目录
- 要点
- 引言：治疗顺序的挑战
- CDK4/6抑制剂时机选择：一线与二线策略
- SONIA试验：CDK4/6抑制剂顺序深度解析
- CDK4/6抑制剂后的治疗顺序安排
- 口服SERDs与新型内分泌治疗选择
- 优化抗体药物偶联物（ADC）的顺序安排
- 临床启示：对患者的意义
- 当前研究的局限性
- 患者实用建议
- 常见问题
- 信息来源
要点
- SONIA试验发现，将CDK4/6抑制剂延迟至二线使用与一线使用相比非劣效。
- 在CDK4/6抑制剂治疗进展后，继续使用另一种CDK4/6抑制剂可能使部分患者受益。
- Elacestrant已获批用于既往接受过内分泌治疗的ESR1突变ER+ HER2-转移性乳腺癌。
- 抗体药物偶联物如sacituzumab govitecan可改善各亚型乳腺癌的预后。
- 生物标志物检测，尤其是ESR1突变检测，对于指导进展后的治疗至关重要。
引言：治疗顺序的挑战
确定转移性乳腺癌（MBC）的最佳治疗顺序是当前肿瘤学领域最复杂的挑战之一。这需要综合临床试验证据、真实世界患者经验及个体因素，以制定个性化治疗方案。
随着新药和治疗组合的不断涌现，医生面临关键抉择：如何安排治疗顺序，才能在最大化疗效的同时，减少副作用并保留后续治疗选择。本文旨在将最新研究转化为实用见解，帮助患者理解治疗选项。
文章重点探讨三个核心领域：CDK4/6抑制剂（常用于雌激素受体阳性疾病）使用后的顺序挑战；抗体药物偶联物（ADCs）在所有乳腺癌亚型中的战略定位；以及HER2阳性疾病治疗方法的演进。
CDK4/6抑制剂时机选择：一线与二线策略
对于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+ HER2-）转移性乳腺癌患者，何时开始使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一个关键问题。目前有三种CDK4/6抑制剂：帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利。
大型III期临床试验显示，这些药物在一线和二线治疗中均能延长无进展生存期（PFS，即疾病恶化前的时间）。但不同药物的总生存期（OS）获益存在差异：
- 瑞博西尼联合芳香化酶抑制剂（AI）或选择性雌激素受体调节剂（MONALEESA-2、MONALEESA-7试验），以及联合氟维司群（MONALEESA-3试验），显示出显著的总生存期改善
- 阿贝西利联合氟维司群也表现出总生存期获益（MONARCH-2试验）
- 但阿贝西利联合AI（MONARCH-3试验），或帕博西尼联合来曲唑（PALOMA-2试验）或氟维司群（PALOMA-3试验），未见总生存期获益
这些差异引发了对三种CDK4/6抑制剂是否效果相当的疑问。一项纳入9,146名接受一线AI加CDK4/6抑制剂的ER+ HER2- MBC患者的美国真实世界研究显示，三种药物的总生存期无显著差异。
尽管多数指南推荐一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但部分患者初始单用内分泌治疗即可获得持久疾病控制。这引出一个重要问题：对某些患者，将CDK4/6抑制剂保留至后续使用是否合理。
SONIA试验：CDK4/6抑制剂顺序深度解析
SONIA试验（III期，1,050名患者）直接探讨了是否所有患者都需要立即使用CDK4/6抑制剂。研究纳入未接受过MBC全身治疗、无内脏危象的绝经前和绝经后ER+ HER2-转移性乳腺癌女性患者。
患者被随机分为两组：
- 一线使用CDK4/6抑制剂加芳香化酶抑制剂，进展后换用氟维司群
- 一线单用芳香化酶抑制剂，二线使用CDK4/6抑制剂加氟维司群
主要终点为无进展生存期2（PFS2），即从一线治疗开始至二线治疗进展的时间。
中位随访37.3个月后，结果显示：
- CDK4/6i优先组的中位PFS2为31.0个月
- 二线组的中位PFS2为26.8个月
- 风险比为0.87（95% CI，0.74至1.03），p=0.10
研究未证实优先使用CDK4/6抑制剂更优。但二线策略被证明非劣效（95%置信区间上限1.35低于非劣效界值1.54）。
SONIA试验的其他重要发现：
- 两组生活质量相当
- CDK4/6i后置策略不良事件较少
- 二线方法治疗成本更低
尽管帕博西尼是主要使用的CDK4/6抑制剂（两种策略中均占91%），但一线和二线里程碑试验中CDK4/6抑制剂的PFS相似，提示药物分布差异不太可能影响进展率。
SONIA试验尚未显著改变全球标准实践，尤其在美国等私人支付体系中，因为它不支持对所有患者初始单用内分泌治疗、将CDK4/6抑制剂留作二线。但这些结果可能有助于在国家医疗系统中优先分配昂贵治疗，并为特定虚弱患者（CDK4/6抑制剂可能带来顾虑）单用内分泌治疗提供依据。
CDK4/6抑制剂后的治疗顺序安排
对于一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂后疾病进展的患者，最佳治疗顺序仍不明确。多项试验探讨了进展后继续CDK4/6抑制是否有利：
MAINTAIN试验（II期，120名患者）：对先前CDK4/6i和内分泌治疗进展的患者，随机分配至瑞博西尼或安慰剂组，并切换内分泌治疗。瑞博西尼组的中位无进展生存期显著改善（5.29 vs. 2.76个月，HR 0.57，95% CI 0.39至0.95，p=0.006）。12个月时，瑞博西尼组的PFS率为24.6%，安慰剂组为7.4%。
PACE试验（II期，220名患者）：发现CDK4/6抑制剂进展后继续使用帕博西尼无获益。实验组中位PFS为4.6个月，对照组为4.8个月（HR 1.11，95% CI 0.79至1.55，p=0.62）。
PALMIRA试验（II期，198名患者）：一线帕博西尼加内分泌治疗进展后，继续使用帕博西尼联合不同内分泌治疗，与单用内分泌治疗相比，未改善PFS。
postMONARCH试验（III期，368名患者）：患者在MBC的CDK4/6抑制剂加AI治疗后进展，或辅助CDK4/6i加内分泌治疗期间/后复发，接受氟维司群加阿贝西利或安慰剂。研究者评估的6个月PFS为50%对37%，实验组中位PFS为6.0个月，对照组为5.3个月（HR 0.73，95% CI 0.57至0.95，p=0.02）。
探索性生物标志物分析显示，ESR1和PIK3CA突变在某些试验中与CDK4/6抑制剂组合获益减少相关，但在其他试验中与改善结局相关，突显了进展后治疗决策的复杂性。
口服SERDs与新型内分泌治疗选择
对于CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，治疗主要依据基因组检测指导。选择性雌激素受体降解剂（SERD）elacestrant基于EMERALD试验（III期，477名患者）获批，用于至少一种先前内分泌治疗后进展的ESR1突变ER+ HER2-转移性乳腺癌。
EMERALD的关键发现：
- 6个月PFS改善：41%对19%，相比研究者选择的内分泌治疗
- 12个月PFS改善：26.8%对8.2%
- 中位PFS：3.8对1.9个月（HR 0.55，95% CI 0.39至0.77，p=0.0005）
- 在无循环肿瘤DNA可检测ESR1突变的患者中，未显示优越PFS获益
然而，中位PFS改善有限（少于2个月）、最终分析缺乏总生存期获益以及对照组选择欠佳，引发了对获益程度的疑问。
其他几种口服SERDs正在临床试验中研究：
- EMBER-3试验（III期，874名患者）：评估imlunestrant、标准内分泌治疗或imlunestrant加阿贝西利
- SERENA-2试验（II期，240名患者）：测试camizestrant对比氟维司群
- AMEERA-3试验（II期，290名患者）：研究amcenestrant对比氟维司群或AI
- acelERA试验（II期，303名患者）：调查giredestrant对比氟维司群或AI
这些进展可能标志着未来治疗方向的转变：从CDK4/6抑制剂联合传统内分泌治疗，转向一线或CDK4/6抑制剂进展后联合口服SERDs。
优化抗体药物偶联物（ADC）的顺序安排
抗体药物偶联物（ADCs）彻底改变了所有亚型转移性乳腺癌的治疗。这些强效药物将靶向抗体与高效化疗载荷结合，实现精准递送至肿瘤细胞，同时保护健康组织。
当前ADC选项包括：
- 用于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）：Sacituzumab govitecan（SG）和trastuzumab deruxtecan（T-DXd，用于HER2低表达疾病）
- 用于HER2非过表达ER+ MBC：除上述选项外，还有datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）
在经治mTNBC（HER2-0或HER2低表达）患者中，TROP2导向的ADC sacituzumab govitecan与医生选择治疗相比，无进展生存期和总生存期均显著改善（最终分析中HR分别为0.41和0.51）。
DESTINY-Breast04试验中58名ER-HER2低表达MBC患者的探索性分析显示，HER2靶向ADC trastuzumab deruxtecan与医生选择治疗相比，PFS和OS均有数值改善。
ADC选项的增多带来了机遇与挑战。理解何时使用哪种ADC以及顺序如何，需综合考虑肿瘤特征、先前治疗和个体患者因素。
临床启示：对患者的意义
回顾的研究对转移性乳腺癌患者具有若干重要启示：
治疗顺序高度个体化：不存在“一刀切”的方案。决策需整合临床试验数据、真实世界证据及患者个体因素，包括年龄、整体健康状况、肿瘤特征及个人偏好。
CDK4/6抑制剂使用时机可灵活调整：SONIA试验表明，对部分患者，初始单用内分泌治疗并将CDK4/6抑制剂保留至后续阶段，可能是一种合理策略，可在实现相似长期疾病控制的同时，减少副作用并降低治疗成本。
生物标志物检测至关重要：基因组检测（特别是ESR1突变）可指导CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择。存在ESR1突变的患者或可从elacestrant等特定靶向治疗中获益。
进展后存在多种选择：针对CDK4/6抑制剂进展后的治疗策略研究持续拓展，多项临床试验显示多种新药及联合方案具有应用前景。
ADC药物革新治疗方案：这类强效药物改善了各乳腺癌亚型的预后，但其最佳使用顺序需经多学科团队审慎评估。
当前研究的局限性
尽管回顾的研究提供了宝贵见解，仍需关注以下局限：
试验设计挑战：许多研究因对照组选择、交叉设计及进展后治疗的异质性存在偏倚，可能影响总生存期和无进展生存期等终点的解读。
治疗格局动态变化：自SONIA等试验启动以来，capivasertib、alpelisib及最新问世的inavolisib等新靶向药物已进入临床实践，可能改变最佳治疗顺序策略。
生物标志物局限：缺乏可靠生物标志物以识别哪些患者可从单纯内分泌治疗与联合治疗中获得同等获益，仍是重大挑战。
普适性顾虑：国际研究中心与医疗体系在治疗可及性方面的差异，可能使疗效解读复杂化。
需长期数据支持：许多新方案需更长时间随访以全面评估总生存获益及长期副作用。
患者实用建议
基于现有证据，转移性乳腺癌患者及医疗团队应考虑以下事项：
- 探讨所有序贯治疗方案：与肿瘤团队深入沟通不同治疗顺序的利弊，包括对特定患者初始采用单纯内分泌治疗的可能性。
- 要求全面生物标志物检测：确保对肿瘤进行包括ESR1突变状态在内的基因组检测，以指导CDK4/6抑制剂进展后的治疗决策。
- 考虑参与临床试验：探索加入序贯治疗专项试验的机会，可能获得新型治疗方案并推动医学进步。
- 平衡疗效与生活质量：制定序贯策略时，需综合讨论治疗效果、副作用及对日常生活的影响。
- 寻求二次诊疗意见：咨询具有复杂序贯决策经验且掌握最新治疗方案的专科中心。
- 持续关注新进展：转移性乳腺癌治疗领域发展迅速，应与医疗团队保持开放沟通，及时了解新兴方案。
常见问题
对于转移性乳腺癌，我应该先开始使用CDK4/6抑制剂还是单独进行内分泌治疗？
SONIA试验表明，先单独进行内分泌治疗并将CDK4/6抑制剂保留至二线治疗，与立即联合治疗相比具有非劣效性。这种策略可能以较少的副作用和较低的成本提供相似的长期疾病控制。然而，大多数指南仍推荐一线使用CDK4/6抑制剂，决策应根据您的健康状况和个人偏好进行个性化制定。
为什么我的癌症在CDK4/6抑制剂治疗后进展？
癌症可能由于耐药机制而进展，例如ESR1突变或替代通路的激活。文章指出，在CDK4/6抑制剂治疗进展后，在某些情况下继续使用不同的CDK4/6抑制剂可能有益，如MAINTAIN试验所示。生物标志物检测有助于识别指导靶向治疗选择的ESR1等突变。
什么是抗体药物偶联物，它们如何排序使用？
抗体药物偶联物（ADC）将靶向抗体与化疗结合，将杀癌药物精确递送至肿瘤细胞。选项包括用于三阴性乳腺癌的sacituzumab govitecan和用于HER2低表达疾病的trastuzumab deruxtecan。最佳排序取决于肿瘤特征、既往治疗和个人因素，需要与您的肿瘤学团队仔细讨论。
SONIA试验是什么，它关于何时开始CDK4/6抑制剂发现了什么？
SONIA试验比较了先开始CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂与先单独使用芳香化酶抑制剂并在后期添加CDK4/6抑制剂。大约37个月后，二线治疗进展无进展生存期（PFS2）在使用CDK4/6抑制剂先行的组为31.0个月，在二线策略组为26.8个月。差异无统计学意义，且二线策略具有非劣效性，意味着它并不更差。
延迟CDK4/6抑制剂治疗的副作用是什么？
在SONIA试验中，二线接受CDK4/6抑制剂的患者与一线接受该药物的患者相比，不良事件更少。两组的生活质量相似。延迟CDK4/6抑制剂治疗还导致治疗成本降低。这些发现表明，对于某些患者，先单独进行内分泌治疗可能是副作用较少的合理选择。
postMONARCH试验是什么，它显示了什么？
postMONARCH试验测试了在CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂治疗后进展的患者中，fulvestrant联合abemaciclib与fulvestrant联合安慰剂的疗效。abemaciclib组的中位无进展生存期为6.0个月，而安慰剂组为5.3个月，具有统计学意义的改善。6个月无进展生存率为50%对比37%。
elacestrant是什么，适用于哪些人群？
Elacestrant是一种口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），获批用于至少接受过一线内分泌治疗后出现ESR1突变的雌激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌。在EMERALD试验中，它将中位无进展生存期改善至3.8个月，而标准内分泌治疗组为1.9个月。在未检测到ESR1突变的患者中未显示出获益。
我应该就转移性乳腺癌是先开始CDK4/6抑制剂还是单独进行内分泌治疗寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助您权衡SONIA试验的发现，即先单独进行内分泌治疗并将CDK4/6抑制剂保留至后期与立即联合治疗相比具有非劣效性。这种方法可能以较少的副作用和较低的成本提供相似的长期疾病控制。然而，大多数指南仍推荐一线使用CDK4/6抑制剂，因此决策高度个性化。第二诊疗意见可以澄清您的特定肿瘤特征和健康状况是否使延迟策略合理。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
信息来源
原文标题：解码转移性乳腺癌临床试验：优化治疗顺序的实用洞察
作者：Chiara Corti, MD; Hope S. Rugo, MD, FASCO; Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO
出版物：美国临床肿瘤学会教育专刊，第45卷第3期
DOI：https://doi.org/10.1200/EDBK-25-100053
发布日期：2025年5月14日
本文基于同行评审研究，以患者易懂的语言将复杂科学信息转化为适合受教育患者及照护者的内容。个性化医疗建议请务必咨询医疗团队。
