嗜铬细胞瘤与副神经节瘤：诊断与治疗指南

目录

• 要点
• 引言：罕见却不容忽视的肿瘤
• 历史背景与命名演变
• 症状表现与诊断流程
• 影像学检查方法
• 治疗方案与手术策略
• 遗传因素与相关综合征
• 长期管理与随访监测
• 研究现状与局限
• 患者行动建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是罕见的肿瘤，会分泌过量的儿茶酚胺，导致头痛和心悸等症状。
• 诊断需要对甲氧基肾上腺素类物质进行生化检测（灵敏度为97%），并进行CT、MRI或功能性扫描等影像学检查。
• 手术切除是主要的治疗方法；传统上术前会使用α-和β-受体阻滞剂，但最近的研究对其必要性提出了质疑。
• 约40%的患者携带至少19种易感基因之一的胚系突变，包括RET和VHL。
• 由于存在复发风险，建议每年进行甲氧基肾上腺素类物质检测和影像学检查以进行长期监测。

引言：罕见却不容忽视的肿瘤

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤虽属罕见肿瘤，却因其独特临床表现备受医学界关注。这类肿瘤会过量分泌儿茶酚胺（如肾上腺素等应激激素），可能引发与30余种疾病相似的症状。若未能及时诊断，可能危及生命，因此快速识别对保障患者安全至关重要。

诊断过程需要综合生化检测和专项影像学检查以精确定位。手术切除是主要治疗手段，但术前需谨慎进行药物准备，术式选择则取决于肿瘤特征。近年来对其遗传机制认识的深化，更为个体化诊疗增添了新的维度。

历史背景与命名演变

19世纪末，德国病理学家马克斯·肖特柳斯首次详细描述了嗜铬细胞瘤。他在1886年记录了一位18岁女性因惊恐发作、心动过速和过度出汗而死亡的病例。后续研究证实该患者患有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2），成为该遗传综合征的首例文献记载。

"嗜铬细胞瘤"这一术语由德国病理学家路德维希·皮克于1912年创立。根据2017年世界卫生组织分类，发生于肾上腺的称为嗜铬细胞瘤，肾上腺外的则称为副神经节瘤。两者在显微镜下难以区分——诊断分类完全取决于发生部位。

显微镜下，这些肿瘤呈现特征性的"细胞球"结构，由发育良好的肿瘤细胞巢状排列构成，伴有支持组织和特化的支持细胞。特殊染色显示主细胞可被嗜铬粒蛋白染色，支持细胞则被S100蛋白染色。

症状表现与诊断流程

这类肿瘤的年发病率约为每10万人0.6例。典型症状包括头痛、心悸（心动过速）和大量出汗。然而，许多患者表现为焦虑和惊恐发作，这些症状在普通人群中十分常见，使得识别这类罕见肿瘤患者颇具挑战性。

随着医学影像技术的普及，许多肾上腺肿块是在其他疾病检查中偶然发现的。此外，通过家族史评估和已知突变的基因检测，无症状病例的发现也日益增多。

诊断需要生化证据证实儿茶酚胺过量分泌，并通过解剖学检查确认肿瘤存在。血浆分馏变肾上腺素（肾上腺素激素代谢产物）检测在15项研究中显示97%的敏感性和93%的特异性。直接测量分馏儿茶酚胺的敏感性较低，但明显升高（超过正常值上限两倍）仍具有诊断意义。

以下因素可能导致假阳性结果：

• 药物影响：三环类抗抑郁药、抗精神病药、SSRIs（5-羟色胺再摄取抑制剂）、SNRIs（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）和左旋多巴
• 急性疾病或身体应激状态
• 某些会暂时升高儿茶酚胺水平的特定临床情况

为确保检测准确性，建议在激素水平评估前至少2周逐渐减停三环类抗抑郁药及其他精神活性药物。

影像学检查方法

影像学检查方案根据以下三种临床情景有所不同：

情景1：出现症状且变肾上腺素或儿茶酚胺显著升高的患者，需进行腹部增强CT或MRI。若腹部影像呈阴性，医生可能建议进行颅底、颈部、胸部和骨盆的MRI检查。

情景2：对于偶然发现、平扫CT衰减值大于10亨氏单位的肾上腺或腹膜后肿块，需进行生化检测。若水平明显升高，则进行增强CT或MRI。对于大于10厘米或位于肾上腺外的肿块，可能需要额外影像学检查以排除其他肿瘤或转移灶。

情景3：确诊为致病突变携带者的患者，需根据基因突变类型制定特定监测方案。

功能影像技术对这些肿瘤的定位尤为有效：

• ¹²³I-MIBG闪烁扫描（专项核医学检查）
• ⁶⁸Ga-DOTATATE-PET-CT（先进PET-CT融合扫描）
• ¹⁸F-L-DOPA-PET-CT（功能与解剖联合成像）

头颈部副神经节瘤通常表现为无痛、缓慢生长的肿块，常见为颈动脉体瘤或迷走神经副神经节瘤。位于颈静脉鼓室区的肿瘤可能导致传导性听力下降和搏动性耳鸣（与心跳同步的耳内鸣响）。晚期病例可能出现颅神经损伤。这些特定部位的肿瘤很少伴有儿茶酚胺分泌过多。

治疗方案与手术策略

手术切除仍是治疗的基石。大多数手术基于生化证据和CT或MRI影像实施。关键考量在于手术时机和术式选择。

传统术前管理包括联合使用α和β肾上腺素能阻滞剂以控制血压，预防术中危象。通常包括：

• α阻滞剂：酚苄明（起始10毫克每日两次，渐增至30毫克每日三次）或多沙唑嗪（起始1毫克每日一次，渐增至10毫克每日两次）
• 高钠饮食（约每日5000毫克）和充足饮水（约每日2.5升）
• β阻滞剂：缓释美托洛尔（起始25毫克每日一次，渐增至100毫克每日两次），仅在有效α阻滞后添加以控制心率

然而，2017年一项涉及276名患者（110名接受阻滞，166名未接受）的前瞻性研究发现，两种方法在最大术中收缩压、高血压发作或主要并发症方面无显著差异。这引发了对选择性病例可能无需术前阻滞的讨论，尽管目前尚无共识，现行指南仍建议所有患者接受阻滞治疗。

手术技术已显著进步。直到1996年，开腹肾上腺全切仍是标准术式。如今，经腹腔或腹膜后途径的内镜手术因手术时间短、并发症少和住院时间短已成为标准选择。直径5厘米以下的肿瘤可安全实施内镜切除，较大肿瘤则需要根据特性及外科专家经验个体化决策。

对于双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，1999年引入的器官保留手术使患者避免终身激素替代治疗。保留约三分之一肾上腺组织即可维持正常激素分泌。异位肿瘤（盆腔、胸腔）通常可采用微创技术切除。

头颈部副神经节瘤需要个体化的多学科诊疗方案，包括手术、立体定向放射外科、外照射放疗或监测策略。手术切除是唯一可能根治的选择，但晚期病例术后常出现低位颅神经功能缺损。

遗传因素与相关综合征

自1993年首次发现RET原癌基因以来，遗传研究已识别出至少19个相关易感基因。约40%患者携带已知易感基因的种系突变。研究详细描述了10个临床相关综合征：

MEN2（多发性内分泌腺瘤病2型）：由RET基因突变引起。高达50%患者会发生嗜铬细胞瘤，几乎所有患者都会发展为甲状腺髓样癌，20%的MEN2A（非MEN2B）患者会出现甲状旁腺功能亢进。

Von Hippel-Lindau病：由VHL基因突变引起。患者除嗜铬细胞瘤外，还可能发生视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌和胰腺肿瘤等多种肿瘤。

神经纤维瘤病1型：由NF1突变引起。患者会出现神经纤维瘤、咖啡牛奶斑及其他肿瘤，可能伴发嗜铬细胞瘤。

副神经节瘤综合征1-5：分别由SDHD（综合征1）、SDHAF2（综合征2）、SDHC（综合征3）、SDHB（综合征4）和SDHA（综合征5）基因突变引起。这些综合征具有不同的遗传模式和肿瘤风险特征。

遗传性嗜铬细胞瘤综合征：由TMEM127和MAX基因突变引起，主要导致肾上腺肿瘤。

其他相关基因包括EGLN1、EGLN2、KIF1B、IDH1、HIF2A、MDH2、FH、SLC25A11和DNMT3A，但这些基因的临床意义仍需进一步评估。

长期管理与随访监测

长期管理方案因遗传状态和既往治疗而异。研究提出以下具体监测建议：

手术切除患者术后应检测变肾上腺素水平，之后每年复查。采用皮质保留技术的双侧肾上腺手术患者，需通过促皮质素刺激试验确认糖皮质激素功能正常。

突变携带者需要定制化监测方案：

• RET突变携带者：每年检测变肾上腺素、血清降钙素和血钙水平
• VHL突变携带者：每年进行变肾上腺素检测、脑/脊髓/腹部MRI和眼底检查
• SDH突变携带者：根据特定基因制定监测方案，通常包括每年变肾上腺素检测和定期MRI或PET-CT成像
• MAX/TMEM127突变携带者：每年检测变肾上腺素，每3年进行腹部MRI
• 神经纤维瘤病1型：出现高血压或相关症状时进行变肾上腺素检测

转移性疾病患者即使未手术也可能长期生存，可通过药物管理症状，实现多年带瘤生活。

研究现状与局限

本综述指出了当前认知的若干局限性。这类疾病的罕见性导致大多数研究样本量有限，使得开展大规模随机试验面临挑战。

关于术前肾上腺素能受体阻滞的争议持续存在且尚未达成共识，反映出需要更多研究来比较不同治疗方式的预后差异。外科技术持续发展，针对较大肿瘤（超过5厘米）的最佳治疗方案仍存在争议，且很大程度上依赖外科医生的个人经验。

遗传学认知不断扩展，新发现基因的临床相关性需要进一步验证。对于未手术的转移性疾病患者的长期预后，仍需更多研究来确立最佳治疗策略。

患者行动建议

基于本项研究，患有或存在此类肿瘤风险的患者可参考以下建议：

1. 寻求专业诊疗：这类罕见肿瘤需要由熟悉其复杂性的内分泌科医师、内分泌外科医师及遗传学家共同诊治
2. 完成全面检查：准确诊断需要结合生化检测和适当的影像学检查
3. 考虑遗传咨询：由于40%的病例涉及遗传突变，遗传评估可指导治疗和家族筛查
4. 探讨术前准备：与医疗团队充分讨论术前肾上腺素能受体阻滞的获益与风险
5. 坚持长期监测：鉴于复发风险，需要通过定期生化检测和影像学检查进行持续随访
6. 告知家族成员：若发现遗传突变，亲属可能受益于筛查
7. 及时报告症状：出现头痛、心悸、盗汗或高血压发作时应立即告知医疗团队

常见问题

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的症状有哪些？

典型症状包括头痛、心悸（心跳加速）和大汗淋漓。许多患者还会经历焦虑和恐慌发作。这些症状可能模拟超过30种不同的疾病，使得诊断具有挑战性。肿瘤会分泌过量的儿茶酚胺（如肾上腺素），从而引发这些症状。

如何诊断这些肿瘤？

诊断需要同时具备儿茶酚胺产生过多的生化证据以及肿瘤的解剖学定位。测定血浆游离甲氧基肾上腺素类物质的敏感性为97%，特异性为93%。影像学方法包括增强CT或MRI，以及功能性扫描如123I-MIBG显像或68Ga-DOTATATE-PET-CT。某些药物可能导致假阳性结果，因此在检测前应逐渐减量停药。

有哪些治疗选择？

手术切除是治疗的基石。传统的术前管理包括使用α受体阻滞剂（如酚苄明）和β受体阻滞剂来控制血压。然而，2017年的一项研究发现，无论是否进行阻滞治疗，结果并无显著差异。对于5厘米以下的肿瘤，内镜手术是标准方案。对于头颈部副神经节瘤，可选择手术、放疗或监测。

为什么这些肿瘤在治疗后会复发？

复发可能由于切除不彻底、转移性疾病，或携带基因突变的患者出现新发肿瘤所致。约40%的患者携带RET、VHL或SDH等易感基因的胚系突变，这使他们容易发生多发性肿瘤。通过每年进行甲氧基肾上腺素类物质检测和影像学检查进行长期监测，对于早期发现复发至关重要。

嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者何时应寻求第二诊疗意见？

在获得新诊断后，寻求第二诊疗意见很有价值，以确认诊断并复核影像学和病理结果，尤其是因为这些肿瘤罕见且可能模拟多种疾病。在考虑手术时（特别是对于较大的肿瘤或位于不常见位置的肿瘤），或在决定术前阻滞治疗时（因为近期研究对其必要性提出质疑），第二诊疗意见也很有用。由于约40%的患者存在基因突变，第二诊疗意见有助于确保进行适当的基因检测和长期监测计划。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

信息来源

原文标题：嗜铬细胞瘤与副神经节瘤

作者：Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., 及 Charis Eng, M.D., Ph.D.

出版物：《新英格兰医学杂志》，2019年8月8日，第381卷，552-565页

数字对象标识符： 10.1056/NEJMra1806651

本文基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，以患者友好的方式呈现，旨在帮助患者理解这类罕见肿瘤的复杂医学信息。