年7月29日可获得的出版物。作者检查了PubMed和PubMed Central记录、Crossref元数据、期刊和DOI页面以及主要试验出版物。他们使用BRAF V600E、PXA、神经节胶质瘤、上皮样胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤和小儿低级别胶质瘤（pLGG）的组合搜索词。他们还使用了甲状腺癌、TCBM、凋亡、BIM、BCL-xL、MCL-1、铁死亡、SLC7A11、GPX4、FSP1和DHODH的搜索词。他们还使用了BBB、BTB、ABCB1、ABCG2、星形胶质细胞和免疫疗法的搜索词。当需要验证数值临床结果时，检索还针对特定试验和治疗方案进行。

作者优先考虑经过同行评审的实验性研究和原始临床试验报告。他们使用综述进行定向或交叉检查，但不作为临床结果的替代支持。未使用搜索结果摘要、新闻报道、公司页面和次要医学网站来确认反应率、生存期、频率或药代动力学参数。对于预印本，检查是否有正式出版版本，并在可用时使用同行评审的出版物。使用了2023年重新发表的TRICOTEL报告，而非2022年被撤稿的版本。

作者将证据分类为以下几类：

• 在既定目标CNS背景下的直接临床或临床前证据
• CNS外相同肿瘤类型的证据
• 来自其他脑肿瘤或脑转移背景的间接证据
• 来自其他BRAF突变癌症的证据
• 一般通路生物学
• 产生假设的外推

仅当可追溯至经过审计的主要来源时才保留数值数据。无法获得的结果报告为“未报告”（NR）。作者指出，这是一篇叙述性综述。它未使用PRISMA工作流程、方案注册、双重独立筛选、正式偏倚风险评估或荟萃分析。

分子图谱：BRAF V600E 在这些肿瘤中有多常见？

BRAF V600E 的发生频率在很大程度上取决于组织学（组织类型）、转诊人群、检测方法、解剖部位以及肿瘤被诊断时的分类时代。作者强调，这些估计值不应被视为普遍患病率估计，因为队列选择和当代分类会影响分母。

在一项直接测序研究中，在64例2级多形性黄色星形细胞瘤（PXA）肿瘤中有42例检测到该突变（66%），在23例当时被归类为间变性PXA的肿瘤中有15例检测到该突变（65%）。另一项采用VE1免疫组织化学结合测序方法的选定PXA队列中，在49例肿瘤中有38例检测到BRAF V600E突变（78%）。

在同一项历史性的直接测序研究中，BRAF V600E 出现在 77 例 1 级神经节胶质瘤中的 14 例（18%）以及 6 例间变性神经节胶质瘤中的 3 例。作者指出，六例的分母和历史性类别限制了解释。

该突变在毛细胞型星形细胞瘤中的分布不那么均匀。Schindler 及其同事在 97 例肿瘤中的 9 例（9%）检测到该突变，其中包括 12 例丘脑下部肿瘤中的 4 例。这一发现强调了部位依赖性以及区分 BRAF V600E 与 BRAF 融合的需要。

在一项儿童低级别胶质瘤队列中，405 例可评估肿瘤中有 69 例（17%）携带 BRAF V600E。然而，比例因组织学类型而异：

• 毛细胞型星形细胞瘤：167 例中的 5 例
• 神经节胶质瘤：51 例中的 25 例
• PXA 肿瘤：9 例中的 7 例

一项小型历史性的上皮样胶质母细胞瘤系列通过突变分析在 13 例肿瘤中的 7 例（54%）中鉴定出该突变。作者指出，这一估计值对分类敏感，因为一些历史性肿瘤可能在当代综合诊断下被重新归类。

甲状腺癌估计需要同样的背景严谨性。Lan 及其同事分析了一个经过选择的 66 例乳头状甲状腺癌 (PTC) 患者队列。该队列包括 20 例有远处转移的患者和 46 例无远处转移的患者。BRAF V600E 在全部 66 例肿瘤中的 48 例（72.7%）中被鉴定出来。作者强调，这一全队列估计值既不是转移性 PTC 的患病率估计，也不是经典 PTC 的一般患病率估计。

另一个单机构队列报告称，在 185 例经典 PTC 中的 162 例（88%）中存在该改变，且高度依赖于亚型检测背景。作者警告说，这些数值不应合并为一个普遍频率范围。

在复发性 PTC 中，共存的 BRAF V600E 和 TERT 启动子突变与放射性碘摄取丧失强烈相关。作者指出，这种关联并不能确立向甲状腺未分化癌 (ATC) 或脑转移的确定性进展。

现有的 TCBM 队列并未提供可靠的 BRAF 分层频率或统一的分子图谱。因此，作者提供了基于队列的估计值，并在审核过的原始来源未报告所需项目时保留“未报告”。

这种分布对比较有两个含义。首先，必须在每种组织学实体内确认分子资格，而不是从广泛的诊断标签中推断。其次，频率不是通路依赖性、细胞死亡表型或治疗获益的衡量标准。

在选择的 PXA 或经典 PTC 队列中高比例并不表明这两种疾病共享共改变或反应机制。相反，在神经节胶质瘤或毛细胞型星形细胞瘤中较低的频率并不会降低已确认突变对个别患者的潜在相关性。这些区别对于 TCBM 尤为重要，因为脑转移队列证据稀少，且不允许从颅外 PTC 队列重建 BRAF V600E 患病率估计。

通过细胞凋亡机制逃避细胞死亡

MAPK 激活可以改变细胞死亡的阈值，但在所审查的肿瘤中证据不均匀。作者指出，机制成分应在展示它们的实验模型水平上进行解释。在 TCBM 中尚未直接建立整合的 BRAF–凋亡–铁死亡网络。在选择性原发性中枢神经系统肿瘤的基因型定义铁死亡研究仍然缺乏。

线粒体凋亡由 BH3-only 蛋白、抗凋亡 BCL-2 家族成员以及 BAX/BAK 效应物之间的平衡所调控。这些效应物使线粒体外膜通透化 (MOMP) 成为可能。

在 BRAF V600E 黑色素瘤模型中，ERK 依赖性信号通过磷酸化相关的周转降低了促凋亡蛋白 BIM。黑色素瘤研究还表明 MCL-1 上调与单独使用 BRAFi 或与 MEKi 联合使用的耐药性有关。MCL-1 和 BCL-xL 的联合分析显示了抗凋亡缓冲如何在 MAPK 抑制期间限制 BAX/BAK 依赖性死亡。作者指出，这些实验提供了一个间接的机制框架。它们并未证明在 PXA、神经节胶质瘤或 TCBM 中存在相同的依赖性。

更多与疾病密切相关的证据来自非中枢神经系统（CNS）甲状腺癌模型。在乳头状甲状腺癌（PTC）和甲状腺未分化癌（ATC）细胞系统中，BRAF V600E相关的线粒体磷酸化ERK/磷酸化GSK-3β信号传导与亲环素D（CypD）的调控有关。该信号传导还与抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放以及减少星形孢菌素诱导的细胞死亡有关。作者指出，这支持了一种存在于脑外的甲状腺癌特异性线粒体机制。但这并非在TCBM患者样本中证实的机制。此外，不应将其与黑色素瘤BIM或MCL-1的发现相结合，以暗示在所有BRAF V600E肿瘤中已证实存在单一的完整凋亡回路。

对于选定的原发性CNS肿瘤，对BRAF抑制剂/MEK抑制剂的临床敏感性在某些病变中确立了MAPK依赖性。然而，它并未确立哪些凋亡节点介导了这种反应。需要进行直接研究。这些研究应在分子定义的PXA、神经节胶质瘤和TCBM中测试BIM降解、BCL-xL/MCL-1稳定化、BAX/BAK激活、MOMP以及线粒体ERK/GSK-3β/CypD/mPTP轴。

在此之前，这些节点可能导致耐药性，并提供可实验验证的假设。疾病特异性的因果关系仍有待验证。一种有用的实验序列应在同一基因型定义的模型中测试通路抑制、BIM丰度、抗凋亡缓冲、BAX/BAK激活和线粒体通透化。需要进行挽救实验以区分关联性与依赖性。

对于TCBM，还需要配对的原发颅外和颅内材料，以确定脑部部位是否改变了凋亡阈值。在没有此类关联测量的情况下，对BRAF抑制剂/MEK抑制剂的放射学反应应被描述为临床活性，而非证明特定凋亡节点已恢复的证据。

通过铁死亡机制逃避细胞死亡

铁死亡由铁依赖性脂质过氧化驱动，并受到多种氧化还原防御系统的对抗。系统Xc–转运蛋白（包括SLC7A11）支持胱氨酸摄取和谷胱甘肽（GSH）合成。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）可还原磷脂氢过氧化物。

铁死亡抑制蛋白1（FSP1）可在膜上独立于GPX4再生还原型辅酶Q10（CoQ10）。线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）在一般癌症模型中提供互补的防御机制。作者指出，FSP1/CoQ10和DHODH是已确立的一般机制，而非在TCBM或选定的BRAF V600E原发性CNS肿瘤中验证的依赖性。

最相关的基因型定义证据来自临床前且非颅内的研究。在非脑部的BRAF V600E甲状腺未分化癌中，已在临床前研究中证实了铁死亡致敏作用。FSP1/CoQ10轴和DHODH仍然是通用的机制框架，而非在目标CNS环境中确立的依赖性。

作者指出，优先事项不是假设普遍的铁死亡耐药状态。相反，优先事项是测量脂质过氧化敏感性、铁处理、SLC7A11/GPX4依赖性、FSP1/CoQ10活性和DHODH依赖性。这些测量应在分子特征明确的PXA、神经节胶质瘤和配对甲状腺原发灶/脑转移模型中进行。

此类研究应测试MAPK抑制是否以化合物和情境依赖的方式改变铁死亡敏感性。它们还应包括CNS暴露和毒性限制。解释应保持针对干预措施的特异性。对一种GPX4抑制剂的敏感性不能用于预测对系统Xc–抑制剂的敏感性。erastin的基因型相关差异并不能确立与dabrafenib的协同作用。同样，易变铁池的增加可能造成脆弱性，但这本身并不是接受治疗的患者发生铁死亡的证据。

最低限度的靶点-背景研究应结合遗传和药理学扰动，验证脂质过氧化依赖性死亡，并证明通过铁死亡特异性干预的挽救作用。在脑模型中，这些终点应与神经元和胶质细胞毒性以及病灶处达到的非结合暴露量一起解释。

CNS特异性治疗活性障碍

完整的血脑屏障（BBB）与肿瘤相关血-肿瘤屏障（BTB）相关但不可互换。BBB由特殊的内皮连接和转运系统形成，调节对正常大脑的访问。原发性CNS肿瘤和脑转移可破坏这种结构，但这种破坏在空间上是异质的。

在实验性脑转移中，通透性在病灶之间和病灶内部均存在差异。尽管影像学显示对比增强，但药物摄取量仍可能低于外周组织。作者还描述了临床前ABCB1/ABCG2外排作用，即这些转运蛋白将药物泵出细胞。他们将反应性星形胶质细胞/IL-23和基质HGF/MET旁路证据标记为间接的脑转移证据。

作者指出，完整的BBB、异质性的BTB、外排转运蛋白以及脑微环境进一步使从全身结果进行推断变得复杂。他们将这些障碍视为修饰因素，而非耐药的决定性解释。

BRAF/MEK靶向治疗的临床证据

临床研究支持在BRAF V600E突变胶质瘤和全身性甲状腺未分化癌中使用BRAF/MEK抑制剂。然而，直接的TCBM颅内证据仅限于非常有限且混杂的观察结果。作者将直接证据、间接证据和假设生成证据分开。

在ROAR篮子试验中，患有BRAF V600E胶质瘤的成年人接受了dabrafenib联合trametinib治疗。客观缓解率（ORR）在低级别胶质瘤（LGG，13名患者）中为54%，在高级别胶质瘤（HGG，45名患者）中为33%。这些是原发性CNS肿瘤，未报告单独的颅内终点。无进展生存期（PFS）在LGG中为9.5个月，在HGG中为5.5个月。总生存期（OS）在LGG中无法估算，在HGG中为17.6个月。任何严重不良事件发生在3/13名LGG患者（23%）和16/45名HGG患者（36%）中。作者将此分类为直接的CNS临床证据，但存在组织学异质性和单臂设计的局限性。

在VE-BASKET试验中，患有BRAF V600突变胶质瘤的患者接受了vemurafenib治疗。ORR在24名患者的亚组中为25%。这些是原发性CNS肿瘤，未报告单独的颅内终点。中位PFS为5.5个月，OS在此处未报告。3/24名患者（13%）发生3/4级斑丘疹，1/24名患者因不良事件停药。作者将此分类为直接的CNS临床证据，但存在单药治疗和异质性组织学的局限性。

在一项随机儿科试验中，患有BRAF V600突变LGG的患者接受了dabrafenib联合trametinib与化疗的比较。ORR分别为47%和11%。这些是原发性CNS肿瘤，未报告单独的颅内终点。中位PFS分别为20.1个月和7.4个月，OS未报告。在靶向治疗组中，34/73名患者（47%）发生全因≥3级不良事件，19/73名患者（26%）发生治疗相关≥3级事件，3/73名患者（4%）因不良事件停药。作者将此分类为直接的随机儿科证据，但不适用于成人实体瘤。

在一项早期儿科研究中，携带BRAF V600突变的低级别胶质瘤（LGG）患者接受了曲美替尼或达拉非尼联合曲美替尼治疗。客观缓解率（ORR）分别为15%和25%。这些是原发性中枢神经系统肿瘤，未单独报告颅内终点。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未报告。接受曲美替尼治疗的13名患者中有7名（54%）因不良事件停药，接受联合治疗的36名患者中有8名（22%）因不良事件停药。作者将此归类为非随机队列的直接儿科临床证据。

在ROAR II期篮子队列研究中，携带BRAF V600E突变的甲状腺未分化癌患者接受了达拉非尼联合曲美替尼治疗。36名患者的全身客观缓解率为56%，中位缓解持续时间为14.4个月。未报告脑转移亚组或颅内终点。中位无进展生存期为6.7个月，总生存期为14.5个月。36名患者中有20名（56%）发生任何严重不良事件。该试验的致命性严重不良事件中无一与治疗相关。作者将此归类为仅直接全身性甲状腺未分化癌证据，而非甲状腺癌脑转移（TCBM）颅内证据。

在一项单中心回顾性研究中，16名携带BRAF V600E突变的甲状腺癌患者接受了达拉非尼联合曲美替尼治疗。其中包括10名乳头状甲状腺癌（PTC）患者和6名甲状腺未分化癌（ATC）患者，基线时有2例甲状腺癌脑转移病例。PTC的全身客观缓解率为50%，ATC为67%。一例可评估病例在既往立体定向放射治疗（SRT）后显示颅内缩小39.7%。未报告队列颅内客观缓解率。PTC的无进展生存期和总生存期无法估算。ATC的中位无进展生存期为2.7个月，总生存期为3.6个月。16名患者中有6名（38%）发生全因≥3级不良事件，另有1例因间质性肺炎导致的治疗相关死亡。作者将此归类为直接但非常有限的甲状腺癌脑转移观察，既往SRT和基线病例的存在使归因受到混淆。

作者还将黑色素瘤脑转移研究描述为间接对照。在COMBI-MB试验中，黑色素瘤脑转移患者接受了达拉非尼联合曲美替尼治疗。总体缓解率未作为甲状腺癌脑转移（TCBM）终点使用。在A队列（76名患者）中，颅内客观缓解率为58%。中位无进展生存期为5.6个月，总生存期为10.8个月。125名患者中有60名（48%）发生全因3/4级不良事件，12名（10%）因不良事件停药。作者指出，这种间接的黑色素瘤对照不能确立甲状腺癌脑转移疗效或药物渗透性。

在BREAK-MB试验中，黑色素瘤脑转移患者接受了达拉非尼治疗。总体缓解率未作为甲状腺癌脑转移（TCBM）终点使用。未经局部治疗的BRAF V600E颅内客观缓解率为39.2%，经局部治疗后为30.8%。此处未报告无进展生存期和总生存期。作者将其归类为间接黑色素瘤对照，并指出队列因既往局部治疗而异。

在一项小型试点研究中，24名有症状的黑色素瘤脑转移可评估患者接受了维莫非尼治疗。24名患者中有10名在颅内和颅外部位出现部分缓解。19名患者中有7名出现超过30%的颅内消退，3名（共19名）确认出现颅内部分缓解。中位无进展生存期为3.9个月，总生存期为5.3个月。24名患者中有4名（17%）发生3级不良事件。作者将其归类为间接、小型、有症状、既往治疗过的黑色素瘤队列证据，并指出颅内和颅外终点的分母不同。

在2023年重新发表的TRICOTEL试验中，黑色素瘤中枢神经系统转移患者接受了阿替利珠单抗联合维莫非尼和考比替尼治疗。总体缓解率未作为甲状腺癌脑转移（TCBM）终点使用。独立审查的颅内客观缓解率为42%，颅内缓解持续时间为7.4个月。此处未使用无进展生存期和总生存期。60名接受治疗的患者中有41名（68%）发生治疗相关≥3级不良事件，另有1例因边缘叶脑炎导致的治疗相关死亡。作者使用了有效的2023年重新发表版本，而非撤稿的2022年文章。

对患者的临床意义

给患者的核心信息是：在原发性脑肿瘤或扩散至脑部的甲状腺癌中发现BRAF V600E突变，并不意味着在黑色素瘤或全身性甲状腺癌研究中研究过的每种治疗在脑部都会产生相同的效果。

作者强调了几个实际要点：

• 分子资格确认必须在每种特定肿瘤类型中进行，而不能从宽泛的诊断标签中推断。
• 某突变在选定队列中的常见程度并不能衡量肿瘤对该通路的依赖性。它也不能衡量肿瘤的细胞死亡表型或患者将获得多少益处。
• 在选定的毛细胞型星形细胞瘤（PXA）或经典乳头状甲状腺癌（PTC）队列中，BRAF V600E的高比例并不能表明这两种疾病共享共改变或反应机制。
• 在神经节胶质瘤或毛细胞型星形细胞瘤中较低的频率并不会降低已确认突变对个别患者的潜在相关性。
• 仅凭临床反应无法确定患者病变中激活了哪种死亡通路。

对于甲状腺癌脑转移（TCBM）而言，脑转移队列证据稀少。它不允许从颅外PTC队列重建BRAF V600E患病率估计值。直接的TCBM颅内证据仅限于非常有限且受混淆的观察结果。

作者还警告称，对BRAF抑制剂/MEK抑制剂的放射学反应应描述为临床活性，而非证明特定的细胞凋亡节点已恢复。这一区别很重要，因为它会影响研究人员如何设计下一代研究。

局限性：本综述未能确立的内容

作者明确说明了证据的局限性。这是一篇叙述性综述，而非系统性综述。它未使用PRISMA工作流程、方案注册、双重独立筛选、正式偏倚风险评估或荟萃分析。

几个具体的空白限制了可以得出的结论：

• 在TCBM中尚未直接建立BRAF–细胞凋亡–铁死亡网络。
• 针对选定原发性中枢神经系统肿瘤的基因型定义的铁死亡研究仍然缺乏。
• FSP1/CoQ10和DHODH是已确立的通用机制，但在TCBM或选定的BRAF V600E原发性中枢神经系统肿瘤中尚未得到验证为依赖性因素。
• 在TCBM中对BRAF–MEK–ERK信号传导至细胞凋亡的直接验证仍然有限。
• 现有的TCBM队列未能提供可靠的BRAF分层频率或统一的分子特征。
• 黑色素瘤脑转移研究是间接比较对象，无法确立在TCBM或原发性BRAF V600E突变中枢神经系统肿瘤中的疗效。
• 直接的TCBM颅内证据仅限于非常有限且存在混杂因素的观察结果。

作者还指出，27例患者的TCBM队列具有组织学异质性和治疗差异，且结局未按BRAF状态分层。在考虑这种异质性的前提下，应解读中枢神经系统转移诊断后的中位生存期为5.0个月。

关于分子特征估计值，作者反复警告称，队列选择、转诊人群、检测方法、解剖部位和分类时代会影响分母。历史分类可能会将某些肿瘤重新归入当代综合诊断类别下。这些估计值不应被视为普遍患病率估计值。

建议与研究优先事项

作者确定疾病特异性药代动力学、机制和前瞻性临床研究为优先事项。他们提出了一套结构化的实验序列以推动该领域的发展。

对于细胞凋亡研究，推荐的序列是：

1. 在基因型定义模型中检测通路抑制情况。
2. 测量BIM丰度。
3. 测量抗凋亡缓冲作用。
4. 测量BAX/BAK激活情况。
5. 测量线粒体通透性增加。
6. 使用挽救实验区分关联性与依赖性。

对于TCBM，需要配对颅外和颅内材料以确定脑部位是否改变了凋亡阈值。

对于铁死亡研究，优先事项是测量脂质过氧化敏感性、铁处理、SLC7A11/GPX4依赖性、FSP1/CoQ10活性和DHODH依赖性。这些测量应在分子特征明确的PXA、神经节胶质瘤以及配对甲状腺原发灶/脑转移模型中进行。此类研究应测试MAPK抑制是否以化合物和情境依赖的方式改变铁死亡敏感性。它们还应包括中枢神经系统暴露和毒性限制。

最小化目标背景研究应结合遗传学和药理学扰动，验证依赖脂质过氧化的细胞死亡，并证明通过铁死亡特异性干预可实现挽救。在脑模型中，这些终点应与神经元和胶质细胞毒性以及病灶处达到的游离药物暴露量一起解读。

作者还强调，解读应保持针对特定干预措施。对一种GPX4抑制剂的敏感性不能预测对系统Xc–抑制剂的敏感性。erastin的基因型相关差异并不能确立其与dabrafenib的协同作用。易变铁池的增加可能会造成脆弱性，但这本身并不是接受治疗的患者发生铁死亡的证据。

对于患者和家属而言，实际的启示是治疗决策应由特定肿瘤类型内的分子检测指导。治疗决策还应由该肿瘤类型的临床试验证据指导。治疗决策还应通过与治疗团队仔细讨论证据强度来指导。作者的框架将直接证据与间接及假设生成证据区分开来，这种区分是随着新发现出现而解读它们的最有用工具。

常见问题

我的脑肿瘤中有BRAF V600E突变。这意味着用于黑色素瘤的治疗对我有效吗？

不一定。共享的BRAF V600E突变并不意味着疾病在生物学上等同。综述强调，分子资格必须在每种特定肿瘤类型内确认，而不能从宽泛的标签中推断。黑色素瘤脑转移研究是间接比较器，不能确立在您肿瘤类型中的疗效。请与您的治疗团队讨论针对您确切诊断的检测和试验证据。

如果我的肿瘤报告说BRAF V600E在该肿瘤类型中很常见，这意味着什么？

突变在选定队列中的常见程度并不是衡量肿瘤对该通路的依赖性、其细胞死亡表型或患者将获得多少益处的指标。频率估计还取决于组织学、转诊人群、检测方法、解剖部位和分类时代，因此不应将其视为普遍患病率估计值。

有证据表明BRAF/MEK抑制剂在扩散到脑部的甲状腺癌中有效吗？

关于甲状腺癌脑转移的直接脑部证据仍然非常有限且存在混杂因素。在一项针对16名BRAF V600E甲状腺癌患者的单中心回顾性研究中，一例可评估病例在先前立体定向放疗后显示出39.7%的颅内缩小，但未报告队列的颅内缓解率。作者将其归类为直接但非常有限的观察。

ROAR试验对患有BRAF V600E胶质瘤的成年人发现了什么？

在ROAR篮子试验中，患有BRAF V600E胶质瘤的成年人接受了dabrafenib联合trametinib治疗。低级别胶质瘤（13名患者）的客观缓解率为54%，高级别胶质瘤（45名患者）为33%。无进展生存期分别为9.5个月和5.5个月。这些是原发性中枢神经系统肿瘤，未报告单独的颅内终点。

为什么一种在其他身体部位对甲状腺癌有效的药物在脑部可能不起同样的作用？

完整的血脑屏障、异质性的血肿瘤屏障、药物外排转运蛋白和脑微环境都使从全身治疗结果进行任何推断变得复杂。在实验性脑转移中，渗透率在病灶之间和内部各不相同，尽管影像学上有对比增强，但药物摄取量可能仍低于周围组织。作者将这些屏障视为修饰因素，而非耐药的决定性解释。

如果我的扫描显示我的肿瘤在使用BRAF/MEK抑制剂后缩小了，这是否证明该药物修复了特定的细胞死亡通路？

不。仅凭临床反应无法确定患者病灶中涉及哪种死亡通路。作者警告说，对BRAF/MEK抑制的放射学反应应描述为临床活性，而不是证明恢复了特定的凋亡节点。这种区分很重要，因为它影响研究人员如何设计下一代研究。

扩散到脑部的甲状腺癌患者的生存前景如何？

一个27名患者的队列支持了甲状腺癌脑转移的临床重要性。在该队列中，确诊中枢神经系统转移后的中位生存期为5.0个月。然而，该队列的组织学和治疗方案是异质的，且结果未按BRAF状态分层，因此解读此数据时应考虑到这种异质性。

患有BRAF V600E脑肿瘤或扩散到脑部的甲状腺癌的患者何时应寻求第二诊疗意见？

在原发性脑肿瘤或扩散到脑部的甲状腺癌中发现BRAF V600E突变时，值得考虑寻求第二诊疗意见。分子资格必须在每种特定肿瘤类型内确认，而不能从宽泛的诊断标签中推断，治疗决策应由该肿瘤类型的分子检测和临床试验证据指导。关于甲状腺癌脑转移的直接颅内证据仍然非常有限且存在混杂因素，因此应仔细讨论证据强度。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

信息来源

Original article title: Programmed cell death evasion in BRAF V600E-driven primary CNS tumors and thyroid cancer brain metastases.

Authors: Jin T, Lv Y, Yang Q, Zhang R, Jin H.

Author affiliations: Department of Thyroid and Head and Neck Surgery II, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun, China; Department of Thyroid and Head and Neck Surgery I, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun, China; Department of Internal Medicine III, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun, China

Corresponding author: Hui Jin (huijin_jpch@163.com)

Journal: Frontiers in Neurology, volume 17, article 1921351

Article type: Mini Review

DOI: 10.3389/fneur.2026.1921351

Publication dates: Received 27 June 2026; revised 30 July 2026; accepted 14 August 2026; published 02 September 2026

Copyright: © 2026 Jin, Lv, Yang, Zhang and Jin. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

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