目录
- 要点
- 认识多发性硬化症与奥瑞珠单抗
- 奥瑞珠单抗的作用机制
- 对复发型多发性硬化症的疗效
- 对原发进展型多发性硬化症的疗效
- 长期治疗结果
- 安全性与副作用
- 实用治疗信息
- 研究局限性
- 患者建议
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 奥瑞珠单抗靶向并清除CD20+ B细胞，以减少多发性硬化（MS）的活动性。
- 在复发型多发性硬化中，与干扰素相比，它可将年复发率降低46-47%。
- 在原发进展型多发性硬化中，它可将残疾进展的风险降低24%。
- 长期数据显示，复发率持续处于较低水平，且脑萎缩减少。
- 输注反应发生在34-40%的患者中，大多数为轻度至中度。
认识多发性硬化症与奥瑞珠单抗
多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响中枢神经系统，引发炎症、损伤保护性神经鞘（髓鞘），最终导致不可逆的神经损害。约85%的患者初诊为复发缓解型多发性硬化症（RRMS），其特征为症状急性发作（复发期）与缓解期交替出现。其余10-20%的患者为原发进展型多发性硬化症（PPMS），自发病起残疾程度持续恶化，且无明显缓解期。
奥瑞珠单抗（商品名Ocrevus®）是一种静脉给药的 monoclonal antibody 疗法，已获批准用于治疗复发型和原发进展型多发性硬化症。该药物代表了多发性硬化症治疗的重要进展，尤其对于此前无其他疾病修饰疗法获批的PPMS患者。其通过靶向称为B细胞的特定免疫细胞发挥作用，研究人员现已明确B细胞在多发性硬化症进展中起关键作用。
奥瑞珠单抗的作用机制
奥瑞珠单抗通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、补体依赖性细胞毒性和细胞凋亡（程序性细胞死亡）等多种机制，选择性靶向并清除CD20阳性B细胞。这种靶向治疗方式保留了机体后期重建B细胞的能力，维持现有免疫力，同时有效调节驱动多发性硬化症进展的免疫反应。
该药物在输注后14天内将CD19阳性B细胞（CD20阳性B细胞的标志物）降至可忽略水平，96%的患者在整个治疗期间维持此清除状态。停药后，B细胞恢复至正常水平的中位时间为72周（范围27-175周）。治疗还显著降低了复发型和进展型多发性硬化症患者的脑脊液B细胞及神经丝轻链水平（神经损伤标志物）。
奥瑞珠单抗的终末消除半衰期为26天，主要通过体内自然分解过程清除。无需根据肝肾功能调整剂量，55岁以上患者也无需特殊剂量调整。
对复发型多发性硬化症的疗效
奥瑞珠单抗对复发型多发性硬化症的疗效在两项关键III期试验OPERA I和OPERA II中得到证实，共纳入1,656例患者。这些研究将奥瑞珠单抗与干扰素β-1a进行了96周（约2年）的对比。患者年龄18-55岁，扩展残疾状态量表（EDSS）评分0-5.5分，约75%在筛选前2年内未接受任何疾病修饰治疗。
奥瑞珠单抗显示出显著疗效，与干扰素β-1a相比，年化复发率在OPERA I和OPERA II中分别降低46%和47%。具体而言，两项试验中奥瑞珠单抗组复发率为0.16，干扰素组为0.29，差异具有高度统计学意义（p < 0.001）。这些益处在大多数患者亚组中一致，不受年龄、性别、体重指数、基线残疾水平或MRI结果影响。
该治疗还显著改善了其他多项重要指标：
- 残疾进展：12周确认残疾进展风险降低40%（奥瑞珠单抗组9.1% vs 干扰素组13.6%）
- 残疾改善：显示残疾改善的患者比例增加33%（20.7% vs 15.6%）
- MRI活动性：钆增强病灶减少94-95%（每次扫描0.02个病灶 vs 0.29-0.42个）
- 新发病灶：新发或扩大T2病灶减少77-83%（0.32-0.33个 vs 1.41-1.90个）
包括ENsemble（初治患者）、ENCORE（既往接受那他珠单抗治疗患者）、CHORDS和CASTING（对既往治疗反应不佳患者）在内的其他研究均一致显示奥瑞珠单抗治疗的显著益处。
对原发进展型多发性硬化症的疗效
ORATORIO试验专门评估了奥瑞珠单抗在732例原发进展型多发性硬化症患者中至少120周（约2.5年）的疗效。患者筛选时EDSS评分3.0-6.5分，88%在过去2年内未使用任何疾病修饰治疗。
奥瑞珠单抗在延缓PPMS疾病进展方面显示出显著益处，与安慰剂相比，12周确认残疾进展风险降低24%（风险比0.76；95%置信区间0.59-0.98；p = 0.03）。治疗在某些亚组中效果更明显，特别是基线有钆增强病灶的患者（风险降低35%）和45岁及以下患者（风险降低36%）。
其他益处包括：
- 步行速度：25英尺定时行走表现恶化减少29%
- 上肢功能：9孔 peg测试进展风险降低44-45%
- MRI指标：脑容量损失显著减少（降低33.8%），T2病灶体积变化显著改善（增加3.4% vs 安慰剂组增加7.4%）
长期治疗结果
长期扩展研究证实，奥瑞珠单抗的益处在延长治疗期间得以维持。初始2年OPERA试验后，继续使用奥瑞珠单抗的患者中89%以及从干扰素转换而来的患者中88%完成了额外3年治疗（总计5年）。
治疗5年时，持续接受奥瑞珠单抗的患者MRI疾病活动近乎完全抑制，年化钆增强病灶率为0.006（第2年为0.017），年化新发/扩大T2病灶率为0.031（第2年为0.063）。持续奥瑞珠单抗治疗患者的脑萎缩也显著少于从干扰素转换的患者。
经过7.5年总随访（扩展期5.5年），持续奥瑞珠单抗组和从干扰素转换组的年化复发率均保持在极低的0.03。持续接受奥瑞珠单抗的患者残疾进展风险降低23%，需要助行器的风险降低35%，均优于从干扰素转换的患者。
安全性与副作用
奥瑞珠单抗总体耐受性良好，安全性与临床试验和真实世界经验一致。最常见不良事件包括：
- 输注相关反应：首次输注发生率为34-40%，后续输注降至20-25%，多数为轻至中度
- 感染：主要为上呼吸道感染和尿路感染，通常为轻至中度
- 其他效应：包括咳嗽、疲劳和皮肤问题
严重感染发生于1.3-5.5%的奥瑞珠单抗患者，对比药物治疗组为0.8-2.9%。与干扰素或安慰剂组相比，未观察到恶性肿瘤风险增加。鉴于治疗的免疫抑制效应，建议定期监测。
实用治疗信息
奥瑞珠单抗每6个月静脉输注一次，相比许多其他多发性硬化症治疗更为便捷。初始剂量为两次300 mg输注，间隔14天，之后每24周单次600 mg输注。600 mg剂量输注时间约2小时（首次输注后）。
患者需注意的重要事项：
- 疫苗接种：非活疫苗应尽可能在开始治疗前2-4周接种
- 活疫苗：治疗期间或停药后直至B细胞恢复前不建议接种
- 妊娠：接受奥瑞珠单抗治疗的母亲所生婴儿，在B细胞恢复前不应接种活疫苗
- 其他药物：通常不建议与其他免疫抑制疗法同时使用
开始治疗前，患者应进行适当的乙型肝炎和其他感染筛查，并完成所有必要疫苗接种。
研究局限性
尽管奥瑞珠单抗的临床试验数据广泛且令人信服，但仍需考虑若干局限性。OPERA试验将奥瑞珠单抗与干扰素β-1a而非安慰剂对比，虽符合伦理，但使直接与其他新疗法比较更具挑战性。ORATORIO试验在PPMS中未足够 powered 检测所有患者亚组的差异，限制了部分亚组分析。
此外，虽有长达7.5年的长期扩展数据，但更长期的安全性和有效性数据仍很重要，因患者可能接受治疗数十年。真实世界证据虽迄今与临床试验结果一致，但仍在积累中，将为该药物在不同患者群体中的表现提供更多见解。
患者建议
基于全面临床证据，奥瑞珠单抗是复发型和原发进展型多发性硬化症的重要治疗选择。对于复发型多发性硬化症患者，奥瑞珠单抗提供高效疗效和便捷的半年给药方案。对于原发进展型多发性硬化症患者，它提供了首个获批准的能显著延缓残疾进展的疾病修饰疗法。
考虑使用奥瑞珠单抗的患者应：
- 与神经科医生详细讨论完整病史，包括任何感染或癌症史
- 尽可能在开始治疗前完成所有推荐疫苗接种
- 了解输注过程和潜在副作用
- 承诺定期监测和随访预约
- 及时向医疗提供者报告任何感染迹象
半年给药的便捷性，结合强效疗效数据和总体可控的安全性，使奥瑞珠单抗成为许多患者可成功纳入长期多发性硬化症管理计划的有价值治疗选择。
常见问题
ocrelizumab 如何给药？
ocrelizumab 每六个月进行一次静脉输注。初始剂量包括两次间隔 14 天的 300 mg 输注，随后是每 24 周一次单次 600 mg 输注。在首次输注后，600 mg 剂量的输注时间约为 2 小时。
ocrelizumab 的常见副作用有哪些？
最常见的副作用包括输注相关反应，在首次输注期间发生在 34-40% 的患者中，并随着后续剂量的给予而减少。感染（主要是上呼吸道感染和尿路感染）也很常见，通常为轻度至中度。严重感染发生在 1.3-5.5% 的 ocrelizumab 患者中。
为什么在使用 ocrelizumab 治疗后多发性硬化仍会进展？
ocrelizumab 显著减缓了残疾进展，但并未完全阻止。在原发进展型多发性硬化中，与安慰剂相比，它使 12 周确认的残疾进展风险降低了 24%。长期数据显示，持续治疗将使需要助行器的风险比从 interferon 切换降低 35%。
谁有资格接受 ocrelizumab 治疗？
ocrelizumab 已获批用于患有复发形式多发性硬化的成年人，包括复发缓解型多发性硬化，以及原发进展型多发性硬化。在临床试验中，患者年龄为 18 至 55 岁，残疾评分最高为 6.5。大多数患者近期未使用过其他疾病修饰治疗。您的神经科医生将评估您的具体情况。
ocrelizumab 需要多长时间才能开始起效？
在首次输注后 14 天内，ocrelizumab 将 CD19+ B细胞减少至可忽略的水平，并且在治疗期间 96% 的患者中这种耗竭得以维持。临床试验显示，在 96 周内复发率和 MRI 病变显著减少。药物对残疾进展的影响是在 2 到 2.5 年内测量的。
在开始使用 ocrelizumab 之前，我应该如何处理疫苗接种？
在开始使用 ocrelizumab 之前，尽可能完成所有推荐的疫苗接种。非活疫苗应在治疗前至少 2 至 4 周接种。在治疗期间或直到 B细胞在停药后恢复之前，不建议接种活疫苗。此外，建议在开始治疗前进行乙型肝炎和其他感染的筛查。
服用 ocrelizumab 期间我可以怀孕吗？
文章指出，由接受 ocrelizumab 治疗的母亲出生的婴儿应在 B细胞恢复之前不要接种活疫苗。它没有提供关于怀孕计划的具体指导。请与您的神经科医生讨论您的怀孕计划，因为他们可以根据您的个人健康状况就时机和风险提供建议。
在开始使用 ocrelizumab 治疗多发性硬化之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助确认您的多发性硬化诊断和治疗计划，特别是因为 ocrelizumab 已获批用于复发性和原发进展型多发性硬化。在临床试验中，与 interferon 相比，它使复发率降低了 46-47%，并在 PPMS 中将残疾进展风险降低了 24%。然而，它带来输注反应和感染等风险。第二诊疗意见可以审查您的 MRI、残疾评分和治疗历史，以确保 ocrelizumab 适合您的多发性硬化类型，并考虑替代方案。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
信息来源
原文标题：奥瑞珠单抗：多发性硬化症治疗综述
作者：Yvette N. Lamb
出版物：《药物》（2022年）82卷：323–334页
数字对象标识符：https://doi.org/10.1007/s40265-022-01672-9
接收日期：2022年1月12日 / 在线发布日期：2022年2月22日
本文以患者易懂的方式呈现，基于同行评审的研究，力求准确反映原始科学发现，同时让受过教育的患者能够理解。在制定治疗决策时，应与医疗专业人员讨论所提供的信息。
