胆管癌中FGFR抑制剂的切换：正确的序贯方案能否延长治疗获益？

目录

• 要点
• 背景：为何胆管癌如此难以治疗
• 什么是FGFR2融合及其重要性？
• FGFR抑制剂的四个代际
• 每种FGFR抑制剂的效果如何？
• 目前获批的FGFR抑制剂有哪些？
• 寻找合适的患者：基因组检测与液体活检
• 肿瘤为何反击：耐药突变
• 本综述是如何进行的
• 主要发现：患者切换药物后的情况
• 这对患者意味着什么
• 局限性：本综述未能证明的内容
• 实用建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 在一项涵盖68例病例的综述中，FGFR2融合阳性的肝内胆管癌患者首先接受可逆性FGFR抑制剂治疗，随后在疾病进展后接受不可逆性FGFR抑制剂治疗。
• 在23例有数据的病例中，第二种不可逆FGFR抑制剂控制癌症的中位时间为7.8个月（范围1至23.6）；部分疗效与第一种药物相当或更优。
• 这些证据来自病例报告和早期阶段试验，而非随机研究，因此无法证明序贯治疗优于不序贯治疗。
• 耐药突变以特定模式形成，可能指导药物选择；例如，lirafugratinib对V565突变仍保持活性，而futibatinib则无效。
• 高磷血症是非选择性FGFR1-4抑制剂的常见副作用；lirafugratinib等FGFR2选择性药物旨在避免此副作用。

背景：为何胆管癌如此难以治疗

胆管癌（CCA）是起源于胆管内衬细胞的侵袭性、遗传异质性强的癌症。它们可起源于肝脏内部，称为肝内胆管癌（iCCA），也可起源于肝脏外部的胆管，称为肝门部和远端胆管癌。数十年来，全球CCA——尤其是iCCA——的新发病例数和死亡数持续上升。

手术仍是唯一能治愈该疾病的治疗方法。全身治疗（通过血液循环的药物，如化疗）已有改善，但完全手术切除仍是目标。问题在于，即使成功进行手术加化疗，癌症仍会在约60%的患者中复发——即每10人中约有6人。

对于肿瘤无法切除的患者，预后较差。iCCA对化疗和放疗均具有抵抗性。在诊断为局部晚期疾病（癌症已扩散至邻近组织）或转移性疾病（癌症已扩散至远处器官）的患者中，中位生存期仅为9至15个月。“中位生存期”意味着一半患者存活时间长于该数值，另一半短于该数值。

发现可用药物靶向的特定基因改变，为部分患者的治疗前景带来了变化。这些“可靶向基因组改变”（药物可攻击的DNA改变）包括FGFR2融合、异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变、BRAF突变、KRAS p.G12D/C突变，以及人表皮生长因子受体2（ERBB2）扩增和过表达（ERBB2基因拷贝数过多及蛋白过量）。

什么是FGFR2融合及其重要性？

FGFR2融合几乎仅见于iCCA，在约10%的患者中发现——即每10人中约有1人。“融合”意味着两个独立的基因断裂并连接在一起，形成异常的杂交基因。

CCA中最常见的融合是FGFR2::BICC1。正常情况下，FGFR2蛋白仅在信号分子成纤维细胞生长因子（FGF）与其结合时才被激活。在融合版本中，该蛋白无需FGF即可自我配对。结果是受体持续处于激活状态——科学家称之为“配体非依赖性二聚化”和“组成型激活”——驱动细胞内持续不断的促癌信号。

由于FGFR2融合是明确的致癌驱动因素，它成为极具吸引力的治疗靶点。这一发现促使多种FGFR抑制剂（FGFRis）的开发。所有这些药物均为高效、选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs——阻断驱动细胞生长的特定酶的药物）。但它们在几个重要方面存在差异：

• 结构——药物分子的物理形状
• 抑制机制——它们是否与ATP（细胞的能量分子）可逆地竞争结合位点，或通过形成永久性化学键不可逆地结合，或在变构位点（远离主要活性位点的位置）发挥作用
• 药代动力学和药效学特征——身体如何处理药物以及药物如何影响身体
• 选择性——它们针对四种FGFR亚型（FGFR1至FGFR4）与其他激酶相比的精确程度

由于这些差异，FGFRis可用于CCA的二线及后续治疗。（“二线”指一线治疗失效后。）现有证据表明，这些药物的给药顺序——即序贯方案——可能很重要。然而，专家对最佳序贯方案仍有分歧，目前尚未达成共识。

FGFR抑制剂的四个代际

FGFR抑制剂分为四个广泛代际，由其靶向精确度及结合方式定义。

第一代。 这些药物（例如 derazantinib 和 erdafitinib）对 FGFR 不具有特异性。它们还会阻断许多其他激酶，从而导致脱靶副作用——即因击中非预期靶点而引发的问题。

第二代。 这些是 FGFR 选择性抑制剂，包括 pemigatinib、infigratinib 和 tasurgratinib。它们通过可逆地竞争 ATP 结合位点发挥作用，通过氢键和较弱的范德华力附着。由于它们更具选择性，因此脱靶效应较少——但它们更可能导致高磷血症（血液中磷酸盐水平升高），这是阻断 FGFR1-4 时常见的“在靶”副作用。

高磷血症的发生是因为 FGFR1 通过涉及 FGF23、1,25(OH)2D3（活性维生素 D）和甲状旁腺激素的反馈回路帮助调节体内的磷酸盐平衡。阻断 FGFR1 会破坏这一回路。

第三代。 该组包括 futibatinib 和 lirafugratinib (RLY-4008)。这些药物以不可逆方式结合——它们在 FGFR 激酶结构域中的半胱氨酸残基上形成永久性的共价（化学）键，这与可逆的第二代药物不同。Futibatinib 是一种高度选择性的 FGFR1-4 抑制剂。Lirafugratinib 是专门设计用于仅靶向致癌性 FGFR2 改变和耐药突变的。这种仅针对 FGFR2 的选择性避免了高磷血症，因为磷酸盐问题是由 FGFR1 而非 FGFR2 驱动的。

第四代。 Tinengotinib (TT-004020) 是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可阻断 Aurora A/B、FGFR1/2/3、血管内皮生长因子受体 (VEGFRs)、Janus 激酶 1 和 2 (JAK1/2) 以及集落刺激因子 1 受体 (CSF1R)。它与其他 ATP 竞争性 FGFRi 的不同之处在于，它通过结合变构位点——即远离主要 ATP 结合口袋的位置——间接阻断 FGFR 活性。Tinengotinib 对 FGFR1-3 激酶结构域中的许多获得性突变具有高度有效性。在针对已接受过 FGFRi 治疗的晚期转移性 CCA 和 FGFR 融合患者的 I 期和 II 期研究中，它显示出有前景的抗肿瘤活性。

每种 FGFR 抑制剂的效果如何？

这些研究中的关键指标是总缓解率 (ORR)——即肿瘤显著缩小的患者百分比。以下是最大规模试验显示的结果。

• Derazantinib： ORR 22.3%（95% CI，14.7 至 31.6）——约每 100 名患者中有 22 人。这来自 FIDES-01 II 期亚组研究，该研究纳入 103 名患有 iCCA 和 FGFR2 融合的患者。
• Erdafitinib： ORR 52%（95% CI，33 至 70）——约每 100 名患者中有 52 人。这来自 RAGNAR 泛癌种研究的 CCA 队列，共 31 名患者。
• Infigratinib： ORR 23.1%（95% CI，15.6 至 32.2）——约每 100 名患者中有 23 人。这来自一项针对患有 FGFR2 融合或重排的晚期或转移性 CCA 患者的开放标签、单臂 II 期研究（108 名患者）。
• Pemigatinib： ORR 37.0%（95% CI，27.9 至 46.9）——约每 100 名患者中有 37 人。这来自 FIGHT-202 II 期研究，该研究纳入携带 FGFR2 融合或重排的 CCA 患者（108 名患者）。
• Zoligratinib (Debio 1347)： ORR 7%（90% CI，1 至 20）——约每 100 名患者中有 7 人。这来自 FUZE 篮子试验的 II 期研究，共 30 名患有胆道癌和 FGFR 融合的患者。
• Futibatinib： ORR 42%（95% CI，32 至 52）——约每 100 名患者中有 42 人。这来自 FOENIX-CCA2 II 期研究，共 103 名患有不可切除或转移性 FGFR2 融合阳性或重排 iCCA 的患者。
• Lirafugratinib： ORR 52%（95% CI，31.3 至 72.2）——约每 100 名患者中有 52 人——针对从未接受过 FGFRi 治疗的患者（25 名患者）。在曾接受过先前 FGFRi 治疗的患者中（50 名患者），ORR 为 14%（95% CI，5.8 至 26.7%）——约每 100 名患者中有 14 人。这来自一项 I/II 期剂量递增研究。
• Tinengotinib： ORR 26%——约每 100 名患者中有 26 人——在一项针对 39 名患有 FGFR 改变的晚期或转移性 CCA 患者的 II 期研究中。

"95% CI" 是置信区间。它描述了真实结果可能所在的数值范围。窄区间表示估计值精确；宽区间表示不确定性更大。

目前哪些 FGFR 抑制剂已获批？

这些药物的监管历史一直非常活跃，在某些情况下也充满波折。

1. Pemigatinib 于 2020 年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的加速批准，并于 2021 年获得欧洲药品管理局 (EMA) 的批准，用于经 FDA 批准检测发现存在 FGFR2 融合或其他重排的、既往接受过治疗、不可切除、局部晚期或转移性 CCA 成人患者。
2. Infigratinib 也于 2021 年获得了 FDA 的加速批准，但于 2022 年应申办方要求撤回。引用的原因是确认性 III 期试验 (PROOF-301) 因招募困难而提前终止。
3. 伏替替尼于2022年获得FDA批准，并于2023年获得EMA批准，待确认数据支持。一项确认性研究（FOENIX-CCA4）正在进行中。

两项大型研究提前终止。一项III期试验评估了培米替尼在一线治疗中与标准治疗的对比（FIGHT-302），但因入组人数不足而提前关闭——此时标准治疗已转变为吉西他滨联合顺铂并加用度伐利尤单抗。在另一项II期研究中，实验性口服ATP竞争性FGFR1-3抑制剂Debio 1347在伴有FGFR融合的CCA患者中仅显示出有限的抗肿瘤活性，且副作用可控。这些结果不支持进一步开展临床研究。

找到合适的患者：基因组检测与液体活检

30%至50%的CCA患者携带可靶向的基因组改变——大约每3到2人中就有1人。使用下一代测序（NGS，一种可同时读取多个基因的技术）进行的全面基因组谱分析正日益应用于常规临床实践。它能够提供旧式检测方法无法提供的精确、个体化分子诊断。它还有助于将患者与针对FGFR2融合阳性iCCA的最佳可用靶向治疗进行匹配。

获取足够的肿瘤DNA并不总是容易的。CCA可能体积较小，沿胆管生长，具有致密的纤维性（促结缔组织增生性）成分，并与周围组织紧密交织。这使得标准活检在技术上变得困难。来自福尔马林固定石蜡包埋组织块的DNA也可能因DNA与DNA或蛋白质之间的交联、片段化、热量、固定时间、储存条件、组织年龄、缺血时间（组织失去血液供应的时间长度）以及所使用的提取方法而受损。

液体活检有助于克服其中一些问题，且具有相对非侵入性，因此允许随时间进行重复采样。研究人员可以对血液和胆汁样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行测序以评估预后。最近的一项研究发现，较低的ctDNA水平与靶向治疗的临床获益相关，包括更长的无进展生存期（PFS——癌症再次生长的时间）和总生存期（OS）。较高的循环游离DNA（cfDNA）水平与较差的OS相关，这反映了较大的肿瘤体积和较差的肝功能，导致cfDNA从体内清除速度减慢。

除了诊断时识别具有可靶向FGFR2融合或点突变的患者外，对ctDNA或cfDNA进行NGS可能允许早期检测“继发性多克隆突变”——即导致获得性对FGFR抑制剂耐药的新突变。这可能意味着比标准影像学扫描更早地发现疾病进展。

然而，液体活检存在局限性。ctDNA可能仅占提取的总cfDNA的一小部分，从而降低了NGS的敏感性。液体活检的特异性也低于组织活检，因为它可能收集来自多个不同肿瘤的脱落核酸，而非单一病灶。因此，虽然液体活检在一次测试中收集了来自多个病灶的信息，但它难以评估克隆性（即所有癌细胞是否源自同一个原始细胞）。

还有一个技术障碍。在ctDNA和组织DNA中检测FGFR2融合很困难，因为FGFR2基因内含子17中的基因组断点无法预测，且可能位于高度重复区域。尽管如此，仍可使用针对该内含子设计的高度 tiled 杂交捕获探针来检测这些融合。

肿瘤为何反击：耐药突变

对FGFRi治疗的耐药性——导致疾病进展——可能源于通过克隆进化（随着癌细胞分裂并随时间变化）获得的FGFR突变。这些突变可能会降低药物与激酶结构域结合紧密度（相较于ATP），从而使药物无法有效阻断信号。

培米替尼和其他可逆性FGFRi治疗后的获得性FGFR2耐药突变通常发生在激酶结构域，包括：

• V565F/I/L
• E566A/G
• K642R
• N550K/H/D/T
• K660M
• L618V

基于计算机的结构模型解释了这些变化为何导致耐药。

• N550是“守门人”残基——它控制着活性位点的访问。据认为，此处的突变在物理上阻碍了因菲替尼的结合。它们也可能阻碍培米替尼，后者结合位置非常靠近N550。
• V565、K642 和 E566 均参与氢键的形成，这些氢键使铰链区处于自抑制状态——就像一把“分子刹车”，使激酶保持关闭状态。这三个位置中任何一个发生突变都会破坏氢键网络，并使 FGFR2 持续激活。
• K660 突变通过将 A 环（一种灵活的调节结构）锁定在其活性构象中来激活激酶。
• L618 突变削弱了与 A 环 DFG 基序的相互作用，导致形状改变，从而降低 FGFRi 的结合效率。

最近的一项全面多模态分析显示了一个具有临床重要性的发现：尽管所有 FGFRi 触发了相似的耐药突变模式，但它们针对这些突变的体外活性存在显著差异。例如，尽管作用机制相似，lirafugratinib 对包括 V565 在内的 FGFR2 分子刹车耐药突变仍保持活性，而 futibatinib 则没有。与其他 FGFRi 相比，tinengotinib 对多种耐药突变（包括 N550K 和 V565F）显示出活性。临床前结果还显示，tasurgratinib 对带有 N550K/H 突变的 FGFR2 保留了抑制活性。此外，一种非选择性酪氨酸激酶抑制剂 lenvatinib 在阻断 FGFR2 的同时也阻断其他几种激酶，在一例肿瘤携带 FGFR2::BICC1 融合基因及 N550K 耐药突变的 CCA 患者中产生了缓解反应。

本综述的开展方式

作者进行了全面但非系统性的文献检索，以探索在 CCA 或混合性 iCCA/肝细胞癌患者中使用 pemigatinib 或其他可逆 FGFRi，随后使用不可逆 FGFRi 的治疗应用。

他们使用自由文本术语“病例报告 FGFR 序贯”、“病例报告 FGFR 耐药”、“FGFR 胆管癌预后”和“胆管癌 futibatinib”在 PubMed 上进行了检索。他们还通过术语“FGFR tasurgratinib”、“tinengotinib”（ASCO）和“胆管癌耐药”（ESMO）收集了 2025 年 ASCO 和 ESMO 会议的摘要。

纳入标准为英文发表的病例报告或病例系列。排除标准为综述、信件或评论，或仅描述使用一种 FGFRi 治疗的研究。检索涵盖 2019 年 1 月至 2025 年 9 月期间发表的文章——这一时间窗口始于 CCA 首个 FGFRi（pemigatinib，2020 年 4 月 17 日）获批之前，止于检索执行之时。

筛选过程如下：PubMed 获得 178 条记录，ASCO 获得 38 条，ESMO 获得 19 条。在筛选前删除了 2 条重复记录。筛选后，评估了 176 条 PubMed 记录、38 条 ASCO 记录和 19 条 ESMO 记录，分别排除了 169、36 和 18 条。共获取 10 篇报告（PubMed 7 篇，ASCO 2 篇，ESMO 1 篇），无一遗失，且全部 10 篇均进行了资格评估。所有 10 篇均纳入最终分析。

该检索旨在测试在 FGFR2 融合阳性 iCCA 患者中，当癌症对先前的 ATP 竞争性可逆 FGFRi 进展后，序贯使用不可逆 FGFRi（如 futibatinib 或 lirafugratinib）是否可行且具有潜在益处。

主要发现：患者换药时发生了什么

检索确定了 10 篇出版物，报告了 68 例接受可逆 FGFRi 随后接受不可逆 FGFRi 治疗的 iCCA 或混合性 iCCA/肝细胞癌病例。该总数包括 39 个单独发表的病例研究和 tinengotinib II 期临床试验中的 29 个病例。

在所有 39 个单独病例中，患者接受 pemigatinib、infigratinib、erdafitinib、Debio 1347 或 derazantinib 作为其第一种可逆 FGFRi。随后序贯接受不可逆 FGFRi futibatinib 治疗，在某些情况下接受 lirafugratinib 或 tinengotinib 治疗。

时间结果是本综述的核心：

• 在 20 例有可用数据的病例中，第一种可逆 FGFRi 的中位无进展生存期（PFS）为 9.1 个月（范围，2.9 至 23.0 个月）。
• 在报告了 PFS 的 23 例病例中，第二种不可逆 FGFRi 的中位无进展生存期（PFS）为 7.8 个月（范围，1 至 23.6 个月）。
• 对于通过同情用药项目接受 futibatinib 治疗的 13 名患者，中位无进展生存期（PFS）为 10.7 个月（四分位距，6.8 至 14.2 个月）。四分位距描述了中间 50% 的患者——一半患者落在该范围内。

在某些情况下，第二种不可逆 FGFRi 的 PFS 与第一种可逆药物实现的 PFS 相当甚至更长。这是一个引人注目的发现，因为通常预期二线药物的作用时间会比一线药物短。

洗脱期——即停止第一种药物和开始第二种药物之间的间隔——变化很大，在报告该数据的 10 例病例中，中位值为 7.0 个月（范围，1.2 至 16 个月）。在此期间给予的干预治疗包括 gemcitabine-cisplatin 联合 durvalumab、减量 capecitabine 以及其他药物。

原文中的表 2 还记录了个体突变模式。例如，一名接受 pemigatinib 治疗 23.0 个月的患者出现了 N549D 突变，随后对 futibatinib 产生反应达 23.6 个月，并获得了 N549K 突变。另一名接受 infigratinib 治疗 12.6 个月的患者出现了 K660M 和 K715R 突变，随后接受 futibatinib 治疗 15.8 个月，并获得了 V565F 突变。这些个体故事说明了随着每种后续药物的使用，耐药突变如何发生变化——作者认为这种模式可以通过根据出现的突变选择下一种药物来加以利用。

这对患者意味着什么

研究结果支持一种假设：先策略性地使用可逆FGFR抑制剂（FGFRi），再使用不可逆FGFR抑制剂，与未进行序贯治疗相比，可能延长从FGFR抑制中获得的总获益时间。简单来说，患者可以通过按正确顺序更换药物，而不是在第一种药物失效后停药，从而更长时间地接受有效的靶向治疗。

其背后的逻辑在于耐药突变。每种FGFRi在失效时会产生略有不同的耐药突变模式。一些较新一代的药物对由早期药物产生的突变仍保持活性。例如：

• Lirafugratinib 对 V565 等分子刹车突变保持活性，而 futibatinib 则不然。
• Tinengotinib 对包括 N550K 和 V565F 在内的一组广泛耐药突变保持活性。
• Tasurgratinib 对 N550K/H 突变保留活性。

这意味着进展时发现的突变谱可以指导下一步使用哪种药物——作者将此概念称为可逆和不可逆FGFRi的假设治疗序贯算法。患者及其肿瘤科医生可能会越来越多地在疾病进展时讨论分子检测，而不仅仅是在确诊时。

局限性：本综述未能证明的内容

这是一篇已发表病例报告的综述，而非随机临床试验。病例报告描述了个别患者发生的情况，它们通常正是因为结果不寻常或有利而被发表。这带来了发表偏倚的风险——即阳性或有趣的结果更有可能被发表，而普通结果则不然。

案例总数较少。仅有20例病例有第一种药物的无进展生存期（PFS）数据，第二种药物为23例。患者群体也具有异质性：混合了纯胆管癌（iCCA）患者和混合型iCCA合并肝细胞癌的患者，并包括不同的一线药物、不同的中间治疗以及差异巨大的洗脱期，范围从1.2个月到16个月甚至更长。

该综述也刻意非系统性。作者未进行正式的荟萃分析或统计合并。他们分析了病例系列与早期临床试验数据——这种设计可以提示获益，但无法确认它。

最后，用于追踪耐药的液体活检方法存在实际的技术限制。循环肿瘤DNA（ctDNA）可能仅占总游离DNA（cfDNA）的一小部分，从而降低检测灵敏度。FGFR2断裂点无法预测，且可能位于重复DNA区域，使得融合检测更加困难。此外，液体活检难以确定克隆性。这些限制影响了临床医生在实践中识别耐药突变的可靠性。

实用建议

基于本综述，FGFR2改变型胆管癌患者及其医疗团队应考虑以下事项。

1. 在确诊时进行全面的基因组谱分析。 30%至50%的CCA患者存在可靶向的改变。下一代测序（NGS）可识别FGFR2融合及其他可行动改变，为靶向治疗打开大门。
2. 询问进展时重复分子检测的可能性。 N550K/H/D/T、V565F/I/L、E566A/G、K642R、K660M 和 L618V 等耐药突变以可预测的模式形成，可能有助于确定下一步尝试哪种药物。
3. 不要假设第一种药物是唯一的选择。 在综述的案例中，二线不可逆FGFRi的中位无进展生存期（PFS）为7.8个月，在同情用药队列中为10.7个月——在某些情况下，其获益甚至匹配或超过第一种药物。
4. 讨论临床试验。 futibatinib 的确认性研究（FOENIX-CCA4）正在进行中，针对FGFRi预处理患者的新型药物如 tinengotinib、lirafugratinib 和 tasurgratinib 也在开发中。
5. 预期并监测高磷血症。 高磷酸盐水平是非选择性FGFR1-4抑制剂的常见副作用。旨在避免此问题的FGFR2选择性药物如 lirafugratinib 已被设计出来。
6. 讨论将液体活检作为监测选项。 基于血液和胆汁的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测比组织活检更具侵入性，可能比影像学更早发现进展，尽管其灵敏度存在限制。

作者的整体信息是审慎而充满希望的。FGFR抑制剂的序贯治疗是可行的，其生物学基础支持这一策略，早期病例数据表明它可能延长治疗获益。但确切的答案需要前瞻性临床试验，将患者随机分配至序贯治疗组与非序贯治疗组。

常见问题

胆管癌的FGFR抑制剂序贯治疗是什么？

这意味着先使用一种FGFR抑制剂，待其失效后换用另一种。在一项对68例病例的回顾中，患者首先接受可逆性FGFR抑制剂治疗，随后接受不可逆性FGFR抑制剂治疗。目标是通过对FGFR进行阻断，延长癌症得到控制的时间。

第二种FGFR抑制剂控制癌症的时间有多长？

在23例有可用数据的病例中，第二种不可逆性FGFR抑制剂控制癌症的中位时间为7.8个月，范围为1至23.6个月。在某些患者中，第二种药物的疗效持续时间与第一种药物相当或更长。中位数意味着有一半的患者控制时间更长，另一半更短。

谁可能符合这种序贯治疗的资格？

患有FGFR2融合阳性肝内胆管癌，且在对先前的可逆性FGFR抑制剂治疗后疾病进展的患者。在回顾的病例中，患者首先接受了pemigatinib、infigratinib、erdafitinib、Debio 1347或derazantinib治疗，随后接受futibatinib、lirafugratinib或tinengotinib等不可逆性FGFR抑制剂治疗。

FGFR抑制剂的风险或副作用有哪些？

非选择性FGFR1-4抑制剂的常见副作用是高磷血症，即血液中磷酸盐水平升高。这是因为阻断FGFR1会破坏磷酸盐平衡。lirafugratinib等FGFR2选择性药物旨在避免这一问题。其他副作用取决于具体药物及其靶点。

医生如何决定下一步使用哪种FGFR抑制剂？

他们可能会在疾病进展时再次对肿瘤进行检测，以寻找耐药突变，例如N550K/H/D/T、V565F/I/L、E566A/G、K642R、K660M和L618V。不同的FGFR抑制剂对不同突变仍保持活性。例如，lirafugratinib对V565突变保持活性，而futibatinib则没有；tinengotinib显示出对N550K和V565F的活性。

有证据表明切换FGFR抑制剂比不切换更有效吗？

没有。证据来自对已发表的病例报告和早期阶段试验数据的回顾，而非随机临床试验。病例报告通常描述罕见或有利结果，因此存在发表偏倚的风险。仅有20例病例有第一种药物的无进展生存期数据，23例有第二种的数据。确切的答案需要前瞻性试验。

液体活检是什么？它有助于监测治疗吗？

液体活检是一种检测循环肿瘤DNA的血液或胆汁测试。与组织活检相比，它具有侵入性较小的优点，可能比影像学扫描更早检测到耐药突变。然而，它有局限性：循环肿瘤DNA可能仅占总DNA的一小部分，从而降低敏感性；并且它难以确定所有癌细胞是否源自同一个原始细胞。

我的胆管癌在pemigatinib治疗后进展——在开始futibatinib或其他FGFR抑制剂之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？

当FGFR2融合阳性肝内胆管癌在对pemigatinib、infigratinib、erdafitinib、Debio 1347或derazantinib等可逆性FGFR抑制剂治疗后进展时，第二诊疗意见可以帮助澄清切换至不可逆性FGFR抑制剂是否合适。在回顾的病例中，第二种不可逆性药物控制癌症的中位时间为7.8个月，在同情用药队列中为10.7个月，部分患者的疗效与第一种药物相当或超过。耐药突变如N550K/H/D/T、V565F/I/L、E566A/G、K642R、K660M和L618V以可预测的模式形成，可能为下一步尝试哪种药物提供信息。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Sequencing of Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors in Cholangiocarcinoma

Authors: Daniel Dilg, PhD; Mike Blecker, PharmD, BCPS; Ana Vivancos, PhD; Teresa Macarulla, MD, PhD; and Arndt Vogel, MD, PhD

Publication: JCO Precision Oncology, volume 10, article e2501099. Accepted July 22, 2026; published September 1, 2026. DOI: https://doi.org/10.1200/PO-25-01099. Published by the American Society of Clinical Oncology.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It summarizes a review of published case reports and early-phase clinical trial data rather than a randomized controlled trial. Patients should discuss all treatment decisions, including any sequencing strategy, with their own oncology team.