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要点
- 与醋酸格拉替雷相比，那他珠单抗将复发风险降低了56%，将残疾进展风险降低了57%。
- 芬戈莫德将复发风险降低了40%，但未显著降低残疾进展风险。
- 富马酸二甲酯将复发风险降低了22%，但对残疾结局无显著影响。
- 特立氟胺将残疾进展风险降低了44%，但未显著减少复发。
- 与醋酸格拉替雷相比，没有任何疗法与复发风险增加35%相关。
为何这项研究至关重要
多发性硬化症（MS）是一种慢性神经系统疾病，免疫系统会攻击神经纤维的保护层。疾病修饰治疗（DMTs）是一类能够减少复发（症状加重）、延缓残疾进展并推迟向更严重阶段转化的药物。由于治疗选择众多，患者和神经科医生需要明确的证据来了解哪些疗法在长期内效果最佳。
随机临床试验通常将一种疗法与安慰剂进行比较，但很少直接比较多种疗法。这导致我们对哪种疗法对不同患者最有效这一关键知识存在重大空白。这项国际研究旨在通过分析长达五年的数千名患者的真实世界数据来填补这一空白。
研究团队使用了先进的统计方法来模拟如果实际进行多治疗随机试验会显示的结果。他们比较了六种常用的治疗方法：那他珠单抗（Tysabri）、芬戈莫德（Gilenya）、富马酸二甲酯（Tecfidera）、特立氟胺（Aubagio）、干扰素β（多种品牌）和醋酸格拉替雷（Copaxone），以及无治疗。
研究是如何进行的
研究人员分析了来自35个国家74个医疗中心的23,236名复发缓解型多发性硬化或临床孤立综合征（一种早期形式的多发性硬化）患者的数据。这些数据来自MSBase注册中心，这是一个追踪多发性硬化患者长期情况的国际数据库。患者从首次就诊并记录残疾数据开始随访，平均随访时间为2.8年。
该研究使用了称为边际结构模型的复杂统计技术来比较治疗方法，同时考虑患者群体之间的差异。这种方法有助于在重要因素上平衡比较组，例如：
- 年龄、性别和妊娠状态
- 疾病持续时间和残疾水平
- 既往治疗史
- 近期复发活动
- MRI检查结果（如有）
患者从首次记录的治疗事件开始进行分析，并随访至他们更换治疗、停药或研究期结束。研究人员考察了三个主要结局：复发频率、确认的残疾进展（持续至少12个月）和确认的残疾改善（也持续至少12个月）。
统计方法创建了加权比较，本质上是在问：“如果同一组患者接受不同的治疗会发生什么？”这使得在现实世界实践中通常开给不同类型患者的治疗方法之间能够进行更公平的比较。
详细的治疗比较结果
该研究产生了两种类型的比较：平均处理效应（ATE），显示治疗在所有患者中的表现；以及受试者中的平均处理效应（ATT），显示治疗在通常接受这些治疗的特定患者群体中的比较情况。
复发减少
与醋酸格拉替雷（用作参考治疗）相比，几种疗法在减少复发方面显示出更优越的有效性：
- 那他珠单抗：复发风险降低56%（HR=0.44，95% CI=0.40至0.50）
- 芬戈莫德：复发风险降低40%（HR=0.60，95% CI=0.54至0.66）
- 富马酸二甲酯：复发风险降低22%（HR=0.78，95% CI=0.66至0.92）
- 特立氟胺：降低11%，但无统计学意义（HR=0.89，95% CI=0.75至1.06）
- 干扰素β：降低5%，处于显著性边缘（HR=0.95，95% CI=0.89至1.00）
- 无治疗：复发风险增加35%（HR=1.35，95% CI=1.27至1.44）
残疾进展
对于预防确认的残疾进展（持续至少12个月）：
- Natalizumab：残疾进展风险降低57%（HR=0.43，95% CI=0.32至0.56）
- Fingolimod：风险降低15%，但无统计学意义（HR=0.85，95% CI=0.67至1.06）
- Dimethyl fumarate：风险降低14%，但无统计学意义（HR=0.86，95% CI=0.51至1.47）
- Teriflunomide：风险降低44%（HR=0.56，95% CI=0.31至0.99）
- Interferon beta：风险增加8%，但无统计学意义（HR=1.08，95% CI=0.96至1.23）
- 无治疗：风险增加4%，但无统计学意义（HR=1.04，95% CI=0.89至1.21）
残疾改善
对于促进确认的残疾改善（持续至少12个月）：
- Natalizumab：改善几率增加32%（HR=1.32，95% CI=1.08至1.60）
- Fingolimod：几率增加18%，但无统计学意义（HR=1.18，95% CI=0.96至1.46）
- Dimethyl fumarate：几率增加15%，但无统计学意义（HR=1.15，95% CI=0.82至1.60）
- Teriflunomide：几率降低30%，但无统计学意义（HR=0.70，95% CI=0.44至1.11）
- Interferon beta：几率增加3%，但无统计学意义（HR=1.03，95% CI=0.91至1.18）
- 无治疗：几率降低9%，但无统计学意义（HR=0.91，95% CI=0.78至1.05）
成对比较（ATT模型）证实，Natalizumab和Fingolimod在减少复发和改善残疾结果方面均一致地显示出优于其他疗法的疗效。即使在考虑MRI发现结果并使用不同参照治疗进行比较时，这些结果仍然保持一致。
这对患者意味着什么
本研究提供了强有力的证据，表明并非所有多发性硬化症治疗方法都同样有效。高效疗法（特别是Natalizumab和Fingolimod）在减少复发和预防残疾进展方面显示出比中等疗效疗法显著更好的结果。
对于患有活动性复发缓解型多发性硬化的患者，这些发现表明，起始使用或切换至高效价治疗可能提供更好的长期疾病活动保护。那他珠单抗使复发风险降低56%，芬戈莫德使复发风险降低40%，这代表了重大的临床获益，可能转化为更少的住院次数、更少的工作缺勤以及更好的生活质量。
残疾结局尤为重要，因为它们反映了显著影响日常功能的长期进展。那他珠单抗使残疾进展风险降低57%，并使残疾改善的机会增加32%，这表明它不仅能延缓疾病进展，还可能允许部分功能恢复。
这些结果支持“治疗升级”的概念——对于疾病活动性较高的患者，起始使用高效价疗法，而不是遵循从中等效价治疗开始的逐步方法。这种方法可能有助于防止随时间推移出现的不可逆残疾累积。
该研究未能证明的内容
虽然这项研究提供了宝贵的真实世界证据，但它存在若干患者应了解的局限性：
- 并非随机试验：尽管采用了先进的统计方法，这仍然是一项观察性研究，意味着治疗决策由医生和患者做出，而非随机分配
- 治疗选择偏倚：高效价疗法通常处方给疾病活动性更高的患者，这可能使其结果看起来比实际情况更不利
- 缺失的MRI数据：许多患者没有完整的MRI信息，尽管包含MRI数据的敏感性分析显示了类似的结果
- 副作用和安全性：该研究侧重于有效性，但未比较不同治疗的副作用、风险或安全性特征
- 新型治疗：一些较新的多发性硬化疗法未被纳入，因为它们在研究期间（2006-2019年）尚未广泛使用
研究人员指出，某些因素在治疗组之间难以完全平衡，特别是那他珠单抗患者的残疾水平和芬戈莫德患者的近期复发活动。他们对这些残余差异进行了统计调整，但仍存在一定不确定性。
给患者的可操作建议
基于这些发现，多发性硬化患者在与神经科医生讨论治疗选择时应考虑以下几点：
- 讨论治疗效价水平：询问医生不同治疗方案的相对有效性，而不仅仅是其副作用特征
- 考虑您的疾病活动性
- 着眼长期：多年的残疾结局比单纯的短期复发减少更为重要
- 定期审查治疗反应
- 平衡获益与风险：虽然有效性很重要，但也应考虑安全性监测要求、给药方式和潜在副作用
- 参与注册中心
请记住，治疗决策应根据您的特定疾病特征、生活方式、偏好和风险承受能力进行个性化。这项研究提供了关于比较有效性的宝贵证据，但个体对治疗的反应可能会有所不同。
常见问题
哪种多发性硬化治疗在预防复发方面最有效？
根据研究，那他珠单抗（Tysabri）在减少复发方面最为有效，与醋酸格拉替雷相比，复发风险降低了56%。芬戈莫德（Gilenya）也显示出强大的疗效，复发风险降低了40%。这些结果来自对超过23,000名患者进行长达五年随访的真实世界数据。
为什么在多发性硬化治疗期间残疾仍会恶化？
研究发现，并非所有治疗都能同等程度地预防残疾恶化。那他珠单抗将确认的残疾进展风险降低了57%，而芬戈莫德和二甲酸富马酸盐未显示出具有统计学意义的降低。这表明某些疗法在预防长期进展方面可能效果较差，突显了早期选择高效疗物的的重要性。
多发性硬化治疗能帮助改善现有残疾吗？
是的，研究发现与醋酸格拉替雷相比，那他珠单抗使确认的残疾改善几率增加了32%。其他疗法如芬戈莫德和二甲酸富马酸盐也显示出非显著性的增加。这表明某些治疗不仅能延缓进展，还可能允许部分功能恢复。
对于服用那他珠单抗的患者来说，复发风险降低56%意味着什么？
复发风险降低56%意味着，与服用醋酸格拉替雷的患者相比，服用那他珠单抗的患者在研究期间经历复发的几率低56%。这是在比较的治疗中最大的降低幅度，表明在这项真实世界分析中，那他珠单抗在预防复发方面非常有效。
是否有任何多发性硬化治疗可以改善现有残疾？
是的，那他珠单抗与确认的残疾改善几率增加32%相关，且这种改善持续至少12个月。其他治疗如芬戈莫德和二甲酸富马酸盐也显示出增加的几率，但这些结果不具有统计学意义。这表明某些高效疗法可能帮助部分患者恢复功能。
多发性硬化治疗对不同患者的疗效是否存在差异？
是的，研究发现那他珠单抗和芬戈莫德等高效疗法通常显示出更好的结果，但个体反应可能会有所不同。研究人员使用统计方法来平衡患者之间的差异，但治疗决策应根据疾病活动、生活方式和风险承受能力进行个性化制定。
在为我的复发缓解型多发性硬化选择那他珠单抗、芬戈莫德、二甲酸富马酸盐或特立氟胺之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助您权衡一项针对超过23,000名患者的大型真实世界研究中显示的利弊。与醋酸格拉替雷相比，那他珠单抗将复发风险降低了56%，残疾进展风险降低了57%，而芬戈莫德将复发风险降低了40%，但未显著延缓残疾进展。二甲酸富马酸盐和特立氟胺的效果较小或混合。由于个体反应存在差异，由独立专家对您的疾病活动和治疗方案进行审查，可能有助于明确哪种疗法符合您的长期目标。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: Effectiveness of multiple disease-modifying therapies in relapsing-remitting multiple sclerosis: causal inference to emulate a multiarm randomised trial
Authors: Ibrahima Diouf, Charles B Malpas, Sifat Sharmin, Izanne Roos, Dana Horakova, Eva Kubala Havrdova, Francesco Patti, Vahid Shaygannejad, Serkan Ozakbas, Sara Eichau, Marco Onofrj, Alessandra Lugaresi, Raed Alroughani, Alexandre Prat, Pierre Duquette, Murat Terzi, Cavit Boz, Francois Grand'Maison, Patrizia Sola, Diana Ferraro, Pierre Grammond, Bassem Yamout, Ayse Altintas, Oliver Gerlach, Jeannette Lechner-Scott, Roberto Bergamaschi, Rana Karabudak, Gerardo Iuliano, Christopher McGuigan, Elisabetta Cartechini, Stella Hughes, Maria Jose Sa, Claudio Solaro, Ludwig Kappos, Suzanne Hodgkinson, Mark Slee, Franco Granella, Koen de Gans, Pamela A McCombe, Radek Ampapa, Anneke van der Walt, Helmut Butzkueven, José Luis Sánchez-Menoyo, Steve Vucic, Guy Laureys, Youssef Sidhom, Riadh Gouider, Tamara Castillo-Trivino, Orla Gray, Eduardo Aguera-Morales, Abdullah Al-Asmi, Cameron Shaw, Talal M Al-Harbi, Tunde Csepany, Angel P Sempere, Irene Treviño Frenk, Elizabeth A Stuart, Tomas Kalincik
Publication: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2023;94:1004-1011
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research analyzing data from 23,236 patients across 35 countries followed for up to 5 years.
