雷帕霉素能否提高子宫内膜异位症女性的试管婴儿成功率？

目录

• 背景/简介
• 研究方法
• 主要发现
• 临床意义
• 局限性
• 建议
• 常见问题
• 来源信息

背景/简介

子宫内膜异位症影响约15%的育龄女性，是导致所有需要辅助生殖的不孕病例的一半原因。该状况通常导致试管婴儿治疗中的妊娠率降低和流产风险增加。研究人员认为，子宫内膜异位症患者的卵子质量差可能与氧化应激有关——这是一种失衡状态，有害的活性氧分子在盆腔环境中压倒了身体的天然防御机制。

当氧化应激损伤卵巢细胞时，可触发细胞衰老——一种细胞停止分裂但仍保持代谢活性的状态。最近的研究表明，这种细胞衰老过程在子宫内膜异位症相关不孕中起着关键作用。雷帕霉素是一种通常用于其他病症的美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，它抑制与衰老过程相关的细胞通路mTOR。动物研究表明，雷帕霉素可能通过减少子宫内膜异位症中的氧化应激和细胞衰老来改善生殖结局。

本研究具体调查了试管婴儿前的短期雷帕霉素治疗是否可：1）降低卵泡液（围绕发育中卵子的液体）中的氧化应激标志物；2）减少细胞衰老标志物；3）提高此前试管婴儿周期失败的内膜异位症患者的试管婴儿成功率。

研究方法

研究人员对中国东莞东华医院2021年2月至2022年8月期间的168名子宫内膜异位症女性进行了回顾性分析。所有参与者均接受了两个连续的试管婴儿周期，并符合严格的标准：

• 年龄小于40岁
• 诊断为直径小于4厘米的子宫内膜卵巢囊肿
• 经历过一次试管婴儿失败（无活产）
• 卵巢储备正常（AMH >1.1 ng/ml，窦卵泡数 >6）
• 无其他子宫异常或健康状况

患者被分为两组：

• 治疗组（80名女性）：在第二次试管婴儿周期前，每日口服2mg雷帕霉素，持续3个月
• 非治疗组（88名女性）：两个周期之间未服用任何药物

研究人员比较了各组在第二次周期的结果，并比较了每位患者第一次和第二次周期的结果。他们在从60名患者（治疗组28人，非治疗组32人）取卵时收集的卵泡液中测量了关键生物标志物：

1. 氧化应激标志物：8-OHdG和MDA（指示损伤）
2. 抗氧化标志物：SOD和GSH-Px（指示保护作用）
3. 细胞衰老标志物：p16和p21蛋白（指示衰老）

所有参与者的试管婴儿方案均标准化，采用长期垂体降调节和个体化激素剂量。通过分娩追踪妊娠结局，成功率通过以下指标衡量：

• 卵巢反应（取卵数、促排天数）
• 受精率
• 着床率（每移植胚胎可见的胎心数）
• 临床妊娠率（经超声确认）
• 活产率

统计分析使用SPSS软件进行t检验和卡方检验，若p<0.05则认为结果具有统计学意义。

主要发现

该研究在多个领域取得了显著结果：

氧化应激标志物

在第二次试管婴儿周期的卵泡液中：

• 与未治疗组相比，雷帕霉素组的8-OHdG（损伤标志物）降低32%（p<0.01）
• 与未治疗组相比，MDA（损伤标志物）降低29%（p<0.01）
• 与未治疗组相比，SOD（抗氧化剂）升高41%（p<0.001）
• 与未治疗组相比，GSH-Px（抗氧化剂）升高37%（p<0.001）

当比较同一患者的周期时：

• 使用雷帕霉素的患者在两个周期之间，所有氧化应激标志物均有显著改善（p<0.01）
• 未治疗患者在两个周期之间无显著变化

细胞衰老标志物

在第二个试管婴儿周期的卵泡液中：

• 与未治疗组相比，雷帕霉素组的p16（衰老标志物）降低35%（p<0.001）
• 与未治疗组相比，p21（衰老标志物）降低38%（p<0.001）

在雷帕霉素组内，这些标志物在第一个和第二个周期之间显著下降（p<0.001），而未治疗患者无变化。

试管婴儿周期结局

比较两组之间的第二个周期：

妊娠结局

对于第二次试管婴儿周期：

• 雷帕霉素组的活产率显著更高（p=0.003）
• 雷帕霉素组妊娠中未发生早期流产，而非治疗组为22.2%
• 雷帕霉素组出生36名婴儿（34名单胎+2名双胎），而非治疗组为19名
• 两组婴儿均未观察到结构异常

临床意义

对于接受试管婴儿治疗的子宫内膜异位症女性，这些发现提示：

• 短期雷帕霉素治疗可能通过减少卵巢环境中的氧化损伤和细胞衰老来改善卵子质量
• 患者可能需要较少的促排卵药物（2461 IU vs 3119 IU）和更短的治疗周期（10.3天 vs 13天）
• 临床妊娠率可能出现具有临床意义的提升——临床妊娠率绝对增加15.5%可能意味着每治疗6-7名患者可多获得1次妊娠
• 活产率的显著改善提示在既往试管婴儿失败后，有望取得更成功的结果

观察到的生物学变化——氧化应激标志物（8-OHdG、MDA）和细胞衰老标志物（p16、p21）降低，以及抗氧化活性（SOD、GSH-Px）升高——为雷帕霉素为何可能改善子宫内膜异位症患者的卵子质量提供了合理的解释。

局限性

尽管前景广阔，但本研究存在重要限制：

• 非随机化：患者自行选择是否接受雷帕霉素治疗，可能产生选择偏倚
• 多样性有限：所有参与者均为一家医院的华裔女性
• 卵泡液分析：仅对35.7%的参与者（60/168）可用
• 随访时间短：雷帕霉素对儿童的长期影响尚未记录
• 无剂量变化：所有接受治疗的患者均接受相同的每日2mg剂量
• 特定人群：排除了40岁以上、卵巢储备低下或有其他生殖问题的女性

最重要的是，本研究仅显示相关性，无法证明雷帕霉素与结果改善之间的因果关系。3个月的预处理期与自然周期间变异重合，而未在治疗组患者中进行控制。

建议

基于这些发现，考虑接受试管婴儿治疗的子宫内膜异位症患者应：

1. 讨论卵巢环境检测：如果您曾经历过试管婴儿（IVF）失败，请咨询您的生殖内分泌专家是否可以进行氧化应激或细胞衰老标志物检测
2. 考虑雷帕霉素研究：如果您曾患有子宫内膜异位症且试管婴儿周期未成功，请询问是否有调查雷帕霉素预处理效果的临床试验
3. 要求个性化方案：询问是否可以根据您的氧化应激水平调整卵巢刺激方案
4. 关注新兴证据：在寻求超说明书用药雷帕霉素治疗之前，请密切关注来自更大规模随机试验的最新进展
5. 解决生活方式因素：虽然本研究未涉及此方面，但通过饮食、戒烟和压力管理来降低整体氧化应激水平可能有益

研究人员特别建议患者不要在前瞻性随机研究证实这些结果之前，在临床试验之外寻求雷帕霉素治疗。

常见问题解答

这项关于雷帕霉素用于试管婴儿的研究有哪些局限性？

该研究并非随机对照，因此患者自行选择治疗方案，这可能引入选择偏倚。研究仅纳入了一家医院的华裔女性，仅有35.7%的参与者进行了卵泡液分析，缺乏对后代的长期随访，且未测试不同剂量。

我是否应该在下一次试管婴儿周期前与医生讨论雷帕霉素？

研究人员建议患者在大样本随机研究证实这些结果之前，不要寻求临床试验之外的雷帕霉素治疗。如果您曾患有子宫内膜异位症且试管婴儿周期未成功，您可以讨论卵巢环境检测，并询问是否有调查雷帕霉素预处理效果的临床试验。

有过一次失败试管婴儿周期的子宫内膜异位症女性，何时应就雷帕霉素预处理寻求第二诊疗意见？

经历过试管婴儿失败的子宫内膜异位症女性应寻求第二诊疗意见，以讨论雷帕霉素预处理是否合适。在一项针对168名女性的研究中，在第二次试管婴儿周期前每天服用2毫克雷帕霉素持续3个月的患者，其临床妊娠率为46.2%，而未接受治疗的患者为30.7%，且活产率更高。然而，该研究并非随机对照，仅纳入了一家医院的华裔女性。研究人员建议患者在大样本随机研究证实这些结果之前，不要寻求临床试验之外的雷帕霉素治疗。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
Authors: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Institutions: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Publication: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

这篇面向患者的文章基于同行评审的研究，并保留了原始出版物中的所有数据点、统计结果和临床结局。