目录
- 要点
- 引言：多发性硬化早期治疗的重要性
- 研究方法：试验设计与流程
- 受试者特征：研究人群概况
- 主要发现：完整数据结果
- 安全性特征：副作用与耐受性
- 临床意义：对患者的实际价值
- 研究局限性：尚未验证的方面
- 建议：患者实用指南
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 在新诊断的多发性硬化症患者中，ofatumumab的年复发率较teriflunomide降低50%。
- 与teriflunomide相比，ofatumumab使6个月确认的残疾进展风险降低46%。
- 使用ofatumumab可使MRI病灶减少95%（钆增强）和82%（新发T2）。
- 在24个月内，ofatumumab使44.6%的患者达到NEDA-3状态，而teriflunomide为17.7%。
- 在使用ofatumumab的12个月和24个月时，血清神经丝轻链水平显著降低。
引言：多发性硬化早期治疗的重要性
多发性硬化（MS）是青壮年中最常见的中枢神经系统（脑和脊髓）慢性炎症性神经退行性疾病，是非创伤性致残的主要原因。对于复发型多发性硬化（RMS）患者，残疾累积曾被认为分阶段发生——最初由复发后恢复不全引起，随后出现与复发无关的病情进展。
然而，越来越多的证据表明，从疾病初期开始，恢复不全的复发和与复发活动无关的进展（PIRA）共同导致残疾，尽管比例有所不同。研究显示，神经轴索损伤——晚期多发性硬化神经退行性变和不可逆进展的主要驱动因素——可能在RMS早期阶段就已显著存在。
年轻RMS患者通常表现出更高的临床和MRI疾病活动度，以及更明显的急性轴索损伤。神经元和脑容量损失在疾病早期即已开始，高残疾水平、高病灶负荷和低脑容量与不良预后相关。
疾病修饰治疗（DMT）对多发性硬化残疾恶化的效果具有年龄依赖性，年轻患者和疾病早期患者获益最大。因此，早期使用能有效延缓残疾累积的高效DMT至关重要，尽管各种障碍常阻碍这些更有效治疗的及时应用。
研究方法：试验设计与流程
本分析基于III期ASCLEPIOS I和II试验的数据，这两项试验是针对复发型多发性硬化患者同步开展的随机、双盲、双模拟、阳性对照、多中心且设计相同的研究。试验已在ClinicalTrials.gov注册（编号NCT02792218和NCT02792231）。
参与者按1:1比例随机分配接受以下治疗：
- 奥法妥木单抗：每4周皮下注射20毫克（首次在第1、7、14天注射20毫克后，从第4周开始维持）
- 特立氟胺：每日一次口服14毫克
治疗持续最长30个月。分析特别关注方案定义的近期诊断、未治疗（RDTN）亚组——筛选前36个月内确诊RMS且未接受过任何疾病修饰治疗的患者。
研究人员评估了多个终点以衡量治疗获益：
- 年化复发率（ARR）：经确认的MS复发次数按年标准化
- 通过扩展残疾状态量表（EDSS）变化评估的3个月和6个月确认残疾恶化（CDW）
- 3个月和6个月时与复发活动无关的进展（PIRA）
- MRI指标：钆增强T1病灶、新发/扩大T2病灶、脑容量变化
- 无疾病活动证据（NEDA-3）：无复发、无残疾恶化、无MRI活动
- 神经丝轻链（NfL）浓度：神经损伤的生物标志物
- 安全性结果：不良事件、严重不良事件和停药率
受试者特征：研究人群概况
在ASCLEPIOS试验共1,882名参与者中，615名（32.7%）符合近期诊断、未治疗的多发性硬化患者标准。这些参与者分为：
- 奥法妥木单抗组：314名患者
- 特立氟胺组：301名患者
RDTN参与者确诊MS的时间极短——奥法妥木单抗组中位0.35年，特立氟胺组中位0.36年，两组从确诊起的时间范围均为0.1-2.9年。
关键人口学和疾病特征显示：
- 平均年龄：36.8岁（奥法妥木单抗）对比35.7岁（特立氟胺）
- 性别：女性69.1%（奥法妥木单抗）对比64.8%（特立氟胺）
- MS类型：两组均有99%为复发缓解型MS（RRMS）
- 平均EDSS评分：2.30（奥法妥木单抗）对比2.28（特立氟胺）——表明轻度残疾
- 44.9%的奥法妥木单抗患者和43.2%的特立氟胺患者在基线时有钆增强病灶
与总体试验人群相比，RDTN参与者更年轻，残疾评分更低，总T2病灶体积更小，符合近期确诊患者的特征。
治疗暴露情况：
- 中位持续时间：1.7年（奥法妥木单抗）对比1.6年（特立氟胺）
- 90%的患者接受治疗超过1年
- 超过25%的患者接受治疗超过2年
依从性极佳——奥法妥木单抗98.8%，特立氟胺98.9%，分别有54.5%和58.5%达到完全依从。
主要发现：完整数据结果
结果显示奥法妥木单抗在MS疾病活动和进展的多个指标上显著优于特立氟胺。
复发减少： 奥法妥木单抗使年化复发率较特立氟胺降低50%：
- ARR：0.09（奥法妥木单抗）对比0.18（特立氟胺）
- 率比：0.50（95% CI：0.33, 0.74）
- 统计学显著性：p < 0.001
残疾进展： 奥法妥木单抗显著延迟确认残疾恶化：
- 3个月CDW：风险降低38%（HR：0.62；95% CI：0.37, 1.03；p = 0.065）
- 6个月CDW：风险降低46%（HR：0.54；95% CI：0.30, 0.98；p = 0.044）
超过一半的残疾恶化事件发生在无复发情况下（与复发活动无关的进展）：
- 3个月CDW事件：13/24（奥法妥木单抗）对比20/37（特立氟胺）为PIRA
- 6个月CDW事件：9/17（奥法妥木单抗）对比17/30（特立氟胺）为PIRA
PIRA（与复发活动无关的进展）： 在无确认复发的患者中：
- 3个月PIRA：6.6%（奥法妥木单抗）对比9.1%（特立氟胺）；HR：0.55（0.27, 1.11）；p = 0.096
- 6个月PIRA：3.6%（奥法妥木单抗）对比7.7%（特立氟胺）；HR：0.44（0.20, 1.00）；p = 0.049
MRI结果： 奥法妥木单抗显著降低MRI疾病活动度：
- 钆增强T1病灶：减少95%（每次扫描0.02对比0.39个病灶；率比：0.05；p < 0.001）
- 新发/扩大T2病灶：减少82%（每年0.86对比4.78个病灶；率比：0.18；p < 0.001）
- 脑容量损失：组间无显著差异（每年-0.30%对比-0.31%；p = 0.9）
无疾病活动证据（NEDA-3）： 奥法妥木单抗显著提高实现NEDA-3（无复发、无残疾恶化、无MRI活动）的比例：
- 第1年：47.0%对比24.7%（比值比：3.31；p < 0.001）
- 第2年：92.1%对比46.8%（比值比：14.68；p < 0.001）
- 总体（0-24个月）：44.6%对比17.7%（比值比：4.63；p < 0.001）
神经丝轻链（生物标志物）： 奥法妥木单抗组血清NfL浓度（神经损伤标志物）显著更低：
- 第3个月：8.72对比9.13 pg/mL（不显著）
- 第12个月：6.60对比8.61 pg/mL（降低24%；p < 0.001）
- 第24个月：6.47对比8.10 pg/mL（降低20%；p < 0.001）
安全性特征：副作用与耐受性
近期诊断、未治疗参与者的安全性结果可控，与总体ASCLEPIOS人群一致。
总体不良事件：
- 奥法妥木单抗：84.7%的参与者出现不良事件
- 特立氟胺：86.0%的参与者出现不良事件
常见不良事件（发生率≥10%）：
奥法妥木单抗：
- 鼻咽炎（普通感冒）
- 注射相关全身反应
- 头痛
- 上呼吸道感染
特立氟胺：
- 鼻咽炎
- 脱发
- 上呼吸道感染
- 注射相关全身反应（来自安慰剂注射）
- 头痛
- 疲劳
严重不良事件：
- 奥法妥木单抗：22名参与者（7.0%）
- 特立氟胺：16名参与者（5.3%）
- 两组均无死亡事件
注射相关反应：
- 注射相关全身反应：20.1%（奥法妥木单抗）对比15.0%（特立氟胺——接受安慰剂注射）
- 注射部位反应：14.0%（奥法妥木单抗）对比7.0%（特立氟胺）
- 首次注射后，全身反应频率组间相似
临床意义：对患者的实际价值
本分析提供有力证据表明，对于近期诊断、未治疗的MS患者，奥法妥木单抗相比特立氟胺具有更优疗效。50%的复发率降低、46%的残疾进展减少以及显著更高的无疾病活动证据达成率，证明了显著的临床获益。
对新诊断的MS患者，这些发现提示起始使用像奥法妥木单抗这样的高效治疗，可能通过更有效控制疾病活动，改善长期结局。与复发活动无关的进展显著减少尤为重要，因为这类残疾累积常在无明显复发的情况下悄然发生。
可控的安全性特征和无需预给药的家庭给药选择，使奥法妥木单抗成为早期治疗的实用选项。研究中观察到的高依从率表明患者通常对治疗耐受良好。
MRI病灶的急剧减少（钆增强病灶减少95%，新发T2病灶减少82%）表明炎症活动受到强力抑制，这可能转化为更好的脑组织保护。
研究局限性：尚未验证的方面
尽管本分析提供了宝贵见解，但需考虑以下局限性：
这是对大型试验中部分参与者的事后分析，非预先指定的主要终点。研究结果应视为探索性而非确定性。
中位约1.7年的治疗时间对于评估MS长期残疾结局相对较短，因为该疾病通常历经数十年演变。需要更长的随访以全面了解对残疾进展的影响。
该比较仅针对特立氟胺，而非其他高效疾病修饰治疗（DMT）。结果未能展示奥法妥木单抗与所有一线治疗方案相比的效果。
分析聚焦于临床和MRI结局，但未包含患者报告结局或生活质量指标，这些从患者视角来看是MS管理的重要方面。
最后，虽然RDTN人群代表一个重要亚组，但结果可能无法推广至所有MS患者，特别是病程较长或既往接受过治疗的患者。
建议：患者实用指南
基于这些研究发现，新近确诊的MS患者应考虑以下事项：
讨论高效早期治疗： 与神经科医生详细探讨起始使用奥法妥木单抗等高效疗法而非从中效治疗逐步升级的潜在益处。证据表明这种方法或能更好地控制疾病活动。
了解治疗方案： 熟悉不同的给药方式——奥法妥木单抗为每月一次可在家自行皮下注射，而特立氟胺是每日口服药物。请考虑哪种方式更符合您的生活方式和偏好。
监测副作用： 注意每种药物的可能副作用。奥法妥木单抗可能引起注射相关反应，尤其在治疗初期，而特立氟胺可能导致脱发。如有任何担忧，请告知医疗团队。
定期监测： 无论选择哪种治疗，请按照神经科医生的建议坚持定期随访和MRI监测。早期发现疾病活动有助于及时调整治疗方案。
共同决策： 与医疗团队协作，在考虑最新疗效和安全性证据的同时，做出符合您目标、价值观和生活方式的治疗决定。
常见问题
对于新诊断的多发性硬化患者，ofatumumab与teriflunomide相比如何？
在ASCLEPIOS试验中，ofatumumab在治疗初治、近期确诊的多发性硬化患者中显示出优于teriflunomide的结果。Ofatumumab将年复发率降低了50%，并将6个月确认的残疾进展风险降低了46%。MRI活动性也显著降低，钆增强病灶减少了95%，新的T2病灶减少了82%。
ofatumumab与teriflunomide的副作用有何不同？
这两种药物的安全性均可控。Ofatumumab的常见副作用包括鼻咽炎、注射相关全身反应、头痛和上呼吸道感染。Teriflunomide常见的副作用包括鼻咽炎、脱发和疲劳。Ofatumumab的注射部位反应发生率（14%）高于teriflunomide安慰剂注射组（7%）。两组均无死亡病例。
为什么多发性硬化会在没有复发的情况下进展？
文章指出，独立于复发活动的进展（PIRA）导致残疾从疾病发作时就开始累积。在研究中，超过一半的残疾进展事件发生在没有复发的情况下。与teriflunomide相比，Ofatumumab将6个月PIRA风险降低了56%，表明它可能有助于减缓这种无声的进展。
新诊断的多发性硬化患者中，ofatumumab和teriflunomide的常见副作用有哪些？
Ofatumumab的常见副作用包括鼻咽炎（普通感冒）、注射相关全身反应、头痛和上呼吸道感染。Teriflunomide的常见副作用包括鼻咽炎、脱发（头发脱落）、上呼吸道感染、注射相关全身反应（来自安慰剂注射）、头痛和疲劳。
ofatumumab与teriflunomide的给药方式有何不同？
Ofatumumab在初始剂量（第1、7和14天）后，每4周进行一次20 mg皮下注射。它可以在家中自行给药，无需预处理。Teriflunomide作为14 mg口服片剂每日一次服用。在试验中，两种治疗均持续了长达30个月。
在开始针对新诊断多发性硬化的ofatumumab治疗前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助您确认ofatumumab是否是新诊断复发缓解型多发性硬化的合适一线治疗。在临床试验中，与teriflunomide相比，Ofatumumab将复发减少了50%，残疾进展减少了46%，并减缓了无声进展。然而，该研究仅比较了这两种药物，而非其他高效治疗方案。第二诊疗意见可以审查您的MRI、血液检查和诊断，以确保治疗方案符合您的特定疾病活动性和目标。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
信息来源
原文标题：“奥法妥木单抗在新近诊断、未治疗的多发性硬化患者中的疗效与安全性：ASCLEPIOS I和II试验结果”
作者：Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos
出版物：《多发性硬化杂志》，2022年，第28卷(10期) 1562–1575页
注：这篇患者友好型文章基于ASCLEPIOS I和II临床试验（已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT02792218和NCT02792231）的同行评审研究。
