Последние 40 лет вы были на пути открытия конкретного метода лечения амилоидоза. Д-р Антон Титов, MD. Не могли бы Вы подробнее описать Ваш метод лечения амилоидоза? Какое открытие вы сделали? Профессор доктор Марк Пепис, MD. Что ж, мой метод лечения любого лечения заключается в том, чтобы, во-первых, понять патобиологию болезни. В том числе амилоидоз. Это ключ к разработке новых методов лечения любого заболевания. Д-р Антон Титов, MD. Что лежит в основе аномалии в биологии? Как функционирует человек, заболевший амилоидозом. Во-первых, я много лет этому учился. Какие процессы участвуют в образовании амилоида? Почему эти белки ведут себя так, а не иначе? Д-р Антон Титов, MD. Каковы свойства амилоида после его образования? Как амилоид повреждает ткани? Мы пришли к такому выводу. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Возможно, это одна из причин, почему организм не удаляет амилоидные волокна. Потому что с ними всегда связан другой белок. как я уже говорил, существует около 30 различных молекул. Это разные белки, которые могут образовывать амилоидные фибриллы в организме. Мы видим их при различных типах амилоидоза. Но это не зависит от белка, из которого состоят амилоидные фибриллы. Всегда есть другой белок, который связан с белковыми фибриллами. Этот белок называется «компонент сывороточного амилоида Р». Для краткости это «SAP». Профессор, доктор медицины Марк Пепис. До того, как я начал работать в области амилоидоза, было известно, что этот белок присутствует во всех отложениях амилоида. Он присутствовал всегда. Но никто не знал, почему САП существует. Доктор Антон Титов, доктор медицинских наук. Что он там делал? Мой первый интерес к амилоиду был вызван моим открытием о САП. Белок САП мог связываться с амилоидными фибриллами. Белок SAP может связываться с рядом других веществ кальций-зависимым методом. Кальций, очевидно, является минералом. У всех есть кальций в крови. Вы должны иметь его, чтобы быть живым. Внутри тела и вне клеток, Всегда есть кальций. Всегда есть достаточно обильное количество кальция. В присутствии этого кальция САП связывается со всеми амилоидными фибриллами. Амилоидные фибриллы могут образовываться в любом месте человеческого тела. Но они всегда покрыты САП. Я был заинтригован с самого начала этим фактом.Все отложения амилоида со содержать этот белок. Это всегда присутствует. Либо это удивительный эпифеномен, либо он как-то связан с амилоидозом. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Я вынашивал эту идею несколько лет. Постепенно мы накопили убедительную совокупность доказательств. Действительно, связывание SAP с амилоидными фибриллами способствует как формированию, так и сохранению амилоидоза. Мы разработали много этих доказательств. Другие люди получили подтверждающие доказательства. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Итак, в 1980-х у меня впервые возникла идея попытаться отделить САП от амилоидных отложений. Мы впервые обнаружили маленькую молекулу. Эта молекула могла диссоциировать in vitro САП из амилоидных отложений в органах умерших людей. Мы гомогенизируем эти органы с помощью нашего маленького химиката. Затем мы разделяем эти два компонента. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Я написал научную статью, в которой предложил это как возможный терапевтический метод лечения. Затем я посетил все крупные фармацевтические компании мира. Я сказал. «У меня появилась новая идея для возможного лечения амилоидоза». Д-р Антон Титов, MD. Они сказали мне. «Что такое амилоидоз?» Это была редкая болезнь, и никто ею особо не интересовался. В то время фармацевтические компании не тратили усилий на разработку лекарства от редкого заболевания. Если бы у болезни не было бы рынка в несколько сотен миллионов фунтов в год, по крайней мере. Это изменилось за прошедшие с тех пор десятилетия. В 1990-х годах у нас было гораздо больше доказательств того, что SAP является мишенью для лечения амилоидоза. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Я изобрел высокопроизводительный экран для выявления молекул, которые могли бы делать то, что я хотел.Это должно было бы удалить SAP или предотвратить связывание SAP с амилоидными фибриллами. Профессор, доктор медицины Марк Пепис. Затем мне удалось убедить Рош, фармацевтическую компанию в Базеле. Они согласились сотрудничать в этом. Сдали анализы на лекарства. Мы нашли ведущую молекулу в качестве потенциального лекарства от амилоидоза. Очень быстро и успешно мы произвели действительно перспективный препарат. Этот препарат был предназначен для удаления всего SAP из амилоидных отложений. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Мы просто позволили им запустить программу открытия лекарств, вот и все. Но суть в том, что я хочу сказать. В то время, спустя 10 лет после первоначального предложения, когда об амилоидозе в 1990-х даже не слышали. Фармацевтические компании очень интересовались амилоидом. Потому что тем временем человек по имени Джордж Гленнер из Америки идентифицировал белок. Он образует отложения амилоида в головном мозге при болезни Альцгеймера. Я работал над системным амилоидозом. Это очень редко. Д-р Антон Титов, MD. Но болезнь Альцгеймера, вероятно, является четвертой или пятой по распространенности причиной смерти в развитых странах. Это самое дорогое на сегодняшний день с точки зрения стоимости для общества и семей. Их очень интересовало лечение болезни Альцгеймера. Тот факт, что меня в первую очередь интересовал амилоидоз, для них был лишь побочным вопросом. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Конечно, я хотел бы вылечить и болезнь Альцгеймера. Мы были счастливы вместе работать над этим. То, что мы разработали, было молекулой. Это было похоже на потенциальное лекарство. Мы надеялись, что это удалит САП из амилоидных отложений в головном мозге при болезни Альцгеймера. Он также удаляет амилоид при системном амилоидозе. Хотя Roche это не очень интересовало. В то время мы были готовы с поставками лекарств. Весь нормативный материал был на месте. Токсикологию сделали. Препарат оказался очень безопасным и хорошо переносимым животными. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Мы были готовы провести клиническое испытание. Фармацевтическая компания Roche решила не продолжать разработку. Это было по причинам, которые затрагивают все крупные фармацевтические компании. У них ограниченные ресурсы. Клинические испытания невероятно дороги. Поэтому они решили, что это слишком спекулятивная идея или что-то в этом роде. Д-р Антон Титов, MD. Причин было несколько. Это нам не нужно углубляться. Но они решили это прекратить. Но очень великодушно разрешили нам продолжить изучение препарата при амилоидозе. На том этапе мы не изучали этот препарат при болезни Альцгеймера. Мы изучали его как раз при амилоидозе. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Здесь, в этом центре, мы впервые дали препарат людям с системным амилоидозом. К нашему удивлению, САП исчез из кровотока больного амилоидозом. Это не было целью нашего лечения. Цель состояла в том, чтобы предотвратить связывание SAP с отложениями амилоида. Мы хотели удалить SAP, который уже был на отложениях амилоида. Мы хотели полностью удалить его. Потому что моя гипотеза заключалась в том, что SAP защищает амилоид от деградации. SAP предотвращает удаление амилоида клетками, это должно делать это. Это все еще моя гипотеза амилоидоза. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Организм должен удалить амилоид из отложений. В яблочко! Клетки, удаляющие амилоид. У них нет никаких рецепторов. Для SAP отсутствует механизм распознавания. Таким образом, клетки видят в тканях комок амилоида, покрытый САП. Это просто похоже на SAP, который клетки встречаются в крови каждый день. Это не похоже на что-то ненормальное для клеток. Я на это надеялся. Моя надежда все еще потенциально это. Нам пришлось удалить весь SAP. Тогда клетки увидят аномальные структуры амилоидных фибрилл. Они бы избавились от амилоидных фибрилл при амилоидозе. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Мы можем скармливать фибриллы клеткам in vitro, в пробирке. Они очень хорошо их удаляют. Но они не делают этого в теле. Д-р Антон Титов, MD. Такова была гипотеза. Мы давали лекарства людям с системным амилоидозом. Профессор Др.Марк Пепис, доктор медицинских наук. Сначала это было у пациентов. Клинические испытания этой молекулы на здоровых добровольцах не проводились. Потому что это была безопасная молекула. В ту эпоху разработки наркотиков закон позволял это делать. Он попал прямо в пациентов с серьезным амилоидозом. Они очень хорошо это переносили. Насколько нам известно, это абсолютно безопасно. Теперь у нас есть почти 20-летний опыт работы с этим лекарством. Кажется, это очень безопасная молекула. Он удалил SAP из крови. Мы открыли новый фармакологический механизм. Это произошло потому, что лекарство сшивает пары молекул SAP в крови. Это превращает их в ненормальный комплекс. Это распознается клетками печени как ненормальное. Печень удаляет этот аномальный амилоидный комплекс. Как только вы вводите этот препарат людям, концентрация САП в крови быстро падает. Примерно за один день SAP практически полностью исчез. Он не удаляется полностью, потому что тело продолжает производить его. Но почти все ушло. Это было неожиданностью и новым открытием. Это было новое изобретение. Это позволило нам запатентовать его. Д-р Антон Титов, MD. Это важный первый шаг для коммерческой разработки нового лекарства для лечения амилоидоза. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Мы надеялись, что этот процесс удалит SAP из амилоида. Оказалось, что лекарство недостаточно сильное. Он не связывается SAP с достаточно высокой аффинностью, чтобы успешно конкурировать со связыванием SAP с амилоидом. Наше лекарство удаляет сок из крови. Он удаляет много SAP из амилоида. Потому что взаимодействие амилоида с САП обратимо. мы удаляем много SAP из амилоида. Но какое-то количество амилоида всегда остается. Мы обнаружили несколько результатов в нашем клиническом исследовании с участием 30 пациентов. больных амилоидозом лечили от одного до двух лет. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Препарат удивительно безопасен. Побочных эффектов от препарата не было. Побочных эффектов от истощения SAP не было. Но отложения амилоида не исчезли. Это то, что мы хотели, чтобы произошло. Амилоидоз не прошел. Мы тогда застряли. Д-р Антон Титов, MD. Что делать дальше? Я думал об этом. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Это позволило мне иметь другую новую идею. Это основной метод терапии амилоидоза. Тело удаляет мусор. Тело удаляет ненормальные вещи, которые попадают в тело. Это использование антител. Иногда в организме появляются бактерии или вирусы. Организм отвечает выработкой антител. Это специфические белки, которые распознают именно этот аномальный объект. Затем существует множество механизмов, включающих множество других белков и сложных механизмов и клеток. Антитела могут инициировать удаление целевых объектов. Антитела связываются с вещами, которые необходимо удалить из организма. У нас было антитело против SAP, которое воздействовало бы на отложения амилоида. Но вы не могли дать это людям, у которых все еще был SAP в обращении. Наш низкомолекулярный препарат эффективно удалял весь SAP из крови. Но он не удалял весь САП из амилоида. Это впервые дало возможность дать антитела против SAP для нацеливания на остаточный SAP в отложениях амилоида. Мы могли бы запустить физиологические процессы удаления. Это была очень новая концепция. Сначала мы планировали эксперимент на мышах. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Мы можем экспериментально вызвать отложение амилоида у мышей. Мыши являются единственной подходящей экспериментальной моделью для изучения амилоидоза. Мы решили это сделать. У нас были мыши, которых сделали трансгенными для SAP человека. Они похожи на людей с точки зрения SAP. У них есть мышиный амилоид с человеческим SAP. Мы можем дать им наши низкомолекулярные препараты. Затем мы делаем им укол антител и смотрим, что происходит. Мы обсуждали это в лаборатории. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Я сказал своим коллегам об излечении амилоидоза. «Может произойти одно из двух. Мыши могут взорваться. Потому что мы получим ужасные последствия этой реакции, протекающей в их органах, полных амилоида. Или система сделает то, что должна делать. Доктор Антон Титов, доктор медициныЭто удаление остатков амилоидоза. Я разработал антитело против амилоидоза специально для работы на пути удаления остатков. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Вот что произошло. Мы провели лечение. Мы сделали одну инъекцию антитела мышам. Никто из них не умер. Никто не заболел. Мы посмотрели на них через месяц. Весь амилоид ушел, как по волшебству! Так что это был драматический шаг вперед, это был 2005 год. Затем нам нужно было больше изучить его и показать, что он воспроизводим. Это 100% воспроизводимость. Так всегда было в экспериментах. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Затем мы подали патенты на антитело против амилоидоза. В конечном итоге это может быть коммерциализировано. В конце концов, в 2009 году лицензия на изобретение амилоидоза была передана компании GlaxoSmithKline. Примерно с 2000 года мы давали лекарства CPHPC. Это название нашего низкомолекулярного лекарства. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Мы давали это пациентам впервые. Между тем и позднее Roche полностью передала нам маленькую молекулу для лечения амилоидоза. Мы образовали дочернюю компанию из Университетского колледжа Лондона. Мы владели им. Мы смогли лицензировать его вместе с новыми патентами на новое изобретение. Д-р Антон Титов, MD. Это досталось GlaxoSmithKline. Они разрабатывают лечение амилоидоза для пациентов. Пока это выглядит очень многообещающе. Исследование фазы 1 по амилоидозу было опубликовано в Медицинском журнале Новой Англии в июле 2015 года. Мы показали, что это лечение получали пациенты с системным амилоидозом. Низкомолекулярный препарат под названием CPHPC удалял SAP из крови. Некоторое количество SAP осталось в амилоиде. Была опробована разовая доза, а теперь и пара доз лекарства от амилоидоза. Профессор доктор Марк Пепис, MD. Некоторым из этих пациентов с амилоидозом мы ввели до трех доз. Лечение постепенно удаляет амилоид. Он резко удалял амилоид из печени, селезенки, почек. В этом первом исследовании мы не тестировали пациентов с серьезным поражением сердца. Мы сделали это из соображений безопасности. Потому что это очень революционное и необычное лечение амилоидоза. Его никогда раньше не давали. Поэтому мы были очень осторожны в этом. На данный момент лекарство переносится достаточно хорошо. Было безопасно лечить амилоидоз. Это было эффективно. Планируется провести вторую фазу клинических испытаний для лечения амилоидоза. Он будет смотреть на сердечный амилоидоз. Д-р Антон Титов, MD. Это самое главное, что нам нужно лечить. Он станет эффективным лекарством для лечения амилоидоза.