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要点
- 持续超过8天的反复发热可能提示罕见的遗传性免疫缺陷。
- 家族中异常感染的病史可提供关键的诊断线索。
- 基因检测发现IFNGR2缺乏导致对分枝杆菌易感。
- 持续发热伴炎症标志物升高需进行全面评估。
背景：本病例的意义
本病例表明，儿童反复发热有时可能提示罕见遗传性疾病，而非普通感染。当发热持续数周且原因不明时，可能符合“不明原因发热”的诊断标准——即每日体温超过38.3°C持续8天以上，且未能明确病因。
对家长而言，理解持续性症状需通过全面检查至关重要。本例展示了家族史如何提供关键线索，以及基因检测如何揭示导致儿童易患特殊感染的遗传性免疫缺陷。
病例呈现：患儿的症状
一名30月龄男童因反复发热，于4周内第三次入住麻省总医院。症状始于4周前，表现为发热、干咳、鼻塞和固体食物摄入减少，次日出现无外伤性跛行。
首次急诊就诊时无发热，但患儿精神萎靡，左腿跛行。初步血液检查显示异常：
- 白细胞计数：28,440/微升（正常范围：4,500-11,000）
- 红细胞沉降率：63毫米/小时（正常范围：0-14）
- C反应蛋白：31.3毫克/升（正常范围：0.0-8.0）
患儿住院治疗，两天后热退且血培养阴性出院。但两天后再次发热，导致第二次住院，血液指标持续异常。
诊断过程：检查与发现
医生在三次住院期间进行了多项影像学检查：
第一次住院：胸部X线显示支气管周围袖套征和肺门周围斑片影（提示肺部异常）。髋关节超声和骨盆X线结果正常。
第二次住院：腹部超声发现脾脏多个低回声病灶，直径达6毫米。胸部CT显示纵隔淋巴结肿大。
第三次住院：患儿体温达40.2°C，心率180次/分，呼吸55次/分，室内空气下血氧饱和度88%。胸部CT显示双肺多灶性肺实变较前进展，以肺底为著。
三次住院期间实验室指标持续恶化：
- 白细胞计数从28,440升至42,390/微升
- 血红蛋白从9.7降至7.7克/分升（正常范围：10.5-13.5）
- C反应蛋白从31.3升至107.9毫克/升
- 红细胞沉降率从63升至78毫米/小时
- 乳酸脱氢酶升至3443单位/升（正常范围：110-295）
鉴别诊断的考量
医生考虑了多种可能导致持续性发热和症状的疾病：
全身型幼年特发性关节炎（JIA）：这种炎症性疾病好发于1-5岁儿童，可引起每日发热、关节炎、皮疹和炎症标志物升高，但肺部表现不典型。
川崎病：这种血管炎性疾病会导致发热和淋巴结肿大，但通常伴有特征性口、眼和皮肤改变，本例未见这些表现。
感染性疾病：鉴于病程迁延，医生考虑了非典型细菌、分枝杆菌、病毒或真菌感染。患儿常见冠状病毒和鼻病毒/肠道病毒检测阳性，但这些可能为巧合。
先天性免疫缺陷：家族史显示，患儿的哥哥曾在31月龄时被诊断为播散性鸟胞内分枝杆菌复合体感染，提示可能存在家族遗传性免疫缺陷。
最终诊断与遗传病因
淋巴结活检发现抗酸杆菌（分枝杆菌特征）。多部位培养最终检出堪萨斯分枝杆菌，确诊为播散性分枝杆菌感染。
基于家族史和特殊感染，进行了基因检测。患儿的哥哥此前被诊断为由IFNGR2基因纯合致病突变导致的孟德尔分枝杆菌易感性疾病（MSMD），该基因编码干扰素-γ受体2亚基。
这种遗传性疾病损害免疫系统对抗特定感染（尤其是分枝杆菌）的能力。MSMD患者可能因环境中通常不致病的弱毒力微生物发生严重感染。
该患儿被诊断患有与其哥哥相同的疾病——常染色体隐性完全性IFNGR2缺陷。这意味着他遗传了两个缺陷基因拷贝（父母各一），导致完全缺乏功能性干扰素-γ受体2蛋白。
临床意义
本病例为患者和家庭提供了几点重要启示：
首先，持续8天以上且原因不明的发热需进行全面医学评估。“不明原因发热”的模式可能提示严重潜在疾病。
其次，家族医学史至关重要。哥哥的特殊感染史为诊断此遗传病提供了关键线索。家庭应始终向医生完整告知医学史。
第三，罕见遗传性免疫缺陷可表现为反复或特殊感染。孟德尔分枝杆菌易感性疾病（MSMD）是一组损害干扰素-γ免疫的疾病，使患者易患分枝杆菌感染。
第四，诊断需依赖专项检测。本病例涉及多项影像学检查、活检、培养及基因检测才明确病因。
本病例的局限性
虽然本病例提供了宝贵见解，但需注意以下局限性：
此为单病例研究，发现可能不适用于所有类似症状患者。该基因突变罕见，多数反复发热的儿童并非此病。
诊断得益于已知家族史，而并非所有病例都能获取此信息。若无此线索，诊断可能进一步延迟。
本文未提供该患者治疗反应和预后的长期随访信息。
家庭建议
基于本病例，家庭应当：
- 详细记录症状：记录发热模式、伴随症状及药物反应
- 完整告知家族史：向医生说明近亲属中任何特殊感染或医疗状况
- 坚持完善检查：当症状持续无法解释时，必要时寻求专科医生会诊
- 考虑遗传咨询：有特殊感染史的家庭可能受益于遗传评估和咨询
- 询问免疫检测：对于反复、严重或特殊感染，咨询是否需进行免疫系统评估
常见问题
为什么我的孩子治疗后发烧会反复出现？
治疗后反复发作的发烧可能是由潜在的遗传性免疫缺陷引起的，而非普通感染。本例中，一名男孩反复发烧，最终被诊断为IFNGR2缺陷症，这是一种削弱免疫系统对抗分枝杆菌能力的疾病。由于身体无法在没有适当干扰素-γ信号的情况下清除某些感染，这种遗传性疾病会导致持续或反复发烧。
查找反复发烧原因需要做哪些检查？
医生可能会进行血液检查以检测C反应蛋白和血沉等升高的炎症标志物，进行胸部CT或腹部超声等影像学检查以寻找异常，并对受累组织进行活检。本例中，淋巴结活检发现了分枝杆菌，基因检测确认了IFNGR2基因的突变。家族中不寻常感染的病史也可以指导检测方向。
儿童的反复发烧可能是遗传性的吗？
是的，反复发烧可能由影响免疫系统的遗传性疾病引起。本文描述了一名因常染色体隐性完全性IFNGR2缺陷而导致反复发烧的男孩，这是一种使儿童易患分枝杆菌感染的罕见遗传病。该病症之所以被发现，是因为他的哥哥有类似的病史，这凸显了家族病史在诊断此类遗传性免疫缺陷中的重要性。
什么是孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病（MSMD）？
MSMD是一组罕见的遗传性疾病，会损害免疫系统对抗某些感染（尤其是分枝杆菌）的能力。它是由IFNGR2等基因的突变引起的，这些基因编码干扰素-γ受体的一部分。MSMD患者可能会发生由环境微生物引起的严重感染，而这些微生物通常不会在健康人群中致病。
儿童播散性分枝杆菌感染的症状有哪些？
症状可能包括持续发烧、咳嗽、鼻塞、跛行、疲劳和食欲减退。在严重情况下，儿童可能出现心率加快、呼吸急促和低氧血症。实验室检查通常显示白细胞计数升高、炎症标志物升高和贫血。
为什么家族病史在反复发烧的诊断中很重要？
家族病史可以为遗传性疾病提供重要线索。本例中，哥哥有类似的不寻常感染史，从而进行了基因检测并确诊了相同的免疫缺陷。向医生提供完整的家族病史有助于更早地发现遗传性疾病。
如果孩子出现原因不明的反复发烧，家属应该怎么做？
家属应仔细记录症状，包括发烧模式和伴随症状，并向医生提供完整的家族病史。如果症状持续存在，请寻求专科医生转诊。考虑进行遗传咨询，并询问是否需要对反复发作、严重或不寻常的感染进行免疫系统评估。
我的孩子有反复发烧，刚被诊断为IFNGR2缺陷症或其他罕见遗传性免疫疾病。我什么时候应该寻求第二诊疗意见？
当诊断出如IFNGR2缺陷症等罕见遗传性免疫缺陷时，寻求第二诊疗意见非常有价值，尤其是当诊断依赖于基因检测或活检等专业检查时。由于这些疾病不常见且管理复杂，由独立专家确认诊断和治疗方案可以提供安心感。如果您对基因检测结果或推荐的监测计划有疑问，第二诊疗意见也可能有所帮助。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
原文标题：2024年第39号病例：一名30月龄反复发热男童
作者：Alicia Casey医学博士、Vandana L. Madhavan医学博士及公共卫生硕士、Evan J. Zucker医学博士、Jocelyn R. Farmer医学博士及哲学博士
出版物：《新英格兰医学杂志》，2024年12月12日；391:2256-65
数字对象标识符：10.1056/NEJMcpc2402490
本篇患者友好型文章基于《新英格兰医学杂志》的同行评议研究。在使信息易于患者和家庭理解的同时，完整保留了原始病例研究的所有重要医学发现、数据点和临床细节。
