氟维司群治疗如何扭曲雌激素血液检测结果：乳腺癌患者需要了解的知识

目录

• 要点
• 背景：为何准确的雌激素检测至关重要
• 研究方法：研究是如何进行的
• 主要发现：检测结果揭示了什么
• 讨论：理解干扰问题
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：本研究未能证明的内容
• 建议：患者和医生应采取的措施
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 在一项针对服用氟维司群的10名女性的研究中，两种常见的免疫测定法在100%和80%的患者中假性显示为绝经前雌激素水平。
• 质谱法（LC-MS/MS）正确显示所有服用氟维司群的10名女性均具有绝经后雌激素水平，其检测限远低于免疫测定法。
• 氟维司群的干扰可能在最后一次给药后持续数月；两名患者在2个月和4个月后仍出现假性升高的读数。
• 标准免疫测定法对绝经后雌激素水平的灵敏度不足，即使在无癌症的女性中，也会高估低浓度值。
• 研究人员建议，对于目前或近期接受氟维司群治疗的女性，应使用LC-MS/MS替代免疫测定法来评估绝经状态。

背景：为何准确的雌激素检测至关重要

确定女性是绝经前还是绝经后，是规划雌激素受体（ER）阳性乳腺癌治疗的关键步骤——这是最常见的乳腺癌类型，其肿瘤细胞的生长受雌激素驱动。许多内分泌治疗的临床试验要求女性在入组前必须严格确认绝经状态。这种确认通常包括测量血液中雌二醇（主要的雌激素形式）的水平。

大多数医院实验室为此使用免疫测定 (IAs)——基于抗体的测试。然而，存在一个众所周知的问题：大多数绝经后女性的雌二醇浓度实际上低于这些商业免疫测定的检测限。这些测试的灵敏度不足以可靠地测量如此微量的物质。

2016年出现了另一个更令人担忧的问题。商业免疫测定制造商发布了现场安全通知，描述了与氟维司群（商品名 Faslodex）存在显著的交叉反应性问题，这是一种用于治疗晚期 ER 阳性乳腺癌的药物。氟维司群是一种选择性雌激素受体降解剂——它通过与癌细胞上的雌激素受体结合并导致受体被破坏来发挥作用。

由于氟维司群和雌二醇的化学结构非常相似，基于抗体的雌二醇测试可能会错误地将氟维司群识别为雌二醇。这会导致假性升高的雌二醇读数。监管机构——包括美国食品药品监督管理局 (FDA)和英国药品和医疗产品监管局 (MHRA)——发布了医疗器械警报，敦促保持谨慎。氟维司群的药品特性摘要已更新，指出：“由于氟维司群和雌二醇的结构相似性，氟维司群可能会干扰基于抗体的雌二醇测定，并可能导致雌二醇水平假性升高。”

尽管有这些警告，但该研究背后的研究人员担心，临床对该问题的认识仍然有限。因此，女性仍可能因不准确的测试结果而接受不当的卵巢功能抑制——或被排除在临床试验之外。

研究方法：研究的实施方式

为了调查问题的程度，团队进行了一项服务评估——这是对现有实验室实践的评估，旨在改进服务而非受控实验。他们比较了三种不同的测量雌二醇的实验室方法，包括英国曼彻斯特医院目前使用的两种免疫测定，以及一种作为“金标准”的高精度质谱法。

比较的三项测试

• Siemens Centaur XP (SC)：一种常用的免疫测定，其定量下限（LLOQ——它能准确测量的最低浓度）为70 pmol/L。
• Abbott Architect (AA)：另一种广泛使用的免疫测定，其 LLOQ 为92 pmol/L。
• LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱法）：一种高度敏感和特异性的分析方法，其 LLOQ 仅为10 pmol/L，意味着它能检测到比免疫测定低得多的雌二醇水平。

LC-MS/MS 测定使用认证参考物质进行校准，并使用基质匹配参考物质验证校准品——确保金标准方法的准确性。研究还验证了测试的精密度，报告变异系数 (CVs) 为：Siemens 小于 8%，Abbott 小于 9.2%，LC-MS/MS 小于 5.1%。较低的 CV 表示更一致、可重复的结果。

研究的患者群体

评估中包括三组女性：

1. 队列 1 (n = 44)：年龄 17–50 岁（中位数 35 岁）、无癌症诊断的女性患者。原本送往实验室进行雌二醇测量的剩余血清样本被匿名化，并在分析前储存在 −20°C。该组用于建立一般人群中每种免疫测定与 LC-MS/MS 之间的预期比较。
2. 队列 2 (n = 16)：患有乳腺癌且未接受内分泌治疗的绝经后女性。共收到 17 个样本。他们的中位年龄为 50 岁（范围 39–59）。该组作为对照人群。
3. 队列 3 (n = 10)：在采样时正在积极接受氟维司群治疗的晚期乳腺癌女性。

所有统计分析均使用 Microsoft Excel 的 Analyse-it 软件进行。

主要发现：测试揭示了什么

无癌症女性（队列 1）的结果

在44名无癌症的女性中，两种免疫测定的结果与液相色谱-串联质谱法的结果高度相关。西门子与液相色谱-串联质谱法的Pearson相关系数（R²）为0.98，雅培与液相色谱-串联质谱法的相关系数为0.99——这表明在该普通人群中总体一致性很强。

然而，使用Bland-Altman分析进行的更仔细分析（该分析考察两种方法在数值范围内的符合程度）揭示了重要的系统性差异。雅培检测显示出−18.6 pmol/L的负偏差（95%一致性界限：−85.8至48.5），意味着其读数倾向于低于金标准。西门子检测显示出+37.9 pmol/L的正偏差（95%一致性界限：−27.7至103.5），意味着其读数倾向于偏高。简而言之，两种免疫测定在确定绝经状态至关重要的低浓度下，均未能准确估计雌二醇水平。

未接受治疗的绝经后乳腺癌患者的结果（队列2）

在未接受治疗的绝经后乳腺癌患者对照组中，当使用液相色谱-串联质谱法测量时，41%的样本具有可检测到的雌二醇水平（高于测试特定的检测限）。但免疫测定的表现差得多：使用西门子或雅培检测时，仅有12%的样本显示出可检测到的水平。这证明了免疫测定在绝经后女性典型的极低雌二醇范围内灵敏度极低。

接受氟维司群治疗的女性的结果（队列3）

在接受氟维司群的10名女性中的发现令人瞩目且令人担忧。雌二醇水平落入绝经前范围的比例为：

• 10名女性中的10名（100%）通过西门子检测
• 10名女性中的8名（80%）通过雅培检测
• 10名女性中的0名（0%）通过液相色谱-串联质谱法

根据所使用的测试，中位雌二醇水平存在显著差异：

• 西门子：356 pmol/L（范围191–761）
• 雅培：186 pmol/L（范围 <92–263）
• 液相色谱-串联质谱法：14 pmol/L（范围 <10–43）

每种免疫测定与液相色谱-串联质谱法之间的差异具有高度统计学意义（Mann-Whitney p < 0.001），意味着这些结果由随机机会产生的可能性不到0.1%。为了将这些数字置于背景中，研究中突出了每种测试的绝经后雌二醇范围上限：西门子为118 pmol/L，雅培为103 pmol/L，质谱法检测为77 pmol/L。通过西门子检测，所有接受氟维司群的女性似乎其雌二醇水平均超过绝经后阈值三倍以上。

停药后的持续升高

更令人担忧的发现是两名额外患者的雌二醇水平在其最后一次注射氟维司群后2个月和4个月被测量。即使在较晚的时间点，测试结果仍然假性升高：

• 在2个月时：西门子读数为165 pmol/L，雅培读数为<92 pmol/L，但液相色谱-串联质谱法仅显示20 pmol/L
• 在4个月时：西门子读数为283 pmol/L，雅培读数为124 pmol/L，但液相色谱-串联质谱法显示<10 pmol/L

这些结果表明，干扰可以在治疗结束后持续数月。这是因为氟维司群作为肌肉注射给药，导致吸收缓慢，且该药物在250 mg和500 mg剂量下的半衰期约为54天。在实际意义上，药物在体内停留时间很长——并继续干扰测试结果。

讨论：理解干扰问题

本研究提供了明确、直接的证据，表明氟维司群会干扰常规临床实践中最常用的两种雌二醇免疫测定。尽管该问题最早在2015年的一份病例报告中被提出，随后发布了现场安全通知、监管警报和标签变更，但研究人员指出，这些信息未能有效传达给执业肿瘤科医生。

氟维司群的缓慢吸收和长半衰期使这一问题尤为危险。随着药物水平在数周内逐渐下降，血液检测可能产生误导性结果的时间窗口非常长。本研究中，患者在最后一次注射后2个月和4个月仍显示免疫测定读数升高，这表明临床医生不能简单地等待治疗停止几周后再依赖这些检测结果。

还需要注意的是，即使在无癌症的正常女性人群中，这两种免疫测定在低浓度范围内均高估了雌二醇水平。这正是医生用于判断绝经状态的范围。虽然免疫测定广泛可用、价格低廉，且非常适合测量绝经前女性的雌二醇（其水平较高），但在乳腺癌患者群体中使用时存在根本性局限。

临床意义：这对患者意味着什么

服用氟维司群的女性出现假性升高的雌二醇水平可能会产生严重的现实后果。它可能导致：

• 不必要的卵巢储备检查 — 进行并非医学指征的检查和程序以评估卵子储备
• 不适当的卵巢功能抑制 — 对实际上并不需要的女性实施关闭卵巢功能的治疗
• 被排除在临床试验之外 — 因“雌二醇水平”使其看起来处于绝经前状态（即使实际上已绝经）而被拒绝参与可能有益的研究项目
• 治疗决策延迟或错误 — 因为内分泌治疗的选择通常取决于女性是绝经前还是绝经后

研究人员强调，在确定绝经状态所关注的雌二醇范围内，两种免疫测定的结果均持续高于液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）。他们得出结论：对于目前或近期接受氟维司群治疗的女性，不应使用免疫测定来评估其绝经状态。

英国药品和医疗产品监管局（MHRA）已建议使用质谱法测定接受氟维司群治疗的女性的雌二醇水平，本研究的数据强烈支持这一建议。

局限性：本研究未能证明的内容

这是一项服务评估而非大型对照研究试验，患者队列相对较小——特别是第3队列，仅包含10名服用氟维司群的女性。该研究测试了两种特定的免疫测定（Siemens Centaur XP和Abbott Architect）；其他其他地方使用的免疫测定品牌可能表现不同，尽管氟维司群与雌二醇在结构上的相似性表明，交叉反应性问题可能在基于抗体的检测中广泛存在。

研究人员还承认了推荐替代方案的实际挑战：质谱设备昂贵，且雌二醇是一种技术上难以测量的物质。分析需要专业知识，仅应在拥有经过验证的测定方法和适当质量控制措施的医疗中心进行。这意味着并非每家医院都能内部提供液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）检测，尽管在英国，样本可以通过平信寄送至专科转诊中心。

建议：患者和医生应该做什么

基于本研究的发现，作者为临床实践提供了明确的指导：

1. 不要使用免疫测定来确定目前正在接受氟维司群治疗或近期已停止服药的女性的绝经状态。
2. 改用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS），当该患者群体需要测量雌二醇时，因为它提供了准确评估绝经状态所需的灵敏度和特异性。
3. 提高对质谱法的可及性 — 扩大这些检测的可用性将切实改善雌激素受体阳性乳腺癌患者的管理。
4. 提高临床医生的意识 — 需要提醒肿瘤科医生和实验室工作人员，氟维司群会干扰雌二醇免疫测定，且其影响可能在最后一次给药后持续数月。

对患者而言，核心要点很简单：如果您正在服用氟维司群（或近期曾服用），且医生要求抽血检查雌激素水平或确认绝经状态，请询问实验室是否使用的是质谱法而非标准免疫测定。了解所使用的检测方法有助于确保您的治疗决策基于准确的信息。

常见问题

为什么服用氟维司群（Faslodex）会导致我的雌激素血液检测结果假性偏高？

氟维司群的结构与雌二醇（主要的雌激素形式）非常相似。基于抗体的标准免疫测定可能会将氟维司群误认为是雌二醇，从而产生假性升高的结果。在一项针对10名服用氟维司群的女性的研究中，通过一种免疫测定显示所有10人均表现为绝经前水平，而质谱法检测则正确显示无人处于绝经前状态。

如果我正在服用氟维司群，我应该要求做哪种血液检测？

请咨询医生实验室是否使用质谱法（LC-MS/MS）而非标准免疫测定。质谱法具有高灵敏度和高特异性，在10名服用氟维司群的女性中正确显示了绝经后雌激素水平，而两种常见的免疫测定则给出了假性偏高的读数。

在服用氟维司群期间获得假性偏高的雌激素检测结果有什么风险？

假性高结果可能导致不必要的卵巢储备检测、不恰当的卵巢抑制治疗、被排除在临床试验之外或错误的治疗决策。医生可能会误认为您处于绝经前状态，而实际上您已绝经，尤其是在低雌激素范围内，两种免疫测定的结果均持续高于质谱法。

对于未服用氟维司群的绝经后女性，标准的雌激素免疫测定可靠吗？

不可靠，特别是在绝经后女性典型的低雌激素范围内。在一组未接受内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者对照群中，仅12%的样本通过任一免疫测定检测到雌激素，而质谱法在41%的样本中检测到雌激素。在无癌症的女性中，两种免疫测定也高估了低浓度下的雌激素水平。

如果我在服用氟维司群期间医生要求做雌激素检测，我该怎么办？

请具体询问实验室是否将使用质谱法（LC-MS/MS）代替标准免疫测定。如果仅能提供免疫测定，请咨询是否可以将您的样本送至专科转诊中心。了解所使用的检测方法有助于确保您的绝经状态和治疗决策基于准确的信息。

这项研究是否证明所有服用氟维司群的女性在使用任何免疫测定时都会得到错误结果？

不是。该研究仅针对10名服用氟维司群的女性测试了两种特定的免疫测定——Siemens Centaur XP和Abbott Architect。通过Siemens检测，所有10人均表现为绝经前；通过Abbott检测，8/10人表现为绝经前。其他品牌的行为可能有所不同，但氟维司群与雌二醇的结构相似性表明该问题可能广泛存在。

如果我服用氟维司群且我的雌激素血液检测显示绝经前水平，我应该寻求第二诊疗意见吗？

氟维司群会干扰基于抗体的雌二醇检测，导致假性高水平。一项评估显示，通过一种免疫测定，所有10名服用氟维司群的女性均表现为绝经前；通过另一种免疫测定，8/10人表现为绝经前；而质谱法正确识别出无人处于绝经前状态。这种干扰可能在最后一次给药后持续数月。如果您在服用或近期曾服用氟维司群期间通过免疫测定测量了雌二醇水平，寻求第二诊疗意见有助于确保您的治疗决策基于准确的检测结果。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article: "Oestradiol measurement during fulvestrant treatment for breast cancer"

Authors: Laura J. Owen, Phillip J. Monaghan, Anne Armstrong, Brian G. Keevil, Claire Higham, Zena Salih, and Sacha Howell

Journal: British Journal of Cancer (2019), Volume 120, pages 404–406

DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-019-0378-9

Published: Online 25 January 2019

Affiliation: Departments of Biochemistry, Medical Oncology, and Endocrinology at Wythenshawe Hospital and The Christie, Manchester, UK

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。