С-реактивный белок: маркер риска, а не причина сердечно-сосудистых заболеваний

Разделы

• СРБ как маркер риска, а не причина
• Ошибки ранних исследований СРБ
• Генетические данные против причинной роли
• Истинная биологическая роль СРБ
• СРБ усугубляет повреждение при инфаркте
• Терапевтическая мишень и разработка препаратов
• Полная расшифровка

СРБ как маркер риска, а не причина

Доктор Марк Пепис подчёркивает важное различие между маркером риска и фактором риска в кардиологии. Фактор риска, например холестерин, непосредственно способствует развитию болезни. Снижение холестерина защищает от атеросклероза. В отличие от этого, С-реактивный белок служит лишь умеренно значимым маркером риска. Доктор Пепис акцентирует, что это различие представляет серьёзную научную проблему, а не просто семантический нюанс. Смешение корреляции с причинно-следственной связью привело к широкому непониманию роли СРБ в здоровье сердца.

Ошибки ранних исследований СРБ

Доктор Марк Пепис объясняет, как первоначальные эпидемиологические исследования дали misleading результаты. Эти работы включали тысячи участников, но регистрировали крайне мало случаев инфаркта миокарда. Это позволило выявить статистические аномалии, создававшие иллюзию сильной связи между исходным уровнем СРБ и будущими инфарктами. Когда исследования расширились до сотен тысяч участников в метаанализах, корреляция оказалась значительно слабее. Доктор Пепис отмечает, что аналогичные слабые ассоциации обнаруживаются и с другими маркерами воспаления — низким альбумином или СОЭ, — что опровергает специфичность СРБ.

Дополнительную путаницу внесли ошибочные эксперименты in vitro. Коммерчески производимый СРБ часто содержал примеси, включая бактериальный липополисахарид — мощный провоспалительный агент. При нанесении такого загрязнённого СРБ на клетки возникал выраженный воспалительный ответ, который ошибочно приписывали самому белку. Доктор Антон Титов обсуждает эти находки с доктором Пеписом, который подчёркивает критическую важность чистых реагентов в медицинских исследованиях.

Генетические данные против причинной роли

Наиболее убедительные доказательства против причинной роли СРБ в сердечно-сосудистых заболеваниях получены из генетической эпидемиологии, в частности менделевской рандомизации. Доктор Марк Пепис описывает, как определённые гены контролируют базовый уровень СРБ у человека. У некоторых людей естественный уровень СРБ составляет около 0,1 мг/л, у других — приближается к 5 мг/л. Если бы СРБ был причинным фактором, носители генов высокого СРБ имели бы значительно более частые сердечно-сосудистые события. Однако крупные генетические исследования не выявили связи между этими генами и риском инфарктов или инсультов. Это служит неопровержимым доказательством того, что СРБ не вызывает сердечно-сосудистые заболевания.

Истинная биологическая роль СРБ

Доктор Марк Пепис разъясняет фактическую биологическую функцию С-реактивного белка. СРБ является связывающим белком, тесно связанным с сывороточным амилоидным P-компонентом (SAP). Он распознаёт и связывается с фосфохолиновыми остатками на мембранах мёртвых или повреждённых клеток. Это связывание активирует систему комплемента — часть иммунной системы, ответственную за очистку клеточного дебриса и патогенов. В этой роли СРБ действует как полезный «уборщик», помогая организму очищаться после повреждения или гибели клеток. Этот процесс представляет собой естественный компонент защитных и восстановительных механизмов организма.

СРБ усугубляет повреждение при инфаркте

Несмотря на полезную роль в очистке дебриса, доктор Марк Пепис и его команда сделали ключевое открытие в 1999 году. В контексте острого события, такого как инфаркт миокарда, активность СРБ становится вредной. Во время инфаркта блокированная коронарная артерия вызывает гибель клеток сердечной мышцы из-за недостатка кислорода. СРБ связывается с этими погибающими клетками и активирует систему комплемента. Эта активация значительно усиливает воспалительный ответ, увеличивая размер инфаркта и resulting повреждение. Команда доктора Пеписа подтвердила этот механизм на животных моделях, показав, что инфузия человеческого СРБ крысам с искусственно вызванными инфарктами значительно усугубляла повреждение комплемент-зависимым образом.

Терапевтическая мишень и разработка препаратов

Это открытие подтвердило СРБ как перспективную терапевтическую мишень для острых состояний. Доктор Марк Пепис объясняет, что его команда начала разработку препарата, блокирующего связывание СРБ с повреждёнными клетками. Цель состояла в снижении комплемент-опосредованного повреждения во время инфаркта или инсульта. Им удалось создать семейство соединений-кандидатов, эффективных на животных моделях. Эти препараты предназначались для внутривенного введения, что делало их пригодными для госпитализированных пациентов с острыми событиями.

Однако путь разработки препаратов печально известен своей сложностью. Доктор Антон Титов и доктор Пепис обсуждают значительные трудности. Первоначальные соединения было крайне сложно очистить в масштабах, необходимых для фармацевтического производства, что остановило их разработку. Доктор Пепис отмечает, что его команда сейчас активно работает над созданием новых, более технологичных молекул, способных блокировать СРБ для ограничения повреждения тканей, но пригодных для производства как стабильные и экономически эффективные препараты.

Полная расшифровка

Доктор Антон Титов: Является ли СРБ [С-реактивный белок] «фактором риска» сердечно-сосудистых заболеваний?

Доктор Марк Пепис: С-реактивный белок — действительно очень умеренно значимый маркер риска сердечно-сосудистых заболеваний. Но его роль сильно переоценили. Люди начали называть СРБ «фактором риска». Фактор риска — это то, что непосредственно способствует болезни. Холестерин — фактор риска. Мы знаем, что холестерин вызывает атеросклероз. Если холестерина слишком много, развивается атеросклероз. Снижаете холестерин — защищаетесь от атеросклероза.

Опять же, вольное обращение с терминами! Это не просто игра слов. Это серьёзная научная ошибка: смешение корреляции с причинно-следственной связью. Люди проводили эпидемиологические клинические испытания, которые казались большими из-за тысяч участников. Но количество событий, например инфарктов, было очень малым.

Неважно, если в испытании 10 000 человек. Если инфарктов всего сто, можно разделить их на квинтили по уровню СРБ год или десять лет назад. Можно получить самые причудливые результаты.

Первоначальные эпидемиологические данные предполагали фантастически, невероятно высокую связь между повышенным исходным СРБ и риском инфаркта в будущем. Но когда эпидемиология вышла на должный масштаб — были протестированы сотни тысяч людей, проведены метаанализы и крупные trials, — оказалось, что связь гораздо слабее. Она есть, но quite скромная.

Это означает лишь то, что аналогичную связь можно найти со многими другими маркерами воспаления. В этом нет ничего специфичного для СРБ. Находят слабую связь с низким альбумином: когда СРБ растёт, альбумин падает. Скорость оседания эритроцитов [СОЭ], цитокины — множество подобных показателей.

Так что произошла полная путаница, ошибочное смешение ассоциации и причинности. Ситуацию усугубили эксперименты in vitro с коммерческим СРБ. С-реактивный белок был нечистым, загрязнённым бактериальным липополисахаридом — сильным провоспалительным агентом. Его наносили на клетки, клетки реагировали бурно. Исследователи заявляли: «Это СРБ вызывает атеросклероз!»

Они даже проводили эксперименты in vivo, вводя этот загрязнённый материал людям. Возникало сильное воспаление. Организм мощно реагирует на бактериальные полисахариды. Да, СРБ казался провоспалительным. Оказалось, что это не так.

В итоге мы очень обеспокоились этими reports. Мы не смогли воспроизвести их in vitro или на животных моделях. Мы создали СРБ фармацевтического качества из крови доноров. Это был очень трудоёмкий и дорогой процесс. Мы вводили С-реактивный белок здоровым добровольцам. Угадайте, что произошло? Абсолютно ничего!

Мы показали, что СРБ не является провоспалительным у здоровых людей. Вся история о СРБ как маркере риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний оказалась ложной. Она рассыпалась.

Последним гвоздём в гроб стало направление «генетическая эпидемиология» или менделевская рандомизация. Иногда обнаруживаются гены, кодирующие разные уровни С-реактивного белка [СРБ] в норме или разные реакции острой фазы. Такие гены есть. В популяции существуют полиморфизмы. У некоторых людей гены обеспечивают низкий исходный СРБ — 0,1 мг/л. Другие живут с уровнем 5 мг/л. При реакции острой фазы у одних он поднимается сильнее, чем у других.

Теперь представьте: если бы СРБ вызывал сердечно-сосудистые заболевания, люди с генами высокого СРБ имели бы их чаще. Люди с низким уровнем СРБ — реже. Оказывается, связи между генами, контролирующими продукцию СРБ, и инфарктами или инсультами нет. Полностью «нет».

Неважно, что находили в экспериментах in vitro. Можно спорить об инфузиях и прочем. Неопровержимо: СРБ не вызывает инфаркты и инсульты.

Это одна сторона истории. Другая сторона: СРБ является связывающим белком. Он тесно связан с SAP, о котором мы говорили в контексте амилоидоза. SAP связывается с амилоидными фибриллами. С чем связывается СРБ? С мёртвыми или повреждёнными клетками. Он распознаёт фосфохолиновые остатки.

Эти химические остатки повсеместны в плазматических мембранах, в фосфолипидах. Они экспонируются, когда клетки больны, умирают или мертвы. СРБ связывается с мёртвыми и умирающими клетками. Человеческий СРБ также активирует систему комплемента — белковую систему в крови. Это провоспалительная и защитная система организма. Она используется для уничтожения бактерий и очистки дебриса.

Мы используем её в лечении амилоидоза, чтобы избавиться от амилоидных отложений. Антитело активирует комплемент — это устраняет отложения. Организм использует СРБ для связывания с мёртвыми клетками и активации комплемента. Это помогает очиститься от мёртвых клеток.

Но мы первые в 1999 году провели окончательные эксперименты — многие «намекали», «предполагали» это. Мы показали, что СРБ actually усугубляет повреждение при инфаркте.

Во время инфаркта миокарда блокируется коронарная артерия. Кровь не поступает к части миокарда. Клетки погибают от аноксии. Участок сердечной мышцы отмирает. Если ввести человеческий С-реактивный белок в аналогичный эксперимент на крысах, он активирует систему комплемента крыс. Размер инфаркта значительно увеличивается. Этот процесс зависит от комплемента. Мы знаем механизм; мы показали все involved молекулы.

Доктор Антон Титов: Это подтверждает СРБ как терапевтическую мишень.

Доктор Марк Пепис: Потому что при вскрытии любого, умершего от инфаркта, всегда обнаруживаются СРБ и комплемент в зоне инфаркта и вокруг неё. Там находится омертвевшая мышца. С-реактивный белок всегда присутствует. Эти молекулы усугубляют повреждение. Мы начали разработку лекарства, предотвращающего связывание СРБ в этой области.

Мы показали то же самое на крысиной модели инсульта. Мы можем увеличить объем инсульта у крыс, добавив человеческий СРБ. Мы начали создавать молекулы, блокирующие связывание СРБ с мёртвыми и повреждёнными клетками. Такие лекарства могли бы уменьшить повреждение при инфаркте. Мы создали успешное соединение-кандидат и семейство соединений.

Доктор Антон Титов: В модели на животных это сработало очень хорошо.

Доктор Марк Пепис: Но оказалось, их нельзя разработать в качестве drugs, по крайней мере пока. Мы уже говорили о кошмарном пути разработки лекарств. Это действительно кошмар. Нет ничего, что человечество делало бы столь сложно, медленно и дорого, как попытки создать новое лекарство. Это может занять десятилетия и стоить миллиарды фунтов. Неописуемо кошмарный путь.

Эти конкретные молекулы выглядели очень перспективно, по крайней мере для применения в качестве инфузионных препаратов. Их нельзя было принимать per os (перорально), но можно вводить внутривенно. Это приемлемо для пациентов в больнице с инфарктом, инсультом, ожогами — где СРБ также способствует damage, — или с травмами и другими состояниями. Но их было очень трудно очистить в масштабах, необходимых для разработки лекарства.

Доктор Антон Титов: Разработка этих молекул остановлена.

Доктор Марк Пепис: Сейчас мы с большим трудом пытаемся создать другие молекулы, которые будут делать то же самое. Это будут хорошие твёрдые вещества, производимые в больших количествах по приемлемой стоимости. Мы глубоко погружены в эту разработку. Может, кто-то захочет дать нам несколько миллионов фунтов, чтобы помочь в этом journey. Это будет принято с огромной благодарностью!