成人胶质瘤的靶向治疗：近期进展指南

目录

• 要点
• 背景：为何这项研究至关重要
• 成人胶质瘤的分类方式
• 成人胶质瘤的分子图谱
• 本综述的研究方法
• FDA获批疗法：IDH抑制剂（Vorasidenib）
• INDIGO试验：详细结果
• INDIGO研究结果的重要局限性
• FDA获批疗法：BRAF和MEK抑制剂
• FDA获批疗法：NTRK抑制剂
• FDA获批疗法：Dordaviprone用于H3K27M胶质瘤
• 研究中的靶向疗法
• 药物递送的新策略
• 该领域持续存在的挑战
• 对患者的临床意义
• 证据的局限性
• 建议与未来方向
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 肿瘤的分子检测可识别IDH突变、BRAF V600E突变、NTRK融合或H3K27M突变，从而确定是否有FDA批准的靶向治疗选项。
• 在针对331名患有2级、非增强型IDH1/2突变型胶质瘤患者的INDIGO试验中，vorasidenib组的中位无进展生存期为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。
• FDA已批准dabrafenib联合trametinib用于治疗BRAF V600E突变型胶质瘤；在ROAR试验中，高级别和低级别胶质瘤队列的客观缓解率分别为33%和54%。
• Dordaviprone已获批用于既往治疗后进展的H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤；在50名患者中，客观缓解率为20%，疾病控制率为40%。
• 这些靶向治疗有助于部分特定患者，但并非治愈手段，且大多数成人胶质瘤仍缺乏获批的靶向治疗方案。

背景：为何这项研究至关重要

胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。这些肿瘤在遗传上具有高度异质性，意味着同一肿瘤内的不同细胞可能携带不同的遗传改变。胶质瘤还会浸润周围脑组织，这使得通过手术完全切除变得困难。因此，现有疗法带来的益处有限。

在过去十年中，分子诊断改变了医生对成人胶质瘤的分类和预后评估方式。分子检测是指寻找肿瘤中特定基因改变的测试。一个重要的例子是异柠檬酸脱氢酶 (IDH)突变。IDH是一种通常帮助细胞产生能量的基因。

尽管检测技术取得了这些进展，但将分子洞察转化为有效治疗的速度仍然缓慢。生存结局依然不佳，尤其是对于肿瘤具有IDH野生型 (IDH-wt)胶质瘤的患者。IDH野生型意味着肿瘤不携带IDH突变。

令人鼓舞的是，这种情况已开始转变。近期的FDA批准引入了首批用于胶质瘤的靶向药物。其中包括用于IDH突变型弥漫性胶质瘤的vorasidenib。其中包括用于BRAF V600E突变型胶质瘤的dabrafenib联合trametinib。其中包括用于NTRK融合阳性肿瘤的神经源性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 抑制剂。其中包括用于复发性H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤的dordaviprone。

本综述概述了成人胶质瘤当前的分类和分子特征。它还评估了FDA批准的和研究中的靶向疗法。最后，它探讨了不断发展的药物递送策略、持续存在的挑战以及潜在的未來方向。

成人胶质瘤的分类方式

在过去十年中，成人胶质瘤的分类经历了范式转变。历史上，医生根据组织学（即显微镜下肿瘤组织的外观）来诊断胶质瘤。

分子分类首次被纳入2016年世界卫生组织 (WHO) 发布的《中枢神经系统肿瘤分类》中，并在2021年的更新中进一步完善。这些标准共同引入了“综合诊断”。在综合诊断中，定义性的分子改变会与组织病理学一起考虑，以指定不同的肿瘤类型。

在最新的2021年WHO分类中，IDH1/2突变状态是弥漫性胶质瘤的主要分子分类器。这意味着IDH突变的有无是医生做出的首要且最重要的区分。

胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种4级肿瘤。医生通过IDH野生型状态结合特征性的组织学特征来定义GBM。这些特征包括微血管增生（异常血管生长）和坏死（死亡组织）。分子特征也可以定义GBM，包括TERT启动子突变、EGFR扩增或7号染色体增加伴10号染色体缺失。

GBM是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤。它约占所有恶性原发性脑肿瘤的51%。GBM主要影响60岁以上的患者。

相比之下，IDH突变型胶质瘤较为少见。它们约占所有成人胶质瘤的15–20%。这类肿瘤在较年轻的患者中更为常见，多见于30至40多岁的人群。

在IDH突变型胶质瘤中，1p和19q染色体臂的共缺失定义了少突胶质细胞瘤。共缺失意味着这两个染色体臂的两个拷贝均缺失。少突胶质细胞瘤常伴有TERT启动子、CIC、FUBP1和NOTCH1的改变。医生根据组织学特征将少突胶质细胞瘤分为2级或3级。

IDH突变型且1p/19q完整的肿瘤被归类为星形细胞瘤。这些肿瘤通常伴有ATRX和TP53的改变。医生根据组织学特征将星形细胞瘤分为2级、3级或4级。值得注意的是，在IDH突变型星形细胞瘤中，CDKN2A/B的纯合缺失即被定为4级。无论其组织病理学特征如何，此规则均适用。纯合缺失意味着该基因的两个拷贝均丢失。

除胶质母细胞瘤（GBM）外，IDH野生型成人胶质瘤还包括几种“儿童型”弥漫性胶质瘤和局限性胶质瘤。这些肿瘤通常影响年轻成年人，并具有独特的分子特征。

一个例子是弥漫性中线胶质瘤 (DMG)，H3 K27改变型。这是一种4级肿瘤，由其位于中线的位置（如丘脑、脑桥或脊髓）定义。它还被定义为H3K27三甲基化的缺失。这种缺失最常见的原因是H3 K27M突变，简称为DMG-H3K27M。

低级别局限性胶质瘤的例子包括毛细胞型星形细胞瘤（PA）和多形性黄斑星形细胞瘤（PXA）。

成人胶质瘤的分子图谱

除了诊断分类外，成人胶质瘤的分子多样性揭示了不同的肿瘤生物学特性和治疗弱点。在IDH突变型胶质瘤中，IDH1/2突变驱动肿瘤发生，即肿瘤的形成。

相比之下，IDH野生型胶质瘤（尤其是GBM）的特征是复杂的分子结构。这些肿瘤经常伴有受体酪氨酸激酶（RTKs）的改变，如EGFR、PDGFRA和FGFR。RTKs是位于细胞表面接收生长信号的蛋白质。

这些肿瘤还伴有RTK下游级联反应的改变。这些级联反应包括磷脂酰肌醇3-激酶–蛋白激酶B–雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK信号通路）。细胞周期调节和DNA损伤应答中也发生改变。

这些变化导致显著的通路冗余和串扰。通路冗余意味着当一条通路被阻断时，另一条通路可以代偿。这种冗余使得治疗变得困难。

胶质瘤的靶向治疗旨在直接抑制致癌驱动因素或利用其弱点。致癌驱动因素是导致细胞癌变的具体基因改变。弱点包括DNA修复机制和代谢缺陷。

本综述的撰写方法

本文是一篇叙述性综述，而非新的临床试验。作者评估了针对成人胶质瘤的美国食品药品监督管理局（FDA）批准的和研究中的靶向疗法。他们审查了导致FDA批准的关键临床试验，并报告了胶质瘤特异性数据。

作者还回顾了成人胶质瘤当前的分类和分子图谱。他们考虑了不断发展的药物递送策略以及阻碍治疗进展的持续挑战。

历史上，成人胶质瘤的管理依赖于手术、放疗和细胞毒性化疗。细胞毒性化疗是指杀死分裂中细胞的药物。GBM通常采用最大安全切除后接放化疗进行治疗。最大安全切除意味着在不损害关键脑功能的情况下尽可能多地切除肿瘤。

IDH突变型胶质瘤传统上通过最大安全切除后接风险适应性放化疗策略进行管理。这些策略基于肿瘤的组织学和分级。

鉴于这些方案的获益有限且伴随毒性，针对特定分子改变的兴趣日益增长。接下来的部分将回顾FDA批准的成人胶质瘤靶向疗法，审查支持性的临床试验，并突出有前景的研究中药物。

FDA批准的治疗：IDH抑制剂（vorasidenib）

大多数IDH突变型胶质瘤（超过90%）携带IDH1的经典杂合点突变。点突变是DNA单个基本单元的改变。杂合意味着该突变存在于两个基因拷贝中的一个中。这种突变导致第132位氨基酸由精氨酸变为组氨酸，简称为IDH1 R132H。少数此类肿瘤携带非经典的IDH1或IDH2突变。

IDH1/2的获得性功能突变导致致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2HG）的积累。致癌代谢物是指促进癌症的物质。D-2HG的积累会导致DNA和组蛋白过度甲基化以及肿瘤发生。组蛋白是包装DNA的蛋白质。

突变型IDH抑制剂（mIDHIs）此前已获得FDA批准用于治疗IDH1/2突变型急性髓系白血病和IDH1突变型胆管癌。基于有希望的临床前研究，两种mIDHI药物ivosidenib和vorasidenib进入了针对IDH突变型胶质瘤患者的临床试验。

在I期试验中，ivosidenib（一种口服mIDH1抑制剂）和vorasidenib（一种双重mIDH1/2抑制剂）均显示出对既往治疗过的复发或进展性IDH突变型胶质瘤的临床活性。在一项比较这两种mIDHI药物的随机机会窗口试验中，两种药物均使D-2HG的产生抑制了90%以上。

然而，与ivosidenib相比，vorasidenib实现了更优的脑渗透率和略高的客观缓解率（ORR）。客观缓解率为43%，而ivosidenib为36%。因此，vorasidenib被选中用于评估关键的III期INDIGO试验。INDIGO代表INvestigating vorasiDenIb in GliOma（在胶质瘤中调查vorasidenib）。

INDIGO试验：详细结果

INDIGO III期试验是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，评估vorasidenib。双盲意味着患者和医生都不知道谁接受了药物治疗。该试验纳入了331名患有残留或复发的2级、无增强IDH1/2突变型胶质瘤的患者。残留是指治疗后剩余的肿瘤。无增强是指在影像学检查中肿瘤不摄取对比剂。

参与者除既往手术外，未接受过其他治疗。未接受过药物治疗意味着他们此前未接受过药物干预。他们被认为适合“观察等待”的方法。

在主要分析中，vorasidenib组的无进展生存期（mPFS）中位数显著更长。无进展生存期是指直到肿瘤生长或患者死亡的时间。vorasidenib的中位无进展生存期为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。

与安慰剂相比，vorasidenib组还表现出延迟的下次干预时间（TTNI）和更低的肿瘤生长率。下次干预时间是指直到需要下一次治疗的时间。

vorasidenib耐受性良好。最具临床意义的不良事件是9.6%的患者出现3级或更高的氨基转移酶升高。氨基转移酶是肝脏酶，因此这一发现表明肝脏受到刺激。

随着额外六个月的随访，vorasidenib显示出持续的疗效。INDIGO的结果导致FDA在2024年8月批准vorasidenib用于手术后的2级IDH1/2突变型胶质瘤。

INDIGO试验是首个证明靶向疗法在IDH突变型胶质瘤中疗效的随机研究。这标志着神经肿瘤学的重要进展。虽然其对总生存期（OS）的影响尚未确立，但vorasidenib可以延长无进展生存期和下次干预时间。通过这种方式，vorasidenib延迟了放化疗及其相关的毒性反应。

这种延迟对于年轻患者尤其相关。对于这些患者，保护神经认知功能和生活质量至关重要。

INDIGO结果的重要局限性

需要仔细考虑INDIGO结果的普遍适用性。普遍适用性是指结果在多大程度上适用于试验之外的患者。

INDIGO仅包括具有可测量疾病的肿瘤，以便进行MRI上的疗效评估。然而，vorasidenib被批准用于完全切除后的肿瘤，即手术后立即使用。完全切除是指外科医生移除了所有可见的肿瘤。

无论MRI对比增强如何，vorasidenib也被批准使用。然而，INDIGO仅包括无增强的肿瘤。对于有增强肿瘤的患者，必须进行个体化的风险评估。这种评估应由多学科团队和患者意见共同指导。

此外，vorasidenib在不同肿瘤分级中的效用仍然是持续研究的领域。初步证据表明，在某些无增强的3级胶质瘤中可能存在益处。

重要的是，仍有一些悬而未决的问题。其中一个问题是mIDHIs与其他治疗（如放化疗或免疫疗法）联合使用的潜在价值。多项临床试验正在进行中，以更好地表征这些联合策略的益处。

FDA批准的治疗：BRAF和MEK抑制剂

MAPK信号通路中的改变在成人胶质瘤中也是可靶向的。BRAF基因是该通路的一部分。在约1–2%的IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）中，会出现BRAF V600E点突变。在约10–12%的IDH野生型毛细胞型星形细胞瘤（PA）和约60%的IDH野生型多形性黄色星形细胞瘤（PXA）中也会出现该突变。

BRAF融合，例如KIAA1549-BRAF，出现在约70%的IDH野生型PA中。融合是指两个基因的连接。

Dabrafenib是一种BRAF抑制剂，trametinib是一种MEK抑制剂。FDA于2022年6月批准将dabrafenib联合trametinib用于年龄≥6岁、患有不可切除或转移性BRAF V600E突变实体瘤（包括胶质瘤）的患者。不可切除是指肿瘤无法通过手术切除。转移性是指癌症已经扩散。

这一批准基于ROAR篮子试验。篮子试验针对共享同一突变的多种癌症类型测试一种药物。在高级别胶质瘤（HGG）队列中，客观缓解率为33%。无进展生存期中位数为5.5个月，总生存期中位数为17.6个月，缓解持续时间中位数为31.2个月。HGG队列包括45名患者。

在低级胶质瘤（LGG）队列中，客观缓解率为54%。无进展生存期中位数未达到，总生存期中位数无法评估，缓解持续时间中位数未达到。LGG队列包括13名患者。

一项独立的多队列、开放标签I/II期试验评估了dabrafenib和trametinib在患有难治性或复发性恶性肿瘤（包括BRAF突变胶质瘤）的儿童中的疗效。在该试验中，trametinib推荐的II期剂量产生的客观缓解率为15%，无进展生存期中位数为16.4个月。dabrafenib联合trametinib产生的客观缓解率为25%，无进展生存期中位数为36.9个月，缓解持续时间中位数为33.6个月。该分析包括49名患者，主要为低级胶质瘤患者。

Tovorafenib是一种II类pan-RAF抑制剂。FDA于2024年4月批准tovorafenib用于年龄>6个月、患有伴有BRAF融合、重排或V600突变的复发或难治性儿童低级胶质瘤的患者。这一批准基于FIREFLY-1试验。在该包含137名患者的试验中，客观缓解率为51%，缓解持续时间中位数为13.8个月，至缓解时间中位数为5.3个月。

FDA批准的疗法：NTRK抑制剂

NTRK融合在成人胶质瘤中罕见，约占病例的0.5–2%。在儿童胶质瘤（包括IDH野生型GBM和儿童高级别胶质瘤）中发生率低于约5%。例子包括BCAN-NTRK1、BCR-NTRK2和EML4-NTRK3融合。

拉罗替尼是一种NTRK抑制剂。美国食品药品监督管理局于2018年11月批准拉罗替尼用于患有NTRK融合阳性实体瘤的成人和儿科患者。该批准适用于转移性疾病患者，或手术切除可能导致严重并发症且无满意替代治疗方案的患者。它还适用于治疗后癌症进展的患者。

这一批准基于SCOUT和NAVIGATE试验。综合分析包括33名患者：7名成人和26名患有复发或进展性NTRK融合阳性中枢神经系统原发性恶性肿瘤的儿科患者。客观缓解率为30%。12个月时的缓解持续率为75%。12个月时的无进展生存期为56%。12个月时的总生存期为85%。至缓解时间中位数为1.9个月。

FDA批准的疗法：用于H3K27M胶质瘤的Dordaviprone

Dordaviprone是一种多巴胺亚型2受体（D2DR）拮抗剂和酪蛋白溶蛋白酶P（ClpP）诱导剂。FDA于2025年8月批准dordaviprone用于年龄≥1岁、患有DMG-H3K27M且既往治疗后疾病进展的患者。

这一批准基于多项试验：ONC006、ONC013、ONC014、ONC016、ONC018。综合分析包括50名患者：46名成人和4名年龄>2岁的患有复发、非脑干和非脊髓DMG-H3K27M的患者。所有患者在放疗后均超过90天，且其病灶符合RANO-HGG标准可测量。

客观缓解率为20%。疾病控制率为40%。缓解持续时间中位数为11.2个月。至缓解时间中位数为8.3个月。6个月时的无进展生存期为35.1%。总生存期中位数为13.7个月。

研究性靶向疗法

几种研究性药物针对DNA修复和代谢依赖性。这些药物尚未获得FDA对胶质瘤的批准。

DNA损伤反应通路是一个关键弱点。ATM蛋白负责修复DNA双链断裂。ATR蛋白协调DNA修复，包括单链断裂。DNA-PK蛋白通过非同源末端连接修复双链断裂。PARP蛋白修复单链断裂。ATM、ATR、DNA-PK和PARP的抑制剂正在研究中。阻断这些蛋白质会增加遗传损伤的积累，从而导致基因组不稳定和癌细胞死亡。

另一个弱点涉及线粒体蛋白酶ClpP。靶向ClpP会增加整合应激反应，从而增加p53非依赖性细胞凋亡（程序性细胞死亡）。它还减少细胞存活信号传导。Dordaviprone部分通过此机制发挥作用。

转录调控是另一个靶点。MTAP的纯合缺失出现在约30–50%的IDH野生型GBM中。这种缺失通常与CDKN2A/B缺失共存。MTAP丢失导致甲基硫代腺苷（MTA）积累，从而抑制PRMT5。PRMT5是一种转录调节因子。使用PRMT5抑制剂靶向具有纯合MTAP缺失的肿瘤可增加DNA损伤敏感性并减少细胞周期控制和基因调控。MAT2A抑制剂也在研究中。

细胞周期控制是另一个靶点。在约20%的IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）中可观察到CDK4的局灶性扩增，而在约5%的病例中可观察到CDK6的扩增。CDK4/6抑制剂可阻断细胞周期从G1期向S期的转换，从而减少细胞增殖。

其他正在研究的信号通路包括PI3K、AKT和mTOR。在约5–10%的IDH野生型GBM和IDH突变肿瘤中可发现PIK3CA和PIK3R1的点突变。PTEN突变见于约30%的IDH野生型GBM。TSC1和TSC2突变见于约85%的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）。目前正在研究针对PI3K、AKT和mTOR的抑制剂。

EGFR改变在IDH野生型GBM中很常见。EGFR局灶性扩增见于45%的病例。在EGFR扩增的IDH野生型GBM中，25–30%的病例存在EGFRvIII框内缺失。目前正在研究EGFR抑制剂。PDGFRA局灶性扩增见于约15%的IDH野生型GBM和约30%的弥漫中线胶质瘤H3K27M（DMG-H3K27M）。FGFR融合（如FGFR3-TACC3）见于约3–8%的IDH野生型GBM。

药物递送的新策略

将药物递送至脑肿瘤是一个重大挑战。血脑屏障限制了哪些药物能够到达肿瘤。本综述讨论了作为关键研究领域的不断发展的药物递送策略。

这些策略旨在提高到达肿瘤的 drug 量。更好的递送方式可以提高现有靶向治疗的有效性。这是神经肿瘤学领域的一个活跃研究方向。

该领域面临的持续挑战

多项挑战阻碍了成人胶质瘤治疗的进展。具有可靶向改变的肿瘤仅占成人胶质瘤的少数。这意味着大多数患者所患的肿瘤没有获批的靶向治疗选择。

即使存在靶点，获批的治疗方案也无法治愈疾病。它们可以延缓疾病进展并推迟放化疗的需求，但无法消除肿瘤。

信号通路的冗余和交叉对话限制了单药靶向治疗的有效性。当一条通路被阻断时，肿瘤细胞可以利用替代通路存活。这就是为什么正在研究联合策略的原因。

血脑屏障仍然是有效药物递送的障碍。并非所有靶向药物都能很好地穿透脑部。Vorasidenib之所以被选中而非ivosidenib，部分原因是其具有更优越的脑部渗透性。

随着时间的推移，可能会出现对靶向治疗的耐药性。将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用是减少耐药性出现的一种策略。

患者的临床意义

靶向治疗已开始改变分子定义明确的成人胶质瘤亚群的管理方式。这意味着携带特定突变的患者可能有新的治疗选择。

对于术后2级IDH1/2突变型胶质瘤患者，vorasidenib现已获得FDA批准。INDIGO试验显示，中位无进展生存期为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。这代表了肿瘤进展的有意义延迟。

对于携带BRAF V600E突变的胶质瘤患者，dabrafenib联合trametinib已获得FDA批准。在高级别胶质瘤中，客观缓解率为33%；在低级别胶质瘤中，客观缓解率为54%。

对于携带NTRK融合阳性肿瘤的患者，larotrectinib已获得FDA批准。在综合分析中，客观缓解率为30%。

对于既往治疗后疾病进展的DMG-H3K27M患者，dordaviprone已获得FDA批准。在综合分析中，客观缓解率为20%，疾病控制率为40%。

然而，迄今为止这些治疗的临床获益仍然有限。它们无法治愈疾病，且仅适用于携带相关分子改变的肿瘤患者。

证据的局限性

综述指出了当前证据中的若干局限性。INDIGO 试验仅纳入非强化肿瘤，但 vorasidenib 的批准并不以对比强化为条件。这意味着该试验并未直接研究强化肿瘤。

INDIGO 试验仅纳入具有可测量病灶的肿瘤，但 vorasidenib 的批准适用于经肉眼全切除的肿瘤。该试验并未直接研究术后无可测量病灶的患者。

vorasidenib 对总生存期的影响尚未确立。无进展生存期有所延长，但是否能转化为更长的总生存期目前尚不清楚。

vorasidenib 在不同肿瘤分级中的效用仍在研究中。初步证据表明其对部分非强化 3 级胶质瘤可能有益，但尚未得到证实。

对于患有强化肿瘤的患者，进行个体化的风险-获益评估至关重要。该评估应基于多学科团队的意见和患者的意见。

许多描述的试验为单臂试验或篮子试验，这些试验存在固有的局限性。单臂试验不将药物与安慰剂或标准治疗进行比较。篮子试验在多种癌症类型中测试一种药物，这可能使得针对特定肿瘤类型的结果更难解读。

建议与未来方向

成年胶质瘤患者应与医疗团队讨论其肿瘤的分子检测。分子检测可确定肿瘤是否携带 IDH 突变、BRAF V600E 突变、NTRK 融合或 H3K27M 突变。这些结果决定了是否有 FDA 批准的靶向治疗选项。

对于术后患有 2 级 IDH1/2 突变型胶质瘤的患者，可考虑使用 vorasidenib。决策应考虑肿瘤是否强化以及是否经肉眼全切除。多学科团队的意见和患者的意见应作为该决策的依据。

对于患有强化肿瘤的患者，进行个体化的风险-获益评估至关重要。INDIGO 试验未纳入强化肿瘤，因此在此类情况下的获益尚不明确。

有几个领域需要进一步研究。包括：

• mIDHI 与放化疗或免疫疗法的联合应用
• vorasidenib 在不同肿瘤分级中的效用
• vorasidenib 对总生存期的影响
• 针对 DNA 修复和代谢依赖性的新型药物
• 基于免疫的策略
• 先进的药物递送策略

多项临床试验正在进行中，以更好地表征联合策略的获益。欧洲癌症研究与治疗组织及其他机构正在开展这些研究。

该领域正朝着基于每个肿瘤分子特征的更个性化治疗方向发展。随着新靶点的发现和新药物的开发，更多患者可能获得靶向治疗的机会。然而，迄今为止获益仍然有限，大多数成年胶质瘤仍缺乏获批的靶向治疗。

常见问题

我应该向医疗团队咨询哪些关于我的胶质瘤的分子检测？

成人胶质瘤患者应与医疗团队讨论对其肿瘤进行分子检测。检测可确定肿瘤是否携带IDH突变、BRAF V600E突变、NTRK融合或H3K27M突变。这些结果将决定是否有资格使用FDA批准的靶向治疗。分子检测旨在寻找肿瘤中的特定基因改变，如今还用于指导医生对胶质瘤进行分类和预测预后。

我接受了2级IDH突变型胶质瘤的手术。我有资格接受vorasidenib治疗吗？

Vorasidenib于2024年8月获得FDA批准，用于手术后2级IDH1/2突变型胶质瘤。在INDIGO试验中，针对331名残留或复发的2级、无增强IDH1/2突变型胶质瘤患者，vorasidenib组的中位无进展生存期为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。该试验未纳入有增强的肿瘤，因此对于有增强的肿瘤，与多学科团队进行个体化的风险获益评估至关重要。

27.7个月的无进展生存期对我意味着什么？

无进展生存期是指直到肿瘤生长或患者死亡的时间。在INDIGO试验中，vorasidenib组的中位无进展生存期为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。这意味着vorasidenib组中有一半的患者在27.7个月时未出现疾病进展。这并不意味着肿瘤已被消除；这些疗法并非治愈性治疗。

vorasidenib的风险或副作用有哪些？

在INDIGO试验中，vorasidenib耐受性良好。最具临床意义的不良事件是9.6%的患者出现3级或更高程度的氨基转移酶升高。氨基转移酶是肝酶，因此这一发现提示肝脏刺激。您的医疗团队可以对此进行监测。该试验未纳入有增强的肿瘤，因此在该情况下的疗效尚不确定，与多学科团队进行个体化的风险获益评估至关重要。

我的肿瘤携带BRAF V600E突变。有哪些获批的治疗方案？

FDA于2022年6月批准dabrafenib联合trametinib，用于6岁及以上患有不可切除或转移性BRAF V600E突变实体瘤（包括胶质瘤）的患者。在ROAR篮子试验中，45名高级别胶质瘤队列患者的客观缓解率为33%，13名低级别胶质瘤队列患者的客观缓解率为54%。这些疗法并非治愈性治疗。

什么是dordaviprone？谁可以接受该药物治疗？

Dordaviprone是一种多巴胺D2受体拮抗剂和ClpP诱导剂。FDA于2025年8月批准其用于1岁及以上、既往治疗后疾病进展的H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤患者。在50名患者的合并分析中，客观缓解率为20%，疾病控制率为40%。中位总生存期为13.7个月。该疗法并非治愈性治疗。

胶质瘤的靶向治疗能治愈吗？

不能。综述强调，这些疗法有助于部分特定患者，但并非治愈性治疗。它们可以延缓疾病进展并推迟放化疗的需求，但不能消除肿瘤。大多数成人胶质瘤仍缺乏获批的靶向治疗方案。具有可靶向改变的肿瘤仅占成人胶质瘤的一小部分。随着时间推移，可能会出现对靶向治疗的耐药性，目前正在研究联合策略。

成人胶质瘤患者在什么情况下应考虑就靶向治疗寻求第二诊疗意见？

当尚未审查分子检测结果时，值得考虑寻求第二诊疗意见，因为IDH突变状态、BRAF V600E、NTRK融合和H3K27M决定了是否有资格使用FDA批准的靶向治疗。此外，当建议对增强型或完全切除的肿瘤使用vorasidenib时，寻求第二诊疗意见也是合理的，因为INDIGO试验仅入组了无增强、可测量且未经治疗的2级IDH突变型胶质瘤患者，与多学科团队进行个体化的风险获益评估至关重要。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Recent Advances in Targeted Therapies for Adult Gliomas.

Authors: Lasica AB, Tang AR, Iqbal A, Nakhate V, Wen PY.

Author affiliations: Center for Neuro-Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Center For Tumors of the Nervous System, Mass General Brigham Cancer Institute, Boston, MA, USA

Publication: Current Neurology and Neuroscience Reports (2026) 26:20

DOI: https://doi.org/10.1007/s11910-026-01484-4

Received: 8 October 2025 / Accepted: 4 February 2026 / Published: © The Author(s) 2026

Article type: Review

Keywords: Glioma, Targeted therapy, IDH mutant, IDH wildtype, Glioblastoma, IDH inhibitor

这篇面向患者的文章基于同行评审的研究编写。其目的是用于教育，不能替代与合格医疗保健提供者的咨询。患者应与医疗团队讨论其个体化诊断和治疗方案。