目录
- 要点
- 引言：理解难治性幽门螺杆菌感染
- 导致幽门螺杆菌治疗失败的原因是什么？
- 抗生素耐药：主要挑战
- 用药依从性的关键作用
- 您的身体如何影响治疗成功
- 难治性幽门螺杆菌的系统性方法
- 针对患者和医疗提供者的12项最佳实践建议
- 这对您的治疗意味着什么
- 了解当前知识的局限性
- 持续性幽门螺杆菌患者的可行步骤
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 抗生素耐药，尤其是对克拉霉素和左氧氟沙星的耐药，是治疗失败的主要原因。
- 用药依从性至关重要；在处方治疗前应解决障碍问题。
- 抑酸不足会降低抗生素疗效；可能需要高剂量质子泵抑制剂。
- 在难治性病例中，延长治疗时间（14天）可提高根除成功率。
- 在两次治疗失败后，应依据药敏试验结果指导后续方案的选择。
引言：了解难治性幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌（H. pylori）是全球最常见的慢性细菌感染之一，影响着全球约一半的人口。该感染被世界卫生组织列为致癌物，是胃腺癌（最常见的胃癌类型）最强的已知危险因素。幽门螺杆菌也与消化性溃疡的发病有因果关系。
尽管只有1%至3%的感染者会发展为恶性并发症，但幽门螺杆菌占全球癌症负担的15%，高达89%的胃癌归因于幽门螺杆菌感染。因此，所有主要胃肠病学会均建议对检测呈阳性的个体进行幽门螺杆菌根除治疗。
难治性幽门螺杆菌感染定义为：在完成一个或多个指南推荐的一线幽门螺杆菌根除疗程后至少4周，停用可能影响检测敏感性的药物（如质子泵抑制剂[抑酸药物]）的情况下，非血清学幽门螺杆菌检测结果（呼气试验、粪便检测或胃镜相关检测）仍持续呈阳性。
导致幽门螺杆菌治疗失败的原因是什么？
幽门螺杆菌根除失败源于患者、细菌和医疗系统多方面因素的复杂相互作用。抗生素耐药性和患者未遵医嘱用药是根除失败最常见的两个原因。然而，由于即使确认存在抗生素敏感性且患者依从性良好，初次根除失败仍会发生，因此可能还有其他相关因素。
医疗保健提供者应在简单地开具替代抗生素之前，努力识别所有促成因素。这种复杂的相互作用包括微生物因素（抗生素耐药性、细菌菌株多样性）、宿主因素（遗传、年龄、吸烟、其他健康状况）和系统因素（用药依从性挑战、缺乏本地耐药数据、诊疗模式差异）。
抗生素耐药性：主要挑战
在过去20年中，根除方案中常用的几种抗生素的耐药性在全球范围内上升。耐药率的上升与个体既往使用特定抗生素以及人群层面广泛使用抗生素有关。
可以预见，当治疗方案中包含幽门螺杆菌在体外显示耐药的抗生素时，根除失败的可能性更大。研究表明，在含有这些药物的方案中，对克拉霉素和左氧氟沙星的体外耐药性分别与7.0倍和8.2倍的显著更高的治疗失败可能性相关。体外硝基咪唑（甲硝唑）耐药性的临床影响相对较小，使治疗失败的风险增加2.5倍。
基于既往抗生素暴露史选择根除疗法并不劣于基于体外抗生素药敏试验选择疗法，且能规避获取此类检测的许多后勤障碍。在做出治疗决定之前，提供者应彻底审查医疗和药房记录，并与患者讨论既往用药暴露情况。
药物依从性的关键作用
在难治性幽门螺杆菌病例中，成功根除所需的依从程度尚不明确。然而，研究表明，遵循处方疗程超过60%至超过90%的依从性可能足以实现成功根除，至少在初次幽门螺杆菌感染中如此。该阈值可能因个体因素而异，对于难治性幽门螺杆菌可能更高。
在开具治疗处方之前，应探索并解决影响依从性的障碍。常见障碍包括：
- 根除方案的复杂性和高药片负担
- 对药物的身体不耐受
- 提供者沟通不畅
- 整体缺乏对为何需要治疗的理解
中国近期两项大型随机对照试验表明，在治疗期间使用交互式智能手机医疗应用程序和文本提醒可提高初级治疗的依从性。这些辅助系统在美国针对难治性幽门螺杆菌感染方面值得进一步研究。
您的身体如何影响治疗成功率
您的遗传构成会显著影响幽门螺杆菌的治疗成功率。影响胃酸水平的多态性，包括CYP2C19、IL-1B和MDR1基因的多态性，与成功根除幽门螺杆菌尤为相关。当胃酸水平（pH）持续在6到8之间时，幽门螺杆菌对抗生素最敏感，这是幽门螺杆菌复制的最佳pH范围。
某些抗生素，包括clarithromycin和amoxicillin，也需要酸抑制才能达到最大疗效和持续活性。例如，当胃pH小于2时，amoxicillin和clarithromycin的半衰期分别约为15.2小时和1.0小时。当胃pH大于7时，这两种抗生素的半衰期均延长至超过68小时。
非遗传性宿主相关因素和生活方式因素，如年龄和吸烟，也与根除治疗失败有关。一项荟萃分析发现，与不吸烟者相比，吸烟患者的根除率显著较低。吸烟影响根除成功的确切机制尚不清楚，但可能涉及胃黏膜血流改变、黏液产生变化或免疫反应改变。
难治性幽门螺杆菌的系统性方法
对难治性幽门螺杆菌感染的方法应该是系统性的，并考虑多种因素。首次治疗失败后，医生应彻底审查既往抗生素暴露史。如果有任何大环内酯类或确证的氟喹诺酮类治疗史，则应避免使用基于clarithromycin或levofloxacin的方案，因为耐药的可能性很高。
相比之下，对amoxicillin、tetracycline和利福布汀的耐药性很少见，这些抗生素可以考虑用于难治性幽门螺杆菌感染的后续治疗。在使用含甲硝唑的方案时，医生应考虑给予足量的甲硝唑（每日1.5-2克，分次服用）并联合铋剂治疗，因为这可能会提高根除成功率，无论观察到的体外甲硝唑耐药性如何。
酸抑制不足与幽门螺杆菌根除失败有关。在难治性幽门螺杆菌感染病例中，应考虑使用高剂量和更强效的质子泵抑制剂、不通过CYP2C19代谢的PPI，或钾竞争性酸阻滞剂（如果可用）。
给患者和医生的12条最佳实践建议
基于对医学文献的广泛审查和专家共识，以下是管理难治性幽门螺杆菌感染的12条具体建议：
- 识别促成因素：难治性幽门螺杆菌感染的通常原因是抗生素耐药，但医生应尝试识别其他促成因素，包括治疗依从性不足和胃酸抑制不足。
- 审查抗生素病史：医生应彻底审查既往抗生素暴露史。如果有大环内酯类或氟喹诺酮类使用史，由于耐药可能性高，应避免使用基于clarithromycin或levofloxacin的方案。
- 解决依从性障碍：根除方案很复杂。在处方治疗之前，应探索并解决依从性障碍。医生应解释治疗的原理、剂量说明、预期的不良反应以及完成整个疗程的重要性。
- 铋剂治疗失败后的共同决策：如果铋剂四联疗法作为一线治疗失败，应在(a)具有高剂量双重PPI和amoxicillin的levofloxacin或利福布汀三联疗法方案与(b)替代含铋四联疗法之间，通过共同决策来指导选择。
- 甲硝唑的正确剂量：在使用含甲硝唑的方案时，考虑给予足量剂量（每日1.5-2克，分次服用）并联合铋剂治疗，以提高根除成功率，无论观察到的甲硝唑耐药性如何。
- 青霉素过敏测试：在没有过敏性休克病史的情况下，对于被标记为对此过敏的患者，应考虑进行青霉素过敏测试，以潜在地启用amoxicillin的使用。Amoxicillin应以每日至少2克的剂量使用，分3-4次给药。
- 充足的酸抑制：酸抑制不足与治疗失败有关。使用高剂量和更强效的PPI、不通过CYP2C19代谢的PPI，或如果可用则使用钾竞争性酸阻滞剂。
- 更长的治疗持续时间：更长的治疗持续时间提供更高的根除成功率（14天 vs 7天）。在适当的时候，为难治性感染选择更长的治疗持续时间。
- 关于继续治疗的共同决策：权衡根除的潜在益处与重复抗生素暴露带来的不良反应和不便，特别是在老年人等脆弱人群中。
- 多次治疗失败后的药敏试验：在患者依从性良好的情况下，若两种治疗方案均失败，应考虑进行幽门螺杆菌药敏试验，以指导后续方案的选择。
- 本地数据汇总：汇总各治疗方案中幽门螺杆菌根除率的本地数据，以及患者的人口统计学和临床因素，这一点非常重要。汇总的数据应公开可用。
- 实验性辅助疗法：所提出的包括益生菌在内的辅助疗法对于难治性幽门螺杆菌感染的疗效尚未得到证实，应被视为实验性的。
这对您的治疗意味着什么
这份专家综述为受持续性幽门螺杆菌感染困扰的患者提供了至关重要的指导。建议强调，成功的治疗需要解决除单纯更换抗生素之外的多个因素。您的用药依从性、影响您代谢抑酸药物的遗传因素以及既往的抗生素暴露史，都对治疗成功起着重要作用。
对于初始治疗失败的患者，这意味着您的医疗保健提供者应彻底审查您的用药史，讨论遵医嘱服药的潜在障碍，并考虑在治疗期间优化抑酸策略的方法。该方案应根据您的具体情况个性化制定，而不是遵循千篇一律的方案。
关于延长治疗时间（14天而非7-10天）的建议尤为重要，因为研究一致表明延长疗法能带来更高的根除率。此外，强调特定抗生素的充足剂量，特别是甲硝唑每日1.5-2克和阿莫西林每日至少2克分3-4次服用，为患者和提供者提供了可监测的具体目标。
了解当前知识的局限性
这份专家综述承认我们在难治性幽门螺杆菌管理的当前理解中存在几个重要的局限性。这些建议并非基于正式的系统评价，而是基于文献回顾以提供实用建议。未对证据的强度或质量进行正式评级，因此这些建议结合了现有证据和基于共识的专家意见。
关于美国幽门螺杆菌耐药模式的数据尤其有限，因为在临床实践中测量耐药性并不常见。估算耐药率具有挑战性，目前的国家和国际指南对于如何处理除幽门螺杆菌抗生素耐药性之外可能导致根除失败的因素提供的指导有限。
大多数评估CYP2C19基因型指导质子泵抑制剂选择的研究都在亚太人群中进行，缺乏针对美国人群的类似研究。这一点很重要，因为在美国，CYP2C19变异等位基因和基因型的患病率存在实质性的种族和民族差异。
持续性幽门螺杆菌患者的可行步骤
如果您在初始治疗尝试后仍面临持续性幽门螺杆菌感染，可以采取以下具体步骤：
- 整理您的抗生素用药史：创建一份您一生中服用过的所有抗生素的详细清单，尤其是近年来服用的药物。
- 坦诚讨论依从性挑战：诚实地向您的提供者告知您在遵医嘱服用先前药物时遇到的任何困难，包括副作用、复杂的给药时间表或费用问题。
- 询问抑酸优化方案：咨询是否更换不同的质子泵抑制剂或给药策略可能会提高您的治疗成功率。
- 考虑青霉素过敏测试：如果您被列为青霉素过敏但无过敏性休克病史，请与您的提供者讨论过敏测试，以潜在地扩大治疗选择。
- 要求延长治疗时间：询问您的提供者是否可将抗生素疗程延长至14天，而非较短的疗程。
- 寻求药敏试验：在两次治疗尝试失败且依从性良好的情况下，询问关于抗生素药敏试验以指导后续疗法的选择。
请记住，成功根除难治性幽门螺杆菌通常需要多方面的方法，涵盖抗生素选择、抑酸、治疗时间和依从性支持。与您的医疗保健提供者密切合作制定综合策略，是消除这种持续性感染的最佳机会。
常见问题
为什么幽门螺杆菌在治疗后会复发？
幽门螺杆菌可能因抗生素耐药性而持续存在，尤其是对克拉霉素或左氧氟沙星的耐药性，这会使治疗失败的风险增加7至8倍。服药依从性不佳或抑酸不足也可能导致这一问题。文章建议在再次治疗前回顾既往抗生素使用情况，并解决依从性障碍。
如果我的幽门螺杆菌治疗失败，我该怎么办？
如果初始治疗失败，您的医生应回顾您的抗生素使用史，避免使用您之前用过的抗生素（如大环内酯类或氟喹诺酮类），因为存在耐药风险。医生还应评估依从性障碍，并考虑加强抑酸治疗。延长治疗时间（14天）并确保甲硝唑或阿莫西林足量给药可提高成功率。
抑酸如何影响幽门螺杆菌的治疗？
当胃内pH值在6到8之间时，幽门螺杆菌对抗生素最敏感。抑酸不足会降低抗生素疗效；例如，阿莫西林和克拉霉素在低pH值下的半衰期会显著缩短。文章建议使用高剂量质子泵抑制剂或钾离子竞争性酸阻滞剂，以在治疗期间优化抑酸效果。
什么是难治性幽门螺杆菌感染？
难治性幽门螺杆菌感染定义为：在完成一疗程或多疗程指南推荐的一线治疗后至少4周，停用可能影响检测敏感性的药物（如质子泵抑制剂）后，非血清学检测结果（呼气、粪便或胃镜相关检测）仍持续阳性。
为什么在幽门螺杆菌治疗期间抑酸很重要？
当胃内pH值在6到8之间时，幽门螺杆菌对抗生素最敏感。某些抗生素（如阿莫西林和克拉霉素）需要抑酸才能达到最大疗效。抑酸不足与根除失败相关，因此可能需要使用高剂量或更强效的抑酸药物。
如果我对青霉素过敏但需要使用阿莫西林治疗幽门螺杆菌，该怎么办？
如果没有过敏性休克的病史，对于被标记为对青霉素过敏的患者，应考虑进行青霉素过敏测试，以潜在地启用阿莫西林的使用。阿莫西林的每日剂量应至少为2克，分3-4次服用。
如果经过多次治疗幽门螺杆菌感染仍未清除，我何时应该寻求第二诊疗意见？
在两次幽门螺杆菌根除治疗失败后，应考虑寻求第二诊疗意见，尤其是如果您已遵医嘱完成治疗。此时，建议进行抗生素敏感性检测以指导下一疗程的治疗。第二诊疗意见有助于回顾您的抗生素使用史、评估依从性障碍并优化抑酸治疗，这些都是成功根除的关键。它还可以明确是否适合延长治疗时间或使用更高剂量的替代抗生素（如阿莫西林或甲硝唑）。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: AGA Clinical Practice Update on the Management of Refractory Helicobacter pylori Infection: Expert Review
Authors: Shailja C. Shah, Prasad G. Iyer, and Steven F. Moss
Publication: Gastroenterology 2021;160:1831–1841
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and expert clinical guidance from the American Gastroenterological Association.
