目录
- 要点
- 引言：了解您的癌症类型
- 当前标准治疗：CDK4/6抑制剂
- 临床考量：所有CDK 4/6抑制剂的作用是否相同？
- 特殊人群的治疗考量
- 肿瘤生物学特征重要吗？生物标志物的作用
- 未来方向与即将出现的新疗法
- 结论与关键要点
- 常见问题
- 信息来源
要点
- CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是管腔型晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。
- 三种CDK 4/6抑制剂（palbociclib、abemaciclib、ribociclib）在临床试验中显示出相似的无进展生存期获益。
- ribociclib和abemaciclib的试验显示总生存期获益，但palbociclib的试验未显示此获益。
- 绝经前女性和老年患者也能从CDK 4/6抑制剂中获益，尽管关于虚弱老年人的数据有限。
- 抗体药物偶联物是内分泌治疗耐药后一种有前景的新疗法类别。
引言：了解您的癌症类型
雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌（常称为管腔型）是最常见的疾病形式，占所有乳腺癌病例的约70%。尽管在初始诊断后接受了最佳治疗，仍有5%至25%的患者会出现复发。这种癌症有时会在原发诊断多年后复发。
较少比例的患者被诊断为新发转移性乳腺癌 (MBC)，这意味着在初次诊断时癌症已经扩散到身体的其他部位。在最近的主要临床试验中，这类患者约占参与者的30%。必须理解的是，目前转移性乳腺癌被认为是不治之症。
治疗的主要目标是帮助患者延长寿命、维持或提高生活质量、管理症状，并尊重其个人意愿和护理目标。
当前的标准护理：CDK4/6抑制剂
管理管腔型乳腺癌的既定首选方案是内分泌治疗 (ET) 与细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6抑制剂的联合使用。无论疾病扩散程度如何，这一原则均适用。标准做法是使用多线内分泌和靶向治疗，直到癌症产生耐药性，此时才会考虑姑息性化疗。
了解癌症为何对激素治疗产生耐药性以及开发新的治疗选择是当前癌症研究中面临的最大挑战之一。另一个高度关注的领域是改善内分泌治疗失效后的治疗方案。抗体药物偶联物 (ADCs) 的开发前景尤为广阔，其中一些药物预计很快将成为对抗该疾病的常规武器库的一部分。
临床考量：所有 CDK 4/6抑制剂的行为方式都相同吗？
基于多项大型 III 期临床试验的结果，三种 CDK 4/6抑制剂——palbociclib (Ibrance)、abemaciclib (Verzenio) 和 ribociclib (Kisqali)——与内分泌治疗联合使用。这种联合方案不仅是标准治疗，也被认为是过去二十年中乳腺癌肿瘤学领域的主要突破之一。
这些关键试验的主要结果总结在下表中。目前的医疗指南建议，几乎所有晚期管腔型乳腺癌患者都应接受 CDK 4/6抑制剂的治疗。这一建议基于在所有试验中观察到的具有临床意义的无进展生存期 (PFS)获益。
关键试验结果：
- PALOMA-2 (Palbociclib + 来曲唑)：中位 PFS 为 24.8 个月，而安慰剂组为 14.5 个月（风险比 [HR] 0.58）。
- MONALEESA-2 (Ribociclib + 来曲唑)：中位 PFS 为 25.3 个月，而安慰剂组为 16.0 个月（HR 0.56）。总生存期 (OS) 获益也显著（HR 0.76）。
- MONARCH-3 (Abemaciclib + NSAI)：中位 PFS 为 28 个月，而安慰剂组为 14.7 个月（HR 0.54）。
- 在二线治疗环境中以及绝经前女性中，当与其他内分泌药物（如氟维司群）联合使用时，也观察到了类似的显著获益。
虽然结果总体相似，但也存在一些差异。在使用 ribociclib 的试验 (MONALEESA-2, -3, -7) 和 abemaciclib 的试验 (MONARCH-2) 中观察到了显著的总生存期 (OS)获益，但在使用 palbociclib 的两项主要试验 (PALOMA-2 和 -3) 中未观察到。造成这种差异的原因尚不完全清楚，但这可能与患者选择或疾病在这些药物治疗进展后的行为有关。
不同内分泌基础药物的最佳序贯方案取决于患者既往接受过的药物、对药物的反应持续时间、疾病范围、患者偏好以及药物可及性。通常，将这些联合方案作为一线治疗时可获得最长的 PFS。
特殊人群的治疗考量
历史上，绝经前女性在癌症试验中的代表性不足。MONALEESA-7 试验专门针对这一群体（672 名患者），结果表明，在内分泌治疗（联合卵巢抑制）中添加 CDK 4/6抑制剂带来的获益与绝经后女性观察到的获益相当。一项单独的研究甚至发现，palbociclib + ET (20个月) 的 PFS 长于化疗 (14.4个月)，这支持了在年轻患者中使用这些联合方案。
老年患者也常常代表性不足。对包括 304 名 65 岁及以上患者的 palbociclib 试验进行的联合分析发现，治疗的疗效得以维持，65-74 岁患者的中位 PFS 为 27.5 个月。生活质量也得到了维持。然而，关于 75 岁以上患者或伴有明显虚弱患者的数据仍然有限，医生必须特别关注该人群潜在的药物相互作用。
男性患者仅符合一项主要试验 (MONALEESA-3) 的入组条件，尽管招募速度很快，但最终未纳入任何男性患者。一项单独的真实世界研究确实纳入了一小部分男性（1.2%，39 名患者），但这一数量过低，无法得出具体结论。尽管缺乏数据，目前的指南建议为男性提供与女性相同的治疗选择。
肿瘤的生物学特性重要吗？生物标志物的作用
这种类型乳腺癌最常见的分子改变是ESR1和PIK3CA基因的突变。ESR1突变常在既往接受芳香化酶抑制剂治疗后出现（在30%-40%的患者中），通常与较差的预后相关。PIK3CA改变发生在约40%的患者中，似乎与较差的总生存期和对化疗的耐药性有关。
重要的是，无论是否存在这些特定突变，在内分泌治疗中加入CDK 4/6抑制剂所带来的获益似乎依然存在。研究人员正以前所未有的努力，利用先进的基因检测技术寻找能够预测哪些患者对这些药物反应最好的生物标志物。
例如，一项大型汇总分析表明，具有某些基因（FRS2、PRKCA、MDM2、ERBB2、AKT1_E17K、BRCA1/2）改变的患者可能从瑞波西利中获益更多，而其他基因的突变（CHD4、BCL11B、ATM、CDKN2A/2B/2C）可能与耐药性有关。然而，这些发现仍被视为产生假设的研究结果，尚未准备好用于日常临床实践。
在治疗期间监测血液中的癌症DNA（ctDNA）可能是比在开始时进行单次测试更好地预测长期结局的方法。PADA-1试验显示，ctDNA显示ESR1突变增加的患者可以从早期更换治疗方案中获益，此时癌症尚未显示出可见的进展迹象。
总之，尽管人们为寻找生物标志物付出了巨大努力，但目前尚无用于决定治疗的生物标志物。然而，某些突变的存在及其随时间的变化确实具有明确的预后价值，意味着它们可以帮助指示疾病的可能病程。
未来方向与即将到来的新疗法
当癌症在CDK 4/6抑制剂治疗下进展时，分子谱分析通常显示新的遗传改变，例如FGFR通路的改变，或在约5%的病例中出现的RB1基因突变。了解这些耐药机制是开发下一线疗法的关键。
最有前景的开发领域之一是抗体药物偶联物（ADCs）。这些复杂的药物通过将强效化疗药物连接到寻找癌细胞的抗体上来将其直接递送至癌细胞。这种靶向方法旨在最大限度地损害癌症，同时最小化患者的副作用。综述指出，其中一些ADCs很可能很快成为治疗武器库中的标准组成部分。
对于患有遗传性胚系BRCA突变的ER阳性转移性乳腺癌这一小部分患者，PARP抑制剂如奥拉帕利或他拉唑帕利是一个重要的治疗选择。使用PARP抑制剂与CDK 4/6抑制剂的最好顺序仍然未知，但鉴于CDK 4/6抑制剂带来的总生存期获益，通常建议首先使用它们。
结论与关键要点
激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的治疗格局因引入联合内分泌治疗的CDK 4/6抑制剂而发生了革命性变化。这种方法已成为大多数患者的标准一线治疗，显著延缓了疾病进展，并且对于某些药物，改善了总生存期。
治疗决策基于患者的绝经状态、既往治疗和整体健康状况进行个性化制定。尽管正在进行广泛的研究以寻找能够预测反应的生物标志物，但目前尚无常规用于选择治疗的标志物。未来充满希望，几类新药，特别是抗体药物偶联物，在治疗对当前标准疗法产生耐药的疾病方面显示出巨大的前景。
常见问题
激素受体阳性转移性乳腺癌的一线治疗是什么？
标准一线治疗是内分泌治疗与CDK 4/6抑制剂的联合。这种方法推荐用于几乎所有晚期管腔型乳腺癌患者，无论疾病范围如何。它显著延缓了癌症进展，并且对于某些药物，改善了总生存期。
为什么激素受体阳性乳腺癌在治疗后会复发？
癌症可能会随着时间的推移对激素治疗产生耐药性。了解耐药机制是主要的研究重点。遗传改变，例如芳香化酶抑制剂治疗后的ESR1突变，很常见且与较差的预后相关。正在开发新的治疗方法如抗体药物偶联物以克服耐药性。
所有的CDK 4/6抑制剂都一样吗？
三种获批的CDK 4/6抑制剂（哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利）显示出相似的无进展生存期获益。然而，总生存期获益仅在瑞波西利和阿贝西利的试验中看到，而在哌柏西利中未见。造成这种差异的原因尚不清楚，可能与患者选择或进展后治疗有关。
生物标志物是否指导这种癌症的治疗？
目前，尚无生物标志物用于决定CDK4/6抑制剂的治疗。添加这些药物的益处似乎独立于ESR1或PIK3CA等常见突变。然而，在治疗期间监测ctDNA中ESR1突变的升高可能有助于在出现可见进展之前指导早期更换治疗方案。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗通常能延迟癌症进展多长时间？
在临床试验中，与单独使用内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延缓了癌症进展。例如，ribociclib联合letrozole的中位无进展生存期约为25个月，而安慰剂组为16个月；abemaciclib联合芳香化酶抑制剂的无进展生存期约为28个月，而安慰剂组为14.7个月。这些益处是在一线治疗中观察到的。
激素受体阳性转移性乳腺癌的绝经前女性可以使用CDK4/6抑制剂吗？
是的，绝经前女性可以从CDK4/6抑制剂中受益。MONALEESA-7试验专门研究了这一群体，发现在内分泌治疗联合卵巢抑制的基础上添加CDK4/6抑制剂所带来的益处与绝经后女性相当。另一项研究显示，在绝经前患者中，palbociclib联合内分泌治疗的无进展生存期（20个月）长于化疗（14.4个月）。
CDK4/6抑制剂对老年患者有效吗？
老年患者，特别是65-74岁的患者，可以从CDK4/6抑制剂中受益。对包括304名65岁及以上患者的palbociclib试验进行的联合分析发现，疗效得以维持，65-74岁患者的中位无进展生存期为27.5个月，生活质量也得以维持。然而，关于75岁以上或伴有明显虚弱患者的数据有限，医生必须注意潜在的药物相互作用。
在开始激素受体阳性转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂治疗前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
在开始一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗之前，寻求第二诊疗意见可能很有价值，因为这是几乎所有管腔型乳腺癌晚期患者的标准护理。palbociclib、abemaciclib和ribociclib之间的选择可能会影响总生存期，您的医生可以帮助根据您的绝经状态、既往治疗和健康状况定制治疗方案。第二诊疗意见可以确认您的诊断和治疗计划，并可能阐明是否适用生物标志物或临床试验选项。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
Authors: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
Publication: ESMO Open, Volume 8, Issue 2, 2023
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