新型联合疗法在晚期三阴性乳腺癌中展现希望：ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验对患者的意义

目录

• 要点
• 了解三阴性乳腺癌
• 为何这项研究至关重要
• 研究方法：研究是如何进行的
• 关键发现：详细结果
• 安全性与副作用
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：研究未能证实的内容
• 给患者的建议
• 常见问题解答
• 来源信息

要点

• 在一项针对443名患者的试验中，sacituzumab govitecan 联合 pembrolizumab 将无进展生存期延长至11.2个月，而标准化疗加 pembrolizumab 为7.8个月。
• 在既往未接受过治疗的、PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者中，该联合方案将疾病进展或死亡风险降低了35%。
• 新联合方案的疗效持续时间中位数为16.5个月，而标准治疗为9.2个月。
• 严重副作用的发生率相似，但使用 sacituzumab govitecan 联合 pembrolizumab 的患者因副作用停药的比例较低（12% vs. 31%）。
• 总生存期数据尚不成熟；需要更长的随访时间来确认无进展生存期的获益是否能转化为更长的寿命。

了解三阴性乳腺癌

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的首要原因，而三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的亚型。这种癌症被称为“三阴性”，是因为肿瘤细胞缺乏其他乳腺癌常有的三个关键特征：雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）。由于这些受体缺失，基于激素的治疗和针对HER2的药物治疗对TNBC无效，因此化疗和其他治疗方法成为主要选择。

转移性三阴性乳腺癌——即癌症已扩散至乳房以外身体其他部位——的预后历来较差。确诊后5年，仅有约15%的转移性TNBC患者存活。

然而，有一小部分患者可能有更好的治疗选择。约40%的三阴性乳腺癌为“程序性死亡配体1（PD-L1）阳性”，这意味着肿瘤细胞会产生一种帮助其逃避免疫系统的蛋白质。这种蛋白质可以作为免疫治疗药物的靶点。

这项研究为何重要

目前，针对既往未接受过治疗的PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者的首选一线治疗方案是免疫治疗药物pembrolizumab（Keytruda）联合化疗。这一方案基于早期的KEYNOTE-355试验，该试验显示，与单独使用化疗相比，pembrolizumab联合化疗（紫杉类药物或吉西他滨-卡铂）显著改善了预后结果。

在KEYNOTE-355试验中，肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分≥10）的患者，联合治疗组的中位无进展生存期为9.7个月，而单独化疗组为5.6个月。总生存期也更长：中位数为23.0个月，而单独化疗组为16.1个月。

尽管取得了这一改善，但仍存在未满足的临床需求。约有一半的转移性三阴性乳腺癌患者无法接受一线之后的治疗，这意味着帮助他们的机会只有一次。因此，找到更有效的一线疗法可能对患者预后产生重大影响。

ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验旨在测试一种不同的方法：在方案中保留pembrolizumab的同时，用新型靶向治疗药物sacituzumab govitecan替代标准化疗。

Sacituzumab govitecan是一种抗体药物偶联物。它的作用如同“智能炸弹”：由针对称为滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）的蛋白质的抗体组成，该蛋白质常见于癌细胞表面，并连接有化疗药物SN-38（一种拓扑异构酶I抑制剂）。抗体将SN-38直接递送至癌细胞。基于显示在进展无进展生存期和总生存期方面均显著优于化疗的III期ASCENT试验结果，sacituzumab govitecan已在多个国家获批用于接受过至少两次既往全身性治疗的转移性三阴性乳腺癌患者。

研究人员提出的问题在于：作为晚期TNBC的一线治疗，sacituzumab govitecan联合pembrolizumab是否比化疗联合pembrolizumab更有效？这正是ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验旨在回答的问题。

研究方法：研究是如何进行的

试验设计与患者人群

这是一项在28个国家的186个中心开展的III期、开放标签、随机、国际性试验。该试验入组了443名既往未接受过治疗的、局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者，其肿瘤PD-L1阳性，定义为综合阳性评分≥10。

综合阳性评分（CPS）的计算方法为：将PD-L1染色细胞数（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）除以活肿瘤细胞总数，再乘以100。评分≥10表示显著的PD-L1表达，这使得癌症更可能对免疫治疗产生反应。

患者必须符合特定标准才能被归类为三阴性乳腺癌。这包括雌激素受体或孕激素受体阳性的肿瘤细胞比例小于1%，以及HER2免疫组织化学（IHC）结果为0、1+或2+且原位杂交阴性。TNBC状态和PD-L1表达均使用近期或存档的肿瘤标本及PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测试剂盒进行中心确认。

治疗组

患者以1:1的比例（如同抛硬币）随机分配至以下两个治疗组之一：

• sacituzumab govitecan联合pembrolizumab（221名患者）：sacituzumab govitecan以每千克体重10毫克的剂量在第1天和第8天静脉给药，pembrolizumab以200毫克的剂量在21天治疗周期的第1天静脉给药。
• 化疗联合pembrolizumab（222名患者）：患者接受由医生选择的一种标准化疗方案，加上在第21天周期第1天给予的200毫克pembrolizumab。化疗选项包括：
  1. 紫杉醇，剂量为每平方米体表面积90毫克，在第1、8和15天给药，每28天为一个周期
  2. 纳米白蛋白结合型（nab）紫杉醇，剂量为每平方米100毫克，在第1、8和15天给药，每28天为一个周期
  3. 吉西他滨，剂量为每平方米1000毫克，联合卡铂（目标浓度-时间曲线下面积为2 mg/mL/min），在第1和8天给药，每21天为一个周期

治疗持续至经盲态独立中心评估确认疾病进展、出现不可接受的副作用、撤回知情同意或死亡时停止。帕博利珠单抗最多给予35个周期。值得注意的是，如果符合资格标准，接受化疗联合帕博利珠单抗治疗的患者在疾病进展后，可以单药接受戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）治疗——这是研究设计中称为“交叉”的一个特点。

分层与盲法

患者在随机分组前根据以下三个因素进行分层（分组）：

• 入组时的疾病状态（初诊时为转移性、完成治愈性治疗后6至12个月内复发，或完成治愈性治疗12个月后复发）
• 地理区域（加拿大、美国或西欧 vs. 世界其他地区）
• 既往是否接受过作为辅助或新辅助（术前或术后）治疗的抗PD-1或抗PD-L1药物（是 vs. 否）

该试验为“开放标签”研究，意味着患者和医生都知道所接受的治疗。然而，对肿瘤反应的关键评估由“盲态独立中心评估”进行，即评估影像的放射科医生不知道患者接受了何种治疗。这有助于确保结果评估的无偏性。

终点指标（测量内容）

试验的主要终点是无进展生存期（PFS）——从随机分组到疾病进展或患者死亡（以先发生者为准）的时间长度，由盲态独立中心评估确定。关键次要终点包括总生存期（患者存活时间）、客观缓解率（肿瘤缩小或消失的患者百分比，即完全或部分缓解），以及缓解持续时间。还收集了患者报告结局，但未在本出版物中报告。肿瘤评估在最初18个月内每8周进行一次，之后每12周进行一次，采用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）。

基线患者特征

两组治疗在人口统计学和疾病特征方面具有良好的平衡性。戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组的平均年龄为54岁（范围23至88），化疗联合帕博利珠单抗组的平均年龄为55岁（范围27至82）。所有患者均为女性。两组中约26%的患者年龄≥65岁。

按种族和族裔划分：戈沙妥珠单抗组中63%的患者为白人，19%为亚裔，6%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，6%为黑人，5%为其他或未指定。化疗组中53%为白人，28%为亚裔，6%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，5%为黑人，8%为其他或未指定。根据试验定义，所有患者均具有PD-L1阳性肿瘤。

关于疾病状态：两组中均有34%的患者在初诊时为转移性疾病，18%在完成治愈性治疗后6至12个月内复发，48%在完成治愈性治疗12个月后复发。最常见的转移部位为淋巴结（戈沙妥珠单抗组72%，化疗组69%）、肺（50% vs. 43%）、骨（28% vs. 20%）、肝（25% vs. 26%）和脑（4% vs. 3%）。

既往接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者数量很少：戈沙妥珠单抗组为4%，化疗组为5%。在接受化疗联合帕博利珠单抗的患者中，51%接受了紫杉类药物（紫杉醇或nab-紫杉醇），49%接受了吉西他滨联合卡铂。

试验监督与统计设计

该试验由吉利德科学公司赞助，并与默沙东（帕博利珠单抗的制造商）合作开展。赞助商负责设计和实施试验、收集数据并进行数据分析，并与研究者共同完成。独立数据监测委员会提供监督并常规审查安全性数据。所有患者均提供了书面知情同意书，试验经各中心的机构审查委员会或独立伦理委员会批准。试验按照国际药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice）进行。

试验设计入组约440名患者。统计计划要求观察到227例疾病进展或死亡事件，以便在双侧5%的显著性水平下，以90%的把握度检测到风险比为0.65。采用分层（逐步）检验来控制整体错误率。在主要分析时，计划对总生存期和客观缓解结果进行描述性汇总，并预留保守阈值用于后续的正式检验。

主要发现：详细结果

患者入组与随访

在2022年10月17日至2024年8月21日期间，共纳入443名患者。截至数据截止日期2025年3月3日，中位随访时间为14.0个月（范围为0.1至28.6个月）。

在数据截止时，接受sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗的患者中有43%仍在接受试验治疗，而接受化疗联合pembrolizumab治疗的患者中这一比例为23%。停药的最常见原因是疾病进展：sacituzumab组有37%的患者因疾病进展而停止癌症治疗，化疗组为55%。因不良事件导致停药的在sacituzumab组占8%，在化疗组占18%。

无进展生存期（主要终点）

结果明显有利于sacituzumab govitecan联合方案。在接受sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗的221名患者中，有109例疾病进展或死亡事件；在接受化疗联合pembrolizumab治疗的222名患者中，有140例事件。

接受sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗的中位无进展生存期为11.2个月（95%置信区间[CI]，9.3至16.7），而接受化疗联合pembrolizumab治疗者为7.8个月（95% CI，7.3至9.3）。这转化为疾病进展或死亡的危险比为0.65（95% CI，0.51至0.84；双侧P<0.001）。

通俗地说，这意味着接受sacituzumab govitecan联合治疗的患者在任何给定时间其疾病进展或死亡的风险比接受化疗联合pembrolizumab治疗的患者低35%。P值小于0.001意味着这种差异由随机机会导致的概率不到0.1%——这是一个具有高度统计学显著性的结果。

获益出现较早且持续存在。在6个月时，sacituzumab组有72%的患者存活且无疾病进展，而化疗组为63%。在12个月时，相应数据分别为48%对33%。

重要的是，无进展生存期的获益在所有预设的患者亚组中保持一致，包括根据年龄、疾病状态和地理区域定义的亚组。研究者评估的敏感性分析证实了这一发现：接受sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗的中位无进展生存期为11.3个月（95% CI，9.2至14.6），而接受化疗联合pembrolizumab治疗者为8.3个月（95% CI，7.3至9.3）（危险比，0.67；95% CI，0.52至0.87）。

总生存期

在本次主要分析时，总生存期数据尚不成熟。仅有26%的总患者死亡，且两个治疗组的中位总生存期均未达到。研究人员指出，按计划，一旦积累更多数据，将在稍后的时间点正式检验总生存期结果。在停止化疗联合pembrolizumab治疗的患者中，有119人接受了后续治疗；其中，96名患者（81%）在试验的交叉阶段接受了sacituzumab govitecan作为后续抗癌治疗。

客观缓解率与缓解持续时间

获得客观缓解（肿瘤完全或部分缩小）的患者比例在sacituzumab govitecan联合pembrolizumab组为60%（95% CI，53至66），而在化疗联合pembrolizumab组为53%（95% CI，46至60）。

在响应治疗的患者中，sacituzumab联合方案的缓解持续时间明显更长。接受sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗的中位缓解持续时间为16.5个月（95% CI，12.7至19.5），而接受化疗联合pembrolizumab治疗者为9.2个月（95% CI，7.6至11.3）。这意味着当肿瘤确实产生响应时，sacituzumab组的平均响应时间延长了近7个月——对于希望避免疾病迅速复发的患者来说，这一差异可能具有重要意义。

安全性与副作用

两组严重副作用的总体发生率相似。3级或更高级别的不良事件在接受sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗的患者中占71%，在接受化疗联合pembrolizumab治疗的患者中占70%。副作用根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5.0版进行分级，其中3级表示严重或具有医学意义的不良事件，4级表示危及生命的不良事件。

然而，在导致停止治疗的副作用频率方面存在显著差异。因不良事件导致治疗中断的在sacituzumab组患者中占12%，而在化疗组占31%。这表明虽然两种方案引起副作用的比例相似，但接受sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗的患者能够更好地继续其治疗。

导致死亡的不良事件在两组患者中均占3%——两个组别的比率相似。具体的副作用特征与先前研究中已知的这些药物的情况一致。研究人员指出，安全性结果是根据监管活动医学词典第27.1版进行收集和编码的。

临床意义：这对患者意味着什么

这项试验表明，对于既往未接受过治疗、PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者，西妥昔单抗戈维替康联合帕博利珠单抗作为一线治疗比化疗联合帕博利珠单抗更有效。中位无进展生存期延长了3.4个月，疾病进展或死亡风险降低了35%，这是一项具有临床意义的进步。

更引人注目的是中位缓解持续时间几乎翻倍：从9.2个月增加到16.5个月。对于产生应答的患者而言，这意味着他们的疾病能得到更长时间的严格控制。应答患者还可能因在更长时间内避免疾病进展的负担而获得更好的生活质量。

西妥昔单抗戈维替康组中因副作用停药的患者比例较低（12% vs. 31%）这一事实也令人欣慰。尽管严重副作用的总体发生率相似，但化疗联合帕博利珠单抗方案更常因无法耐受而需要停药。

对于医学界而言，这些发现可能会改变护理标准。如果获得监管批准，新诊断为PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌的患者可能会被提供西妥昔单抗戈维替康联合帕博利珠单抗作为其首选治疗，而不是化疗联合帕博利珠单抗。这一点尤为重要，因为大约一半的转移性三阴性乳腺癌患者从未接受过二线治疗，因此一线选择尤为关键。

局限性：研究未能证明的内容

每项临床试验都有其局限性，这项试验也不例外。最重要的局限性可能是在本次报告时，总生存期数据尚未成熟。虽然无进展生存期——一项替代指标——明显有利于西妥昔单抗联合方案，但我们尚不清楚这是否转化为患者寿命的延长。化疗组中81%的疾病进展患者通过交叉疗法接受了西妥昔单抗戈维替康治疗，这实际上可能稀释任何总生存期的差异，因为两组患者最终都能接触到这种新药。

另一个局限性是试验为开放标签（非双盲）。虽然肿瘤评估由盲态审查员进行，但患者和治疗医生都知道接受的是哪种治疗。这可能会在患者管理方式中引入偏倚，尽管对扫描结果的严格独立审查有助于缓解这一担忧。

该试验仅纳入了PD-L1阳性疾病（CPS ≥10）的患者，因此结果不适用于大约60%的PD-L1阴性三阴性乳腺癌患者。此外，本试验的所有参与者均为女性，这反映了TNBC的流行病学特征，但意味着我们关于该疾病亚型男性患者的数据有限。

中位随访时间相对较短，为14.0个月，长期安全性数据——特别是西妥昔单抗戈维替康联合方案的数据——仍在积累中。测量患者感受和功能状态的患者报告结局已收集但尚未报告；这些数据对于全面评估无进展生存期的益处是否转化为更好的生活质量至关重要。

给患者的建议

如果您或您爱的人被诊断为晚期三阴性乳腺癌，以下是这项研究在实际层面的意义：

• 询问PD-L1检测。 本试验中显示的利益 specifically 适用于肿瘤PD-L1阳性且综合阳性评分为10或更高的患者。如果您尚未进行此项检测，请与您的肿瘤科医生讨论进行检测。
• 讨论一线治疗选择。 这项试验表明，西妥昔单抗戈维替康联合帕博利珠单抗作为初始治疗可能比化疗联合帕博利珠单抗更有效。询问您的医生这种组合是否已获批或可用于您的情况，以及您是否有资格参加临床试验。
• 权衡益处和风险。 两种治疗方案均导致约70%的患者出现3级或更高级别的副作用，但接受西妥昔单抗戈维替康联合帕博利珠单抗治疗的患者因副作用停药的可能性较小，且缓解持续时间更长。请与您的肿瘤科医生讨论这些药物的副作用特征如何比较以及它们可能如何影响您的日常生活。
• 关注后续结果。 总生存期数据仍在成熟中。随着结果的更新继续跟踪这项试验，并询问您的肿瘤团队是否已看到最新数据。
• 记住这只是证据的一部分。 每位患者的情况都是独特的。转移的位置和范围、既往治疗、其他健康状况和个人偏好等因素在选择最佳治疗方案时都很重要。这项研究提供了令人信服的证据，但关于您护理的决策应与您的医疗团队共同做出。

对于已经接受化疗联合帕博利珠单抗治疗并面临疾病进展的患者，这项试验也强化了西妥昔单抗戈维替康作为后续治疗的价值——本试验中81%的疾病进展患者将其作为后续治疗接受，且它已在许多国家获批用于至少接受过两种既往全身性治疗的患者。

总之，ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验提供了强有力的统计学证据，表明对于PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌，西妥昔单抗戈维替康联合帕博利珠单抗作为一线治疗比当前的标准化疗联合帕博利珠单抗更有效。虽然需要更长的随访时间来确认总生存期的益处，但无进展生存期和缓解持续时间的显著改善，以及有利的治疗停药特征，使这种组合成为面对这一挑战性疾病患者的潜在改变实践的选择。

常见问题

什么是三阴性乳腺癌，为什么它如此难以治疗？

三阴性乳腺癌缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2受体，因此激素治疗和HER2靶向药物无效。它是最具侵袭性的乳腺癌亚型。在晚期阶段，约15%的患者能存活五年。治疗主要依靠化疗和较新的靶向方法，免疫治疗对PD-L1阳性肿瘤有帮助。

PD-L1阳性是什么意思，为什么对我的治疗很重要？

PD-L1是某些肿瘤细胞表面的一种蛋白，有助于它们躲避免疫系统。约40%的三阴性乳腺癌为PD-L1阳性，联合阳性评分（CPS）为10或更高。这些癌症更可能对帕博利珠单抗等免疫治疗药物产生反应，该药可与化疗或其他治疗联合使用以改善预后。

在这项针对晚期三阴性乳腺癌的试验中测试了哪种新治疗方案？

研究人员测试了将戈沙妥珠单抗（一种抗体药物偶联物，可将化疗药物直接递送至癌细胞）与帕博利珠单抗（一种免疫治疗药物）联合使用。这与作为一线治疗的标准化疗加帕博利珠单抗进行了比较，针对的是此前未接受过治疗、PD-L1阳性且处于晚期阶段的三阴性乳腺癌患者。该试验在28个国家纳入了443名患者。

在这项试验中，新联合疗法与标准化疗相比效果如何？

在试验中，戈沙妥珠单抗加帕博利珠单抗将无进展生存期中位数延长至11.2个月，而化疗加帕博利珠单抗为7.8个月。这意味着疾病进展或死亡的风险降低了35%。肿瘤缓解持续时间也更长：16.5个月 versus 9.2个月。总生存期数据尚不成熟。

新联合疗法的副作用有哪些？

在接受戈沙妥珠单抗加帕博利珠单抗治疗的患者中，约71%出现了3级或更严重的副作用，与化疗组的70%相似。然而，因副作用而停止治疗的患者较少：12% versus 31%。导致死亡的不良事件在各组中相同，均为3%。

谁符合这种新联合疗法的资格？

该试验纳入了此前未接受过治疗、局部晚期不可切除或转移性PD-L1阳性（联合阳性评分≥10）三阴性乳腺癌的成年人。所有参与者均为女性。患者此前未接受过针对晚期疾病的全身治疗，尽管少数人曾在新辅助或辅助治疗阶段接受过免疫治疗。

关于治疗晚期三阴性乳腺癌，我应该向医生询问什么？

询问是否进行了PD-L1检测，以确认您的肿瘤是否为PD-L1阳性且评分为10或更高。讨论戈沙妥珠单抗加帕博利珠单抗是否是获批的一线选项或可用选项。同时询问副作用特征以及您是否有资格参加临床试验。持续关注后续结果，因为总生存期数据仍在成熟中。

如果我患有PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌，是否应该就戈沙妥珠单抗加帕博利珠单抗是否适合我作为一线治疗寻求第二诊疗意见？

在ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验中，接受戈沙妥珠单抗加帕博利珠单抗治疗的此前未接受过治疗、PD-L1阳性（CPS≥10）晚期三阴性乳腺癌患者，其无进展生存期中位数为11.2个月，而化疗加帕博利珠单抗组为7.8个月，进展或死亡风险降低35%。缓解持续时间也更长（16.5个月 vs 9.2个月）。由于这种联合疗法现在可能被视为一线治疗，第二诊疗意见可以帮助确认您的肿瘤的PD-L1状态以及该治疗是否适合您的情况。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer

DOI: 10.1056/NEJMoa2508959

Journal: The New England Journal of Medicine, 2026;394:354-366

DOI: 10.1056/NEJMoa2508959

Funding: Gilead Sciences

Clinical Trial Registration: ClinicalTrials.gov number, NCT05382286

这篇患者友好型文章基于发表在《新英格兰医学杂志》上的同行评审研究。它旨在用于教育目的，不构成医疗建议。患者应就任何治疗决定咨询其医疗保健提供者。