目录
- 要点
- 了解三阴性乳腺癌
- 为何这项研究至关重要
- 研究设计
- 谁参与了本研究
- 关键发现：癌症进展前的时间更长
- 关键发现：肿瘤缩小及缓解持续时间
- 安全性与副作用
- 这对患者意味着什么
- 研究局限性
- 向医生提出的问题
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 在一项纳入 443 名患者的 III 期试验中，与化疗联合 pembrolizumab 相比，sacituzumab govitecan 联合 pembrolizumab 将癌症进展的中位时间延迟至 11.2 个月（对比组为 7.8 个月）。
- 在 PD-L1 阳性晚期三阴性乳腺癌中，该联合方案使疾病进展或死亡风险降低了 35%，优于标准治疗。
- 新联合方案的肿瘤缓解持续时间几乎延长了一倍：中位时间为 16.5 个月，对比组为 9.2 个月。
- 与化疗联合帕博利珠单抗（31%）相比，使用 sacituzumab govitecan 联合帕博利珠单抗的患者因副作用停止治疗的比例更低（12%）。
- 总生存期数据尚不成熟；需要更长的随访时间来确定这种新组合是否能延长患者的生存时间。
了解三阴性乳腺癌
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的首要原因。在所有乳腺癌类型中，三阴性乳腺癌是最具侵袭性的亚型。其名称来源于这些肿瘤缺乏三个关键特征：它们不表达雌激素受体（ER），不表达孕激素受体（PR），并且人表皮生长因子受体2（HER2）的表达量低或无表达。
由于这些肿瘤缺乏这三个靶点，许多标准的基于激素或针对 HER2 的治疗对其无效。这使得治疗更具挑战性。
对于患有转移性三阴性乳腺癌（癌症已扩散至乳房以外）的人群来说，预后历来较差。5年相对生存率约为15%，这意味着每100名患者中只有约15人在确诊后至少存活5年。
约40%的三阴性乳腺癌病例为PD-L1阳性。PD-L1（程序性死亡配体1）是一种存在于某些癌细胞表面的蛋白质。它像免疫系统的“刹车”一样，阻止免疫细胞攻击肿瘤。综合阳性评分（CPS）通过计算PD-L1染色的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的数量，除以 viable 肿瘤细胞的总数，再乘以100来衡量PD-L1的存在量。在此背景下，CPS为10或更高被认为是PD-L1阳性。
这项研究为何重要
目前，针对未经治疗的PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者的首选一线治疗是帕博利珠单抗（Keytruda），这是一种称为PD-1免疫检查点抑制剂的免疫疗法，与化疗联合使用。这一建议基于之前的一项名为KEYNOTE-355的3期试验。
在那项早期试验中，帕博利珠单抗联合化疗（紫杉类药物或吉西他滨–卡铂）比单独化疗显著延长了无进展生存期——中位数为9.7个月 versus 5.6个月。总生存期也更长：在肿瘤表达PD-L1且CPS为10或更高的患者中，分别为23.0个月 versus 16.1个月。
尽管取得了这一进展，仍有改进空间。约有一半的转移性三阴性乳腺癌患者从未接受过一线治疗以外的治疗。这意味着患者接受的第一次治疗尤为重要——这可能是他们获得有效疾病控制的唯一机会。
Sacituzumab govitecan（商品名Trodelvy）是一种称为抗体药物偶联物的不同类型的药物。它由一种靶向名为Trop-2（滋养层细胞表面抗原2）的蛋白质的人源化抗体构建而成，该蛋白存在于许多癌细胞的表面。该抗体通过一种特殊的可水解连接子与一种名为SN-38的化疗药物（拓扑异构酶I抑制剂）相连。这种设计允许药物将化疗直接递送至癌细胞。
Sacituzumab govitecan 已在多个国家获批用于接受过至少两次既往全身治疗（其中至少一次是针对转移性疾病）的转移性三阴性乳腺癌患者。该批准基于3期ASCENT试验，该试验显示在该后期治疗背景下，与化疗相比，sacituzumab govitecan 在无进展生存期和总生存期方面均有显著改善。
ASCENT-04/KEYNOTE-D19 试验提出了一个新问题：当与帕博利珠单抗联合使用时，sacituzumab govitecan 能否用于更早的阶段——作为患者针对晚期疾病接受的第一次治疗的一部分？
研究是如何设计的
这是一项在28个国家的186个中心进行的3期、开放标签（意味着患者和医生都知道接受了哪种治疗）、随机国际试验。该研究招募了患有局部晚期不可切除（癌症无法通过手术切除）或转移性三阴性乳腺癌且肿瘤PD-L1阳性（CPS为10或更高）的成年人。患者必须未接受过针对晚期疾病的任何既往治疗。
三阴性状态由中心对肿瘤样本进行确认。为了符合资格，肿瘤中表达雌激素受体或孕激素受体的细胞比例必须低于1%，且HER2免疫组织化学（IHC）结果为0、1+或2+，同时原位杂交结果为阴性。PD-L1表达使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测试剂盒（Dako, Agilent Technologies）进行测量。
符合条件的患者以1:1的比例随机分配——就像抛硬币一样——接受以下两种治疗之一：
- Sacituzumab govitecan 联合帕博利珠单抗： Sacituzumab govitecan 以每公斤体重10毫克的剂量静脉注射，在每个21天周期的第1天和第8天给药。帕博利珠单抗以固定剂量200毫克静脉注射，在每个21天周期的第1天给药。
- 化疗联合帕博利珠单抗（对照组）： 患者接受由医生选择的三种化疗方案之一——紫杉醇以每平方米体表面积90毫克的剂量，或纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）以每平方米体表面积100毫克的剂量，均在28天周期的第1、8和15天给药；或吉西他滨以每平方米体表面积1000毫克联合卡铂（剂量目标为浓度-时间曲线下面积2 mg/mL/min），在21天周期的第1天和第8天给药。帕博利珠单抗在每个21天周期的第1天以200毫克的剂量给药。
患者在随机分组时根据三个因素被分为各组（分层）：
- 疾病状态：初诊时为转移性疾病、在完成以治愈为目的的治疗后6至12个月内复发，或在完成以治愈为目的的治疗12个月后复发
- 地理区域：加拿大、美国或西欧与世界其他地区
- 既往暴露于作为辅助或新辅助（术前或术后）治疗的抗PD-1或抗PD-L1药物：是 vs. 否
治疗持续至经盲法独立中心评估确认疾病进展、出现不可接受的副作用、撤回知情同意或死亡。帕博利珠单抗最多给予35个周期。
重要的是，该试验包含一个交叉阶段。在疾病进展得到确认后，接受化疗加帕博利珠单抗治疗且符合资格标准的患者可以单药接受 sacituzumab govitecan 治疗。
主要终点（试验旨在回答的主要问题）是无进展生存期——从随机分组到癌症进展或患者死亡的时间，以先发生者为准，由盲法独立中心评估判定。
关键次要终点包括：
- 总生存期（患者的存活时间）
- 客观缓解率——肿瘤是否部分缩小或完全消失
- 缓解持续时间——肿瘤缩小持续的时间
- 起效时间——肿瘤响应有多快
- 安全性
在最初18个月内每8周进行一次肿瘤评估（通过计算机断层扫描[CT]或磁共振成像[MRI]），之后每12周进行一次，直至确认疾病进展。使用称为RECIST 1.1版（实体瘤疗效评价标准）的标准来测量肿瘤反应。
该试验计划入组约440名患者。对于主要分析，227例疾病进展或死亡事件将在双侧显著性水平为5%的情况下提供90%的效力以检测出0.65的风险比。该试验采用分层检验方法来控制总体错误率。
谁参与了这项研究
在2022年10月17日至2024年8月21日期间共入组了443名患者。其中，221名被分配接受 sacituzumab govitecan 加帕博利珠单抗治疗，222名被分配接受化疗加帕博利珠单抗治疗。两组在特征方面均衡良好。
关键基线特征包括：
- 中位年龄：sacituzumab govitecan组为54岁（范围23至88），化疗组为55岁（范围27至82）
- 65岁或以上：每组各有58名患者（26%）
- 女性：两组患者均为100%（分别为221名和222名患者）
- 种族：白人——139名（63%）对118名（53%）；亚裔——43名（19%）对63名（28%）；美洲印第安人或阿拉斯加原住民——14名（6%）对13名（6%）；黑人——13名（6%）对11名（5%）；其他或未指定——12名（5%）对17名（8%）
- 地理区域：加拿大、美国或西欧——每组各85名患者（38%）；世界其他地区——136名（62%）对137名（62%）
- ECOG体能状态：评分为0（完全活跃）的患者有156名（71%）对154名（69%）；评分为1（限制剧烈活动但能行走并进行轻度工作）的患者有65名（29%）对67名（30%）
- PD-L1阳性状态：两组中100%的患者均为阳性，这是入组标准的要求
患者入组时的疾病状态也相似：
- 初诊时已转移：每组各75名患者（34%）
- 完成治愈性治疗后6–12个月内复发：每组各40名患者（18%）
- 完成治愈性治疗12个月后复发：106名（48%）对107名（48%）
基线时的转移部位包括淋巴结（159名[72%]对154名[69%]）、肺（111名[50%]对95名[43%]）、肝（55名[25%]对57名[26%]）、骨（61名[28%]对45名[20%]）、脑（8名[4%]对6名[3%]）以及其他部位，如胸膜、皮肤、软组织、胸壁和肌肉（81名[37%]对71名[32%]）。
根据临床数据库，只有少数患者此前在辅助或新辅助环境中接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗：sacituzumab govitecan组有9名患者（4%），化疗组有11名患者（5%）。
在实际接受化疗联合pembrolizumab治疗的220名患者中，113名（51%）接受了紫杉类药物（紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），107名（49%）接受了gemcitabine联合carboplatin治疗。
截至2025年3月3日的数据截止日期，中位随访时间为14.0个月（范围，0.1至28.6个月）。
关键发现：癌症进展前的时间更长
试验的主要结果很明确：接受sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗的患者，其无进展生存期显著长于接受化疗联合pembrolizumab治疗的患者。
- 中位无进展生存期：sacituzumab govitecan联合pembrolizumab组为11.2个月（95%置信区间[CI]，9.3至16.7），化疗联合pembrolizumab组为7.8个月（95% CI，7.3至9.3）
- 疾病进展或死亡的風險比：0.65（95% CI，0.51至0.84；双侧P<0.001）
风险比为0.65意味着与化疗组相比，sacituzumab govitecan组的患者在任意时间点癌症进展或死亡的风险低35%。P值小于0.001意味着该结果由随机机会导致的可能性小于0.1%——这被认为具有高度统计学显著性。
换算为绝对数值：在6个月时，sacituzumab govitecan组中约有72/100名患者（72%，95% CI 65–77）存活且无疾病进展，而化疗组中有63/100名患者（63%，95% CI 56–69）。在12个月时，差异更大：约为48/100名患者（48%，95% CI 41–56）对33/100名患者（33%，95% CI 26–40）。
当由医生（而非盲态中心评审员）评估进展时，结果保持一致。研究者评估的中位无进展生存期：sacituzumab govitecan联合pembrolizumab组为11.3个月（95% CI，9.2至14.6），化疗联合pembrolizumab组为8.3个月（95% CI，7.3至9.3）（风险比，0.67；95% CI，0.52至0.87）。
无进展生存期的获益在所有预设的患者亚组中均保持一致，包括按年龄、疾病状态和地理区域划分的亚组。
在sacituzumab govitecan组中，共有109例疾病进展或死亡事件，而化疗组为140例。
在主要分析时点，总生存期数据尚不成熟。仅有26%的患者死亡，且两组的中位总生存期均未达到。这意味着试验仍在进行中，需要更长的随访时间来确定该新联合方案是否能延长总体生存期。
值得注意的是，有119名停止化疗加pembrolizumab治疗的患者接受了后续治疗。其中，96名患者（81%）通过交叉阶段接受了sacituzumab govitecan作为其下一步抗肿瘤治疗。这种交叉可能会影响最终的总生存期比较，因为化疗组中的许多患者最终接受了试验药物。
在数据截止时，sacituzumab govitecan组中仍有更多患者正在接受治疗：95名患者（43%）对比52名患者（23%）。停止sacituzumab govitecan或化疗治疗的最常见原因是疾病进展（分别为37%和55%的患者）和不良事件（分别为8%和18%的患者）。具体到pembrolizumab，停药的最常见原因是疾病进展（37%对比58%）和不良事件（10%对比14%）。
关键发现：肿瘤缩小与缓解持续时间
客观缓解率——即肿瘤部分缩小或完全消失的患者百分比——在sacituzumab govitecan联合方案中更高：
- 客观缓解率：sacituzumab govitecan加pembrolizumab为60%（95% CI，53至66），而化疗加pembrolizumab为53%（95% CI，46至60）
从绝对数值来看，这意味着在sacituzumab govitecan组中，约100名患者中有60名的肿瘤缩小，而化疗组中约为100名患者中的53名。
或许更重要的是，在肿瘤产生缓解的患者中，缓解持续时间显著更长：
- 中位缓解持续时间：sacituzumab govitecan加pembrolizumab为16.5个月（95% CI，12.7至19.5），而化疗加pembrolizumab为9.2个月（95% CI，7.6至11.3）
这意味着当癌症对新联合方案产生反应时，中位缓解持续时间超过16个月——几乎是化疗组缓解持续时间的两倍。
安全性与副作用
两种治疗方案均会引起副作用，且两组严重副作用的总体发生率相似。本试验观察到的安全性特征与早期研究中已知的这些药物的特性一致。
- 3级或更高不良事件（需要医疗干预的严重副作用）：接受sacituzumab govitecan加pembrolizumab的患者中发生率为71%，而接受化疗加pembrolizumab的患者中为70%
- 因不良事件导致的治疗中断：sacituzumab govitecan组为12%，化疗组为31%
- 导致死亡的不良事件：两组均为3%
一个值得注意的发现是，接受化疗加pembrolizumab的患者因副作用停止治疗的可能性超过两倍（31%对比12%）。这表明尽管严重副作用发生率相似，但sacituzumab govitecan联合方案的整体耐受性可能更好。
不良事件使用监管活动医学词典（MedDRA）第27.1版进行编码，并根据美国国家癌症研究所常见不良反应术语标准（CTCAE）第5.0版进行分级。每个事件与试验药物的关系由研究者评估。
患者应与肿瘤学团队讨论具体的副作用特征——包括腹泻、白细胞计数低（中性粒细胞减少症）、恶心和疲劳等常见副作用。该试验出版物侧重于总体安全性发生率；详细的副作用列表包含在补充附录中。
这对患者意味着什么
这项试验提供了有力证据，表明对于PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌患者， sacituzumab govitecan联合pembrolizumab作为一线治疗比当前的化疗联合pembrolizumab标准方案更有效。这一获益是在覆盖28个国家186个中心的国际多元化患者群体中观察到的。
患者的关键要点是：
- 更长的无进展生存期：与标准治疗相比，新联合方案平均将癌症进展时间延长了约3.4个月（11.2个月对比7.8个月）。更长时间的随访将确定这是否能转化为更长的总生存期。
- 更持久的缓解：当肿瘤出现缓解时，使用 sacituzumab govitecan 的缓解持续时间几乎是原来的两倍（16.5个月对比9.2个月）。这种持久性可能比初始缓解率更重要。
- 更少的治疗中断：仅12%的患者因副作用停止使用 sacituzumab govitecan 联合方案，而化疗组这一比例为31%——这是一个潜在的重要生活质量考量因素。
- 有意义的治疗选择： Sacituzumab govitecan 已获批并可用于转移性三阴性乳腺癌的后续治疗。其在疾病病程早期与pembrolizumab联合使用，可能成为新的标准治疗方案。
对于新诊断为PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌的患者，本研究支持其与肿瘤科医生讨论将 sacituzumab govitecan 联合pembrolizumab作为潜在的一线治疗选择。
研究局限性
每项临床试验都有局限性，患者了解这项研究能够以及不能展示的内容非常重要。
- 总生存期数据尚不成熟。 在数据截止时，仅有26%的患者死亡，两组的中位总生存期均未达到。目前尚不清楚新联合方案是否能改善患者的总体寿命，而不仅仅是无癌进展的生存时间。
- 交叉治疗可能削弱生存差异。 由于化疗组中有81%接受后续治疗的患者最终接受了 sacituzumab govitecan 治疗，两组之间最终的总生存期差异可能会小于药物的真实获益。
- 该试验为开放标签设计。 患者和医生都知道所接受的治疗方案。尽管主要终点是通过盲态独立中心评估确定的（这减少了偏倚），但开放标签设计仍可能影响患者报告的结果和治疗决策。
- 人群仅限于PD-L1阳性患者。 这些结果仅适用于肿瘤CPS评分为10或更高的患者。它们不适用于大约60%的PD-L1阴性三阴性乳腺癌患者。
- 仅入组了女性患者。 尽管三阴性乳腺癌绝大多数发生在女性身上，但结果可能不完全适用于患有此病的罕见男性患者。
- 本出版物未报告与健康相关的生活质量数据。 已收集患者报告的结果，但未包含在本报告中，因此我们尚无法评估更长的无进展生存期是否转化为更好的生活质量。
- 次要终点的95%置信区间（如缓解率和缓解持续时间）未针对多重比较进行调整，这意味着这些结果应谨慎解读。
向医生提出的问题
如果您或亲人被诊断为PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌，这项研究可能与您的治疗讨论相关。考虑向您的肿瘤科团队提出以下问题：
- 我的肿瘤是PD-L1阳性吗？ — 询问您的联合阳性评分（CPS）是否达到10或更高，因为该试验仅纳入CPS为10及以上的患者。
- 西妥昔单抗联合帕博利珠单抗是否适合我作为一线治疗？ — 这种组合尚未获得普遍批准，因此可用性和保险覆盖范围可能因地区而异。
- 预期的副作用有哪些？ — 具体询问关于腹泻、血细胞减少、恶心、疲劳以及帕博利珠单抗引起的免疫相关副作用，以及如何管理这些副作用。
- 我 otherwise 会接受哪些化疗方案？ — 该试验将这种新组合与紫杉类药物或吉西他滨-卡铂方案进行了比较，因此请询问在您这种情况下这些方案的对比情况。
- 是否有我可能符合资格的临床试验？ — 如果您所在地区的这种组合尚未获批，临床试验可能是获得该治疗的一个途径。
- 如果一线治疗失效，我的选择有哪些？ — 在该试验中，患者在疾病进展后可接受西妥昔单抗治疗，因此请询问治疗顺序的安排。
该试验的结果令人鼓舞，但治疗决策始终是个人的。您的医疗团队可以根据您的具体情况，帮助您权衡潜在益处与风险。
常见问题
什么是三阴性乳腺癌，为什么它难以治疗？
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性亚型，缺乏雌激素、孕激素和HER2受体，因此激素疗法或HER2靶向疗法无效。约40%的TNBC病例为PD-L1阳性，意味着它们具有可被免疫疗法靶向的蛋白质。这使得治疗充满挑战，但新的组合方案正在研究中。
谁符合该临床试验的资格？
该试验入组了患有PD-L1阳性（CPS≥10）晚期三阴性乳腺癌的成年人，这些患者此前未接受过针对晚期疾病的治疗，且处于转移性或局部晚期不可切除状态。患者必须确认具有三阴性特征，且无针对晚期疾病的既往治疗史。女性和男性均符合资格，但仅女性入组。
该试验的主要结果是什么？
在443名患者的试验中，接受西妥昔单抗联合帕博利珠单抗治疗的患者无进展生存期中位数为11.2个月，而接受化疗联合帕博利珠单抗治疗的患者为7.8个月。疾病进展或死亡风险降低了35%，差异具有高度统计学意义。
新组合方案出现了哪些副作用？
西妥昔单抗联合帕博利珠单抗组有71%的患者出现严重副作用（3级或更高），而化疗联合帕博利珠单抗组为70%。然而，因副作用停药的患者在新组合组中较少（12%对比31%）。常见副作用包括腹泻、白细胞减少、恶心和疲劳。
这种新治疗现在可用吗？
西妥昔单抗已获批用于晚期三阴性乳腺癌的后续治疗，但其与帕博利珠单抗联合用于一线治疗的用途尚未获得普遍批准。可用性和保险覆盖范围可能因地区而异，因此患者应与肿瘤科医生讨论，并在未获批时考虑临床试验。
该研究的局限性是什么？
总生存期数据尚不成熟，因此尚不清楚新组合是否能改善患者的生存时间。该试验为开放标签设计，且化疗组中的许多患者后来接受了西妥昔单抗治疗，这可能会稀释生存差异。结果仅适用于CPS≥10的PD-L1阳性患者。
我患有PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌，医生建议我将西妥昔单抗联合帕博利珠单抗作为一线治疗。在开始治疗前我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助确认 sacituzumab govitecan 联合 pembrolizumab 是否是您 PD-L1 阳性晚期三阴性乳腺癌的一线首选方案。该试验显示，与化疗联合 pembrolizumab 相比，它能更长时间地延缓癌症生长（中位时间 11.2 个月对比 7.8 个月），且缓解持续时间接近两倍。然而，总生存期数据尚不成熟，且该联合疗法可能尚未获得普遍批准或纳入保险覆盖范围。第二诊疗意见还可以阐明副作用及其他替代方案。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article: "Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer" by S.M. Tolaney, E. de Azambuja, K. Kalinsky, S. Loi, S.-B. Kim, C. Yam, B. Rapoport, S.-A. Im, B. Pistilli, W. Mchayleh, D.W. Cescon, J. Watanabe, M.A.L. Bañuelas, R. Freitas-Junior, J. Salvador Bofill, M. Afshari, D. Gary, L. Wang, C. Lai, and P. Schmid, for the ASCENT-04/KEYNOTE-D19 Clinical Trial Investigators.
Publication: The New England Journal of Medicine, 2026; volume 394, pages 354–366. DOI: 10.1056/NEJMoa2508959.
Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT05382286. Funded by Gilead Sciences, conducted in collaboration with Merck Sharp and Dohme (a subsidiary of Merck).
这篇患者友好型文章基于发表在 The New England Journal of Medicine 上的同行评审研究。本文仅供教育目的，不构成医疗建议。关于诊断和治疗方案，请务必咨询您的医疗团队。
