雌激素信号如何帮助癌症躲避免疫系统：患者需要了解的知识

目录

• 要点
• 背景：为何免疫治疗有时失败
• 雌激素关联：ERα如何塑造肿瘤微环境
• 研究方法：研究人员如何调查ERα与黑色素瘤的关系
• 主要发现：雌激素加剧免疫抑制
• 氟维司群：阻断雌激素以增强免疫治疗
• 雌酮与雌二醇：两种雌激素，不同作用
• 临床意义：这对乳腺癌患者意味着什么
• 研究局限性：这项研究无法证明的内容
• 建议：患者应了解及咨询的问题
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 巨噬细胞中的雌激素受体信号传导会抑制CD8+ T细胞，帮助肿瘤逃避免疫攻击。
• 在小鼠黑色素瘤模型中，氟维司群单独使用可减缓肿瘤生长；与抗PD-1药物联合使用时，即使在耐药肿瘤中也发挥了更强效果。
• 由于该作用针对的是免疫细胞而非肿瘤细胞本身，抗雌激素疗法可能有助于那些肿瘤缺乏雌激素受体的患者。
• 氟维司群联合免疫治疗尚未在人体中进行测试；需要开展临床试验以证实这些发现。
• 肥胖会提高雌酮水平，这可能促进炎症和癌症风险；保持健康体重是明智之举。

背景：为什么免疫疗法有时会失败

免疫检查点抑制剂（ICB）疗法现已成为许多实体瘤的标准治疗方法。这些药物通过“松开”免疫系统的“刹车”，使身体自身的T细胞能够识别并攻击癌细胞。pembrolizumab（Keytruda）、nivolumab（Opdivo）等药物已彻底改变了黑色素瘤、肺癌、肾癌和膀胱癌等疾病的治疗方式。

然而，现实情况更为复杂。虽然部分患者获得了卓越且持久的疗效，但许多其他患者完全未受益。限制ICB有效性的两大主要问题是：原发性耐药（肿瘤从一开始就不响应）和获得性耐药（肿瘤最初有反应，但随后停止反应）。此外，ICB可能引发与免疫系统过度激活相关的危及生命的副作用，如肺、结肠或其他器官的严重炎症。

这就是为什么研究人员正在紧急寻求能够在不增加更多毒性的情况下提高ICB疗效的替代策略。一个有前景的方向是本评论所强调的研究中探讨的雌激素——一种大多数人将其与生殖联系在一起，但在免疫系统中也发挥强大作用的激素。

雌激素的联系：ERα如何塑造肿瘤环境

传统癌症治疗的局限性之一在于它未充分考虑肿瘤细胞与其周围环境（即肿瘤微环境（TME））之间的相互作用。大多数靶向癌症疗法专注于癌细胞本身，而忽略了围绕肿瘤的必需“宿主”支持细胞——包括免疫细胞、血管和脂肪细胞。健康的宿主细胞在遗传上本质上比癌细胞更稳定，这意味着它们可以为新兴疗法提供更稳定的靶点。

雌激素受体α（ERα）是一种存在于体内多种不同细胞类型中的蛋白质。其活性参与正常人类生理学的多个方面，包括女性生殖组织的生长和发育、骨骼完整性、心血管和中枢神经系统功能、正常的乳腺（乳房）发育以及免疫反应。

长期研究表明，癌症免疫反应的性别差异可能与循环类固醇激素有关。一项2018年对多种癌症类型（包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞（肾）癌、尿路上皮（膀胱）癌、头颈部癌、胃癌和间皮瘤）的ICB药物随机试验进行的荟萃分析发现，男性的总生存期显著高于女性。然而，该分析排除了抗PD-L1药物的临床试验，而一项更近期的荟萃分析发现，患者的性别与ICB疗效无关。关于免疫疗法反应中真实性别差异的争论仍未解决。

尽管如此，来自未接受ICB疗法的患者的证据表明，高雌激素水平和ERα信号传导会增加女性患黑色素瘤的风险。相反，接受辅助抗雌激素治疗的乳腺癌患者与一般人群相比，发生第二原发黑色素瘤的风险较低。本评论中提到的研究（由Chakraborty及其同事进行）特别相关，因为男性体内也有循环雌激素，这意味着这些发现可能适用于两性的癌症。

研究方法：研究人员如何调查ERα与黑色素瘤

研究人员首先分析了转录组数据集——显示哪些基因处于活跃状态的遗传信息——来自黑色素瘤患者。他们的目标是测试肿瘤中特定免疫细胞“特征”与患者对ICB疗法反应之间是否存在相关性。

他们专注于肿瘤微环境中常见的两种抑制性髓系细胞：髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。巨噬细胞是通常帮助清除感染的免疫细胞，但在肿瘤中，它们可能被“重编程”以支持癌症生长。

该分析的关键发现如下：

• MDSC特征不能预测患者对ICB疗法的反应。
• 极化TAMs（已转向特定激活状态的巨噬细胞）的特征与反应相关。
• 具体而言，M1巨噬细胞基因特征的富集——而非M2特征——与对ICB疗法的更好反应相关。
• M1/M2比率基因特征与接受ICB治疗的黑色素瘤患者的总生存期较好相关。

M1巨噬细胞通常被认为是“促炎性”的，有助于对抗肿瘤，而M2巨噬细胞是“抗炎性”的，促进肿瘤生长。较高的M1/M2比率表明肿瘤环境更有利于免疫攻击。

基于这些观察，研究人员假设ERα信号传导正在调节肿瘤微环境，导致ICB耐药。他们使用黑色素瘤作为模型测试了这一理论，因为黑色素瘤细胞本身表达可忽略不计的ERα水平——这是一个重要的细节。这使得研究人员能够隔离雌激素信号对周围免疫细胞的影响，而不是直接影响癌细胞，从而确立了科学家所称的癌细胞外源性机制。

关键发现：雌激素助长免疫抑制

临床前研究得出了几项关键结果。首先，研究人员使用了三个独立的同基因小鼠黑色素瘤模型——这些是小鼠模型，其免疫系统完全完整，可用于研究免疫反应。在这些模型中，他们对接受卵巢切除术（切除卵巢，消除天然雌激素）的荷瘤小鼠给予17β-雌二醇 (E2)治疗，这是最强效的雌激素形式。E2治疗导致所有模型中的肿瘤生长增加。

他们还使用了一种由活化的B-Raf^V600E突变和Pten基因纯合缺失驱动的自发性（自发形成）小鼠黑色素瘤模型。同样，E2治疗导致肿瘤生长增加。

为了了解雌激素是如何促进肿瘤生长的，研究人员对肿瘤浸润免疫细胞进行了RNA测序（一种测量基因表达的技术）。他们发现，E2治疗导致肿瘤相关巨噬细胞中基因表达模式发生显著变化。当特异性消除小鼠髓系细胞中的ERα时，免疫抑制作用被逆转。

这使研究人员得出了一个明确的结论：ERα信号传导增加了肿瘤浸润髓系细胞的免疫抑制活性。用通俗的话来说，当雌激素与肿瘤内巨噬细胞上的受体结合时，它会“教导”这些巨噬细胞抑制CD4+和CD8+ T细胞的活性——而后者正是免疫系统杀死癌细胞所需的细胞。这是雌激素对巨噬细胞的直接影响，会抑制T细胞的增殖和活性。

氟维司群：阻断雌激素以增强免疫治疗

既然已经确定ERα信号传导会抑制免疫反应，研究人员提出了一个合乎逻辑的下一步问题：使用药物阻断ERα能否提高免疫治疗的疗效？

他们将目光转向氟维司群（商品名Faslodex），这是一种选择性雌激素受体降解剂 (SERD)，已获批准用于治疗乳腺癌。与仅阻断雌激素结合的药物（如他莫昔芬）不同，SERD会导致雌激素受体被降解，基本上将其从细胞中移除。

结果令人瞩目。在所有三个同基因黑色素瘤模型中，当单独给予氟维司群时，观察到显著的肿瘤生长抑制，其剂量与乳腺癌患者使用的剂量相当。这意味着仅靠氟维司群——无需任何免疫治疗——就能通过阻断ERα信号传导并缓解免疫抑制来减缓黑色素瘤的生长。

更具前景的是联合治疗方法。研究人员在对PD-1敏感和PD-1耐药的黑色素瘤模型中测试了氟维司群与抗PD-1免疫治疗（一种靶向程序性细胞死亡1蛋白的检查点抑制剂）的组合。在这两种模型中，联合疗法均优于单独使用任何一种药物。

这是一个关键发现。氟维司群能够恢复PD-1耐药模型的敏感性这一事实表明，添加抗雌激素治疗可能有助于那些最初对免疫检查点阻断 (ICB) 治疗无反应的约60-70%的患者，以及那些肿瘤随时间推移产生耐药性的患者。

综上所述，体内（活体动物）研究表明，药理学靶向ERα可以提高免疫检查点抑制剂的疗效——这一结果对人类的临床试验具有直接的影响。

雌酮与雌二醇：两种雌激素，不同的作用

评论作者还提出了一个重要的科学细微差别：并非所有雌激素都是一样的。评估这项研究的一个关键问题在于选择研究哪种雌激素。最近的数据显示，雌酮 (E1)——绝经后占主导地位的雌激素——并不仅仅是稍弱一些的雌二醇 (E2)。相反，E1引发了一种截然不同的ERα调控转录组（基因激活模式），其重点是通过称为NF-κB的信号分子介导的促炎通路。

以下是更简单的生物学解释：

• 绝经前，卵巢产生大量的雌二醇 (E2)，这是生物活性最强的雌激素。
• 绝经后，卵巢产生的E2急剧减少，雌酮 (E1)成为主导的雌激素。E1由肾上腺雄烯二酮通过芳香化酶合成，主要在脂肪组织中产生。
• 在肥胖症中，雄烯二酮的合成保持不变，但其在脂肪组织中转化为E1（芳香化）的过程增加。
• 因此，肥胖女性的E1水平是正常体重女性的两到四倍。
• 肥胖和高E1水平都与绝经后雌激素受体阳性乳腺癌的风险增加相关。

脂肪细胞（fat cells）在此过程中发挥积极作用。它们通过激活NF-κB并诱导细胞因子（cell-signaling proteins）来介导炎症和免疫抑制。脂肪组织释放的细胞因子会募集巨噬细胞和T细胞，引发慢性炎症。扩增的前脂肪细胞群会产生促炎性细胞因子，包括IL-6、IL-8和CCL2，这些因子驱动前脂肪细胞增殖并刺激IL-1β和TNF-α，从而维持支持肿瘤生长的炎症循环。

乳腺癌模型中的最新实验表明，E2的促肿瘤活性远低于E1。这可能解释了SERDs（如fulvestrant）通过使受体失活来减少肿瘤内促炎和免疫抑制环境的机制。

理解这一区别为完全阻断雌激素的产生而非仅阻断其受体提供了可能性。这可以通过在绝经后女性中使用芳香化酶抑制剂（AI）来实现——例如letrozole、anastrozole或exemestane等药物，它们能阻断将雄激素转化为雌激素的酶。对于绝经前女性，卵巢抑制治疗（使用药物或手术停止卵巢雌激素产生）可与芳香化酶抑制剂联合使用，以更全面地阻断E1和E2。

临床意义：这对乳腺癌患者意味着什么

ICB疗法已被证明对许多实体瘤有效，但在治疗乳腺癌方面的疗效有限。鉴于新的认识——ERα具有癌细胞外效应（cell cell–extrinsic effects），即雌激素可通过抑制免疫系统对抗癌细胞的能力而非直接刺激癌细胞来促进肿瘤生长——这一点尤为重要。

请考虑以下关于乳腺癌治疗的重要事实：

• 抗雌激素疗法（如tamoxifen和芳香化酶抑制剂）对ER阳性乳腺癌有效，但对ER阴性乳腺癌患者无效，包括三阴性乳腺癌（TNBC）。
• 近三分之一的ER阳性疾病患者从抗雌激素治疗中未获益。
• 所有ER阳性转移性乳腺癌（MBC）患者最终都会对所有已知的抗雌激素药物产生耐药性（resistant）。

由于这些局限性，几项临床研究已在转移性乳腺癌患者中探索了单药ICB疗法。结果令人警醒但富有启发性：

• 在KEYNOTE-086研究中，pembrolizumab单药治疗既往接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的应答率仅为5.3%。然而，PD-L1阳性肿瘤且未接受过既往治疗的患者亚群客观缓解率（ORR）为21.4%。
• 在KEYNOTE-028研究中，pembrolizumab单药治疗PD-L1阳性晚期ER阳性乳腺癌的客观缓解率（ORR）为12.0%。

尽管总体应答率有限，但部分患者确实获得了持久的应答——意味着他们的肿瘤缩小并在较长时间内保持控制。挑战在于识别这些患者并找到将无应答者转化为应答者的方法。

评论作者指出，与TNBC相比，ER阳性乳腺癌被认为在免疫学上相对“冷”。这意味着ER阳性肿瘤往往具有：

• 较低的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞水平（已进入肿瘤的杀伤性T细胞）
• 肿瘤细胞和免疫细胞上PD-L1阳性率较低
• **体细胞突变负荷较低**（较少的基因突变，意味着免疫系统识别为异物的异常蛋白较少）

迄今为止，针对乳腺癌的ICB临床试验主要在mTNBC患者或已对抗雌激素治疗产生耐药的ER阳性MBC患者中进行。这意味着ICBs与抗雌激素药物的联合尚未得到测试——鉴于新发现，这种联合在这些患者群体中可能证明非常有效。

最引人注目的可能性或许是fulvestrant等药物在癌细胞本身ER阴性的肿瘤（如TNBC或黑色素瘤）中发挥作用。由于雌激素的免疫抑制效应是通过肿瘤微环境中的免疫细胞介导的——而非通过癌细胞——阻断免疫细胞中的ERα可能使无论其肿瘤是否表达雌激素受体的患者均受益。

研究局限性：这项研究无法证明什么

重要的是要理解，本评论所强调的研究是一项临床前研究——实验是在小鼠身上进行的，患者数据是回顾性分析的。虽然结果令人鼓舞，但它们不能直接证明抗雌激素药物将改善人类的免疫治疗结果。

具体局限性包括：

• 动物模型并不能完美复制人类疾病。小鼠黑色素瘤模型虽然有价值，但未能捕捉到人类肿瘤的复杂性、人类免疫系统或多年雌激素暴露的影响。
• 转录组分析是相关性的。M1/M2巨噬细胞比例与免疫检查点阻断（ICB）反应之间的关联并不能证明因果关系。
• ICB反应的性别差异仍有争议。虽然早期数据表明男性反应更好，但最近的荟萃分析并未证实这一点，因此雌激素在人类ICB反应中的作用尚未完全确定。
• Fulvestrant尚未在人类癌症患者中与ICB联合使用进行测试。在小鼠身上看到的有希望的结果需要在临床试验中得到确认。
• 该评论区分了E1和E2，但关于雌激素和癌症的大多数现有临床数据都集中在E2上。需要更多研究来明确E1在免疫抑制中的具体作用。

此外，这是一篇评论文章，而非原创研究论文。它总结并解释了Chakraborty及其同事的研究结果，并将其置于更广泛的科学背景中。所表达的观点是作者的专业解读，而非直接的实验结果。

建议：患者应了解的问题和提问

对于目前正在接受或考虑癌症治疗的患者，这项研究既带来了希望，也提供了实用的背景信息。虽然基于这项单一研究无需立即改变临床实践，但这些发现指向了重要的未来方向：

1. 对于乳腺癌患者：如果您患有转移性疾病且已用尽标准抗雌激素疗法，请咨询您的肿瘤科医生是否有涉及免疫治疗的临床试验。抗雌激素药物与ICB的联合使用尚未在试验中进行测试，但这是一个活跃的研究领域。
2. 对于黑色素瘤患者：如果您对免疫检查点抑制剂无反应或已产生耐药性，请与您的肿瘤科团队讨论是否有任何临床试验正在探索包括激素药物在内的联合治疗方法。
3. 对于三阴性乳腺癌患者：即使您的肿瘤细胞不表达雌激素受体，新的研究表明免疫细胞中的雌激素信号传导仍可能影响您的肿瘤逃避免疫系统的能力。这意味着抗雌激素疗法未来可能对ER阴性疾病也有益。
4. 理解背景信息：乳腺癌试验中5.3%或12.0%的反应率听起来很低，但重要的是要记住，一些患者经历了持久反应——即长期获益。研究人员正在努力确定哪些患者最有可能受益以及如何扩大这一群体。
5. 生活方式考量：肥胖、升高的雌酮水平与癌症风险增加（特别是绝经后ER阳性乳腺癌）之间的联系，强调了保持健康体重的重要性。这并不是建议在治疗期间开始节食，但这是一个值得与您的护理团队讨论的因素。
6. 关注临床试验：该评论明确指出，这些结果“为人类试验提供了测试抗雌激素药物与ICB联合使用的依据”。对新兴治疗感兴趣的患者应咨询他们的肿瘤科医生关于临床试验注册库的信息，以及他们是否有资格参加即将进行的研究。

还值得一提的是，Fulvestrant是一种已获批、机制明确的药物，具有已知的安全性特征。这可能会加速通往临床试验的进程，因为研究人员已经了解该药物的剂量、副作用和相互作用，从而可能缩短将该联合治疗方法带给患者所需的时间。

最后，患者应理解科学是逐步发展的。从动物模型到人类试验的进展是一条必经之路，虽然它可能感觉缓慢，但每一步都为更安全、更有效的治疗奠定了基础。本评论强调的发现代表了这样一个重要步骤。

常见问题

什么是免疫检查点阻断，为什么有时会失败？

免疫检查点阻断（ICB）使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗等药物解除T细胞的抑制，使其能够攻击癌症。然而，许多肿瘤完全不响应（内在耐药），或在后期停止响应（获得性耐药）。ICB还可能因免疫系统过度激活而导致严重的副作用，例如肺部或结肠炎症。

雌激素如何影响免疫系统抗癌的能力？

雌激素与肿瘤中巨噬细胞上的受体结合，“教导”它们抑制CD4+和CD8+ T细胞，即杀死癌症所需的免疫细胞。这一过程通过这些免疫细胞中的雌激素受体α（ERα）信号传导发生。阻断这种信号传导可以缓解免疫抑制，帮助T细胞攻击肿瘤。

氟维司群是什么？它如何有助于免疫治疗？

氟维司群是一种已获批准用于乳腺癌的药物。它降解雌激素受体，而不仅仅是阻断它们。在小鼠黑色素瘤模型中，单独使用氟维司群可减缓肿瘤生长。当与抗PD-1免疫治疗联合使用时，即使在对抗PD-1单药耐药的肿瘤中也有效，表明它可以增强免疫治疗的反应。

尽管三阴性乳腺癌的肿瘤缺乏雌激素受体，抗雌激素疗法是否仍可能对其有帮助？

是的，有可能。这项研究表明，雌激素可以通过作用于肿瘤环境中的免疫细胞而非直接作用于癌细胞来促进肿瘤生长。因此，即使肿瘤缺乏雌激素受体，阻断免疫细胞中的雌激素信号传导也可能帮助免疫系统对抗癌症。这在人类身上尚未得到证实。

对免疫治疗无反应的黑色素瘤患者应从这项研究中了解什么？

在小鼠模型中，添加氟维司群恢复了耐药黑色素瘤肿瘤对抗PD-1的敏感性。这表明将抗雌激素药物与免疫治疗联合使用可能有助于那些初始无反应或产生耐药的某些患者。然而，这种组合尚未在人体试验中进行测试，因此患者应咨询其肿瘤学家关于临床试验的选择。

这项关于雌激素和免疫治疗的研究有哪些局限性？

这是一项在小鼠中进行的临床前研究，而非在人类身上进行。小鼠模型不能完全反映人类疾病。基因特征分析是相关性的，而非因果关系的证明。此外，免疫治疗反应中的性别差异仍有争议。氟维司群联合免疫治疗尚未在人类患者中进行测试，因此需要临床试验来证实这些发现。

是否有将抗雌激素药物与免疫治疗相结合的临床试验？

文章指出，尚未开展测试抗雌激素药物联合免疫检查点抑制剂的临床试验。然而，这些发现为此类试验提供了强有力的依据。由于氟维司群是一种已获批准的药物且具有已知的安全性特征，研究人员可能能够更快地设计试验。对新兴治疗感兴趣的患者应咨询其肿瘤学家关于试验登记的信息。

我是否应该就在我针对黑色素瘤或乳腺癌的免疫治疗中添加抗雌激素疗法寻求第二诊疗意见？

如果您患有黑色素瘤或乳腺癌，并正在考虑抗雌激素疗法是否能改善您对免疫治疗的反应，寻求第二诊疗意见可能很有价值。小鼠模型的研究表明，使用氟维司群阻断雌激素受体信号传导可以减缓肿瘤生长并增强抗PD-1免疫治疗，即使在耐药肿瘤中也是如此。然而，这种组合尚未在人体试验中进行测试，因此尚无标准建议。第二诊疗意见可以帮助您了解是否有资格参加探索此方法的临床试验，并审查您肿瘤的免疫环境。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: role of estrogen receptor signaling in suppressing the immune response to cancer

Authors: James M. Rae and Marc E. Lippman

Journal: The Journal of Clinical Investigation (J Clin Invest), 2021;131(24):e155476. Published December 15, 2021. https://doi.org/10.1172/JCI155476

Type: Commentary article

Author affiliations: Dr. Rae is affiliated with the Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, and the Department of Pharmacology at the University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan. Dr. Lippman is affiliated with the Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center at Georgetown University, Washington, DC.

Related original research: The commentary discusses the study by Chakraborty et al., "Inhibition of estrogen signaling in myeloid cells increases tumor immunity in melanoma," published in the Journal of Clinical Investigation, 2021;131(23):e151347. https://doi.org/10.1172/JCI151347

Conflict of interest disclosure: Dr. Lippman has equity in and receives income from Seattle Genetics Inc.

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。它旨在用于教育目的，不能替代专业医疗建议。患者应与肿瘤护理团队讨论所有治疗决定。