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要点
- 新辅助化疗 (NACT) 在手术前进行，以缩小肿瘤并可能实现范围较小的手术。
- 主要试验表明，新辅助化疗与初次手术之间无生存差异，但新辅助化疗可减少术后并发症。
- 对于大多数 IV 期卵巢癌患者以及最佳肿瘤细胞减灭术难以实现的 IIIC 期患者，推荐采用新辅助化疗。
- 无论治疗顺序如何，彻底切除肿瘤是影响生存的最重要因素。
- 部分患者在新辅助化疗期间出现疾病进展，需作为铂耐药性疾病接受替代治疗。
引言：认识卵巢癌
卵巢癌在发达国家仍是最致命的妇科恶性肿瘤，尽管其发病率低于宫颈癌或子宫内膜癌。本综述重点关注晚期上皮性卵巢癌，包括起源于卵巢、输卵管或腹膜（腹腔内衬）的癌症。
约90%的卵巢癌为上皮源性，其中大多数为浆液性组织学类型。令人担忧的是，超过75%的患者在晚期（IIIC或IV期）才被确诊，导致预后不良。生存率与确诊时的分期直接相关，因此有效的治疗策略至关重要。
标准治疗一直是初次肿瘤细胞减灭术（PDS）后接铂类化疗。手术目标是切除所有可见肿瘤组织，因为实现残余病灶小于1厘米的最佳减瘤与总生存期显著改善相关。然而，大型腹部手术对许多患者构成重大挑战。
为何考虑新辅助化疗？
新辅助化疗（NACT）指在手术前而非手术后进行化疗。此方法主要用于治疗晚期疾病，当立即进行大型手术风险过高或不太可能成功切除所有可见肿瘤时。
NACT的理论优势包括术前缩小肿瘤，可能使完全切除更易实现。它还有助于识别对化疗反应良好与不佳的患者，提供有价值的治疗信息。此外，通过减小肿瘤体积，NACT可能实现创伤更小、并发症更少的手术。
研究表明，NACT增加免疫浸润和程序性死亡配体-1（PDL-1）表达，诱导局部免疫激活，并可能增强免疫排斥性高级别浆液性卵巢肿瘤的免疫原性。这些免疫效应代表了未来联合治疗的有前景领域。
关键临床试验结果
多项主要临床试验比较了NACT后接间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）与PDS后接化疗：
EORTC 55971试验（632例患者）：这项里程碑研究发现两种方法生存无差异。PDS组中位总生存期为29个月，NACT组为30个月。两组无进展生存期均为12个月。研究证实，无论手术时机如何，术后残余病灶范围是最重要的预后因素。
CHORUS试验（550例患者）：该研究专门纳入年龄较大（中位年龄65岁）、体能状态较差的患者。结果显示IDS组中位总生存期为23.7个月，NACT组为25.8个月，证明NACT方法非劣效。重要的是，NACT后接IDS导致3级和4级术后并发症显著减少。
EORTC与CHORUS合并分析（1,220例患者）：这项全面分析为治疗选择提供了关键指导。显示PDS仍是国际妇产科联盟（FIGO）IIIB期或更低分期女性的金标准。然而，NACT应成为大多数IV期卵巢癌患者的标准方法。对于IIIC期患者，决策应基于具体疾病特征个体化。
JCOG0602试验（301例患者）：这项日本研究表明，NACT与较低手术侵袭性相关，导致术后不良事件和输血减少。PDS组中位总生存期为49.0个月，NACT组为44.3个月，而无进展生存期分别为15.1个月和16.4个月。
SCORPION试验（171例患者）：这项意大利研究显示NACT后完全切除率显著更高（67.0%对比PDS的47.6%）。毒性特征也显著不同，NACT组术后并发症显著更少（9.5%对比46.4%）。中位无进展生存期（15对比14个月）和总生存期（41对比43个月）无差异。
手术考量与结局
实现肿瘤完全切除（无可见残余病灶）仍是决定生存结局的最重要单一因素，无论手术在化疗前或后进行。研究一致显示，术后无大体残余病灶的患者结局显著更好。
专业外科技术对最佳结局至关重要。卵巢癌手术应由高容量中心的专科妇科肿瘤医生执行。临床试验中不同国家和机构观察到的多样结局突显了手术质量对患者结果的影响。
术前NACT周期数似乎重要，但最佳时机尚未标准化。一些研究表明超过四个周期的NACT可能对患者结局产生负面影响，尽管证据不一。两项进行中的III期试验（GOGER-01和CHRONO）正专门研究3或6个周期NACT是否产生更好结果。
生活质量与并发症
生活质量考量是NACT方法的重要优势。SCORPION试验发现，接受NACT的患者在六个不同生活质量量表上统计改善，对比接受初次手术者。这表明延迟大型手术至化疗后可能帮助患者在治疗期间维持更好的日常功能和福祉。
多项研究中术后并发症率一致支持NACT方法：
- EORTC 55971：术后死亡PDS 2.5%对比NACT-IDS 0.7%；出血7.4%对比4.1%；感染8.1%对比1.7%
- CHORUS：3或4级不良事件PDS 24%对比NACT-IDS 14%；围手术期死亡6%对比<1%
- JCOG0602：术后3或4级不良事件PDS 15%对比NACT-IDS 4.6%
- SCORPION：主要并发症PDS 46.4%对比NACT-IDS 9.5%
一项包含3,759例患者的十七项研究的荟萃分析证实，与PDS相比，NACT与显著较低的围手术期发病率和30天术后死亡率相关。
新治疗策略
研究人员正探索几种创新方法以增强NACT有效性：
腹腔热灌注化疗（HIPEC）：此方法涉及手术期间直接向腹腔输送加热化疗。OVHIPEC试验显示有希望的结果，间歇性肿瘤细胞减灭术期间接受HIPEC的患者中位总生存期达45.7个月，对比单独手术的33.9个月。然而，关于患者选择和中心专业知识的疑问意味着这些结果应谨慎解读。
与靶向治疗联合：研究正在进行中，将NACT与贝伐珠单抗（一种抑制血管形成的药物）、PARP抑制剂（靶向癌细胞DNA修复通路）或免疫治疗结合。这些联合方案尚待全面评估，但代表了有前景的未来方向。
生物标志物开发：迫切需要能帮助个体化治疗的生物标志物。ACA-125与CEA比值（高于25）已显示有助于排除原发胃肠道肿瘤伴腹膜或卵巢转移，这在选择NACT前重要。
当新辅助化疗无效时
尽管总体反应率高，一些晚期卵巢癌患者在NACT期间或之后进展。这代表重大临床挑战，有几种潜在机制：
- 间歇性肿瘤细胞减灭术期间难以检测残余癌细胞
- 增强对治疗更具抵抗力的癌症干细胞
- 诱导促进铂类耐药的基因突变
对NACT无反应的患者，间歇性肿瘤细胞减灭术不是可行选择。这些预后特别不利的患者通常被视为铂类耐药，需要替代治疗策略。
患者建议
基于当前证据，推荐特定患者群体接受NACT后接间歇性肿瘤细胞减灭术：
- FIGO IV期卵巢癌患者 - 这应成为大多数IV期疾病患者的标准方法
- FIGO IIIC期患者当初次手术无法实现最佳减瘤时
- 有显著合并症的患者使立即大型手术风险过高
- 老年患者和体能状态较差者可能更好耐受分阶段方法
初次肿瘤细胞减灭术仍是较早分期疾病（FIGO IIIB期或更低）患者以及良好手术候选者且疾病似乎完全可切除者的首选方法。
研究局限性
现有比较NACT和初次手术的研究有几个重要局限性，影响我们解读其结果。许多试验纳入来自不同中心、由经验水平各异的外科医生治疗的患者，导致手术结局变异性。一些研究初次手术组完全细胞减灭率低，可能偏倚不利于前期手术。
多项试验最显著局限性是纳入研究间存在显著异质性，使直接比较具挑战性。此外，一些试验在选定中心招募率低，可能影响其发现的普遍性。
许多研究未要求治疗随机化前进行诊断性手术，意味着一些患者可能患有不同癌症类型。EORTC和CHORUS试验通过使用ACA-125与CEA比值帮助识别伪装成卵巢癌的胃肠道癌症来解决此问题。
未来研究方向
多项正在进行的试验将为卵巢癌新辅助化疗（NACT）提供更多见解：
TRUST试验：一项国际随机对照多中心试验，研究初次肿瘤细胞减灭术与新辅助化疗及后续间歇性肿瘤减灭术后的总生存期。该研究对参与中心设有严格的质量保证标准，已于2019年完成患者招募，预计在2024年完成5年随访后公布结果。
SGOG SUNNY（SOC-2）试验：一项在亚洲国家开展的随机III期临床试验，专门通过确保高手术质量标准和仅纳入专业卵巢癌中心来克服既往研究的局限性。
GOGER-01与CHRONO试验：这两项正在进行的III期随机试验专门研究3周期或6周期新辅助化疗（NACT）哪种方案能带来更好疗效，旨在解答关于最佳治疗持续时间的重要未解问题。
未来研究还应着重开发更佳的生物标志物，以预测哪些患者能从新辅助化疗（NACT）而非初次手术中最大获益，以及哪些患者可能受益于与靶向治疗或免疫治疗的创新组合方案。
常见问题
卵巢癌的新辅助化疗是什么？
新辅助化疗（NACT）是指在手术前进行化疗，而不是术后。它用于晚期卵巢癌，当立即进行大手术风险过高或不太可能切除所有可见肿瘤时。新辅助化疗可以缩小肿瘤，使完全切除更具可行性，并减少手术并发症。
对于卵巢癌，新辅助化疗是否优于初次手术？
临床试验显示，接受新辅助化疗后行间歇性肿瘤细胞减灭术的患者与接受初次肿瘤细胞减灭术后化疗的患者之间，总生存期无显著差异。然而，新辅助化疗导致的严重术后并发症更少，生活质量更好。选择取决于癌症分期和患者健康状况。
为什么卵巢癌在新辅助化疗后会复发？
部分患者在NACT期间或之后出现进展，原因包括增强对治疗具有抵抗力的癌细胞干细胞、诱导促进铂耐药的基因突变，或在手术中难以检测到残留的癌细胞。这些患者被视为铂耐药，需要替代策略。
谁是卵巢癌新辅助化疗的良好候选者？
对于大多数IV期卵巢癌患者，推荐进行新辅助化疗；对于无法通过初始手术实现最佳肿瘤细胞减灭术的IIIC期患者，也推荐进行新辅助化疗；对于合并症严重、使立即进行大手术风险过高的患者，以及可能更能耐受分期治疗的老年患者或体能状态较差的患者，也推荐进行新辅助化疗。
与初次手术相比，新辅助化疗的风险有哪些？
与初次手术相比，新辅助化疗显著减少了术后并发症。例如，在SCORPION试验中，接受初次手术的患者中有46.4%发生严重并发症，而接受新辅助化疗的患者中这一比例为9.5%。对17项研究的荟萃分析证实，新辅助化疗降低了围手术期发病率和30天术后死亡率。
新辅助化疗如何影响生活质量？
与初次手术相比，新辅助化疗提高了生活质量。SCORPION试验发现，接受新辅助化疗的患者在六个不同的生活质量量表上均有统计学上的改善。推迟大手术直到化疗结束后，有助于患者在治疗期间保持更好的日常功能和生活质量。
手术前需要进行多少个周期的新辅助化疗？
手术前新辅助化疗的最佳周期数尚未标准化。一些研究表明，超过四个周期可能对结果产生负面影响，但证据不一。正在进行的试验（GOGER-01和CHRONO）正在调查3个或6个周期是否能产生更好的结果。
在决定晚期卵巢癌的新辅助化疗与初次手术之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助您确认推荐的治疗顺序，特别是因为临床试验显示新辅助化疗与初次手术之间没有生存期差异，但新辅助化疗减少了术后并发症。对于IV期疾病，新辅助化疗是标准治疗；对于IIIC期，选择取决于是否可能实现最佳肿瘤细胞减灭术。第二诊疗意见还可以验证您的诊断确实是卵巢癌，因为ACA-125与CEA的比值有助于排除胃肠道肿瘤。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
原文标题：卵巢癌新辅助治疗：新视角与新挑战
作者：Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou
出版物：《肿瘤学前沿》，2022年7月26日
DOI：10.3389/fonc.2022.820128
这篇患者友好型文章基于同行评审研究，在保留原刊所有科学发现和数据的同时，致力于使复杂的医学信息更易理解。
