Como a Metformina Funciona: Um Guia do Paciente para os Mecanismos de Ação do Medicamento para Diabetes Mais Utilizado no Mundo

Índice

• Pontos-Chave
• Introdução: Um Medicamento de 60 Anos que Ainda Guarda Mistérios
• As Origens da Metformina: De um Remédio Herbal Medieval
• Como a Metformina Percorre o Organismo
• Metformina e o Fígado: A Visão Tradicional
• A Conexão Mitocondrial: Como a Metformina Afeta a Energia Celular
• AMPK: O Sensor de Energia Celular e o Parceiro Fundamental da Metformina
• Efeitos Dependentes e Independentes de AMPK sobre a Produção de Glicose
• Metformina e os Intestinos: Um Foco Crescente
• Intolerância à Metformina e Efeitos Colaterais Digestivos
• Inflamação, Envelhecimento e o Microbioma: Novas Conexões Surpreendentes
• O Que Isso Significa para os Pacientes: Implicações Clínicas
• Limitações da Pesquisa: O Que Ainda Não Sabemos
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A metformina reduz o açúcar no sangue por meio de múltiplos mecanismos no fígado, intestinos, microbioma intestinal e sistemas de energia celular.
• O intestino é um alvo importante: uma forma de liberação retardada retida no intestino é tão eficaz quanto a forma padrão.
• Os efeitos colaterais gastrointestinais (GI) afetam 20–30% dos pacientes; formulações de liberação lenta podem reduzi-los.
• A metformina altera as bactérias intestinais, aumentando consistentemente Akkermansia e Escherichia e diminuindo Intestinibacter, mas se isso causa benefícios é desconhecido.
• A metformina suprime marcadores de inflamação como a razão neutrófilos/linfócitos e a citocina CCL11 no diabetes tipo 2.

Introdução: Um Medicamento de 60 Anos que Ainda Guarda Mistérios

A metformina é um medicamento amplamente utilizado que proporciona benefícios claros e bem documentados para o metabolismo da glicose (açúcar) no sangue e para a redução de complicações relacionadas ao diabetes. No entanto, os mecanismos subjacentes a esses benefícios são complexos e ainda não totalmente compreendidos. Os autores da revisão, da Universidade de Dundee, na Escócia, explicam que, embora tenhamos aprendido muito, o quadro completo de como esse medicamento atua no corpo permanece um trabalho em andamento.

Fisiologicamente, foi demonstrado que a metformina reduz a produção hepática de glicose — ou seja, ela diminui a quantidade de açúcar que o fígado libera na corrente sanguínea. No entanto, nem todos os seus efeitos podem ser explicados por esse único mecanismo. Há evidências crescentes apontando para um papel fundamental do intestino nos benefícios da metformina.

No nível molecular, os achados da pesquisa variam dependendo das doses de metformina utilizadas e da duração do tratamento. Existem diferenças claras entre a administração aguda (curto prazo) e crônica (longo prazo). O medicamento atua por meio de múltiplas vias, incluindo mecanismos dependentes e independentes de AMPK; pela inibição da respiração mitocondrial (a maquinaria de produção de energia das células); pela inibição de uma enzima chamada glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial (mGPD); e por meio de um mecanismo envolvendo o lisossomo — o centro de reciclagem da célula.

Nos últimos 10 anos, a comunidade científica passou de um quadro simples — de que a metformina melhora a glicose no sangue agindo no fígado por meio da ativação da AMPK — para um quadro muito mais complexo que reflete os múltiplos modos de ação do medicamento. Como concluem os autores: "Mais trabalho é necessário para realmente entender como este medicamento atua em sua população-alvo: indivíduos com diabetes tipo 2."

As Origens da Metformina: De um Remédio Herbal Medieval

A metformina tem uma história de origem incomum em comparação com a maioria dos medicamentos modernos. Ela é derivada de um produto natural chamado galegina, que vem da planta Galega officinalis (também conhecida como arruda caprária ou lilás francês). Esta planta era usada na medicina herbal na Europa medieval, muito antes do desenvolvimento farmacêutico moderno existir.

A galegina foi testada como agente redutor de glicose em humanos na década de 1920, mas considerada tóxica demais. Na mesma época, dois derivados sintéticos da galegina — metformina e fenformina — foram sintetizados e testados pela primeira vez. No entanto, eles só foram introduzidos no uso clínico na década de 1950. A fenformina foi posteriormente retirada do tratamento do diabetes na maioria dos países devido ao perigoso efeito colateral de acidose lática (um acúmulo de ácido lático no corpo).

Quimicamente, a galegina é um derivado isoprenil da guanidina, enquanto a metformina (dimetilbiguanida) e a fenformina (fenetilbiguanida) são biguanidas — compostos contendo duas moléculas acopladas de guanidina com substituições químicas adicionais.

Ao contrário da maioria dos medicamentos modernos, a metformina não foi projetada para atingir uma via ou mecanismo de doença específico. Ela foi estabelecida como uma terapia segura e eficaz antes que estudos mecanicistas detalhados se tornassem possíveis e, apesar de 60 anos de uso clínico, seus mecanismos moleculares de ação permanecem muito debatidos.

Como a Metformina Viaja Pelo Corpo

Entender como a metformina se comporta no corpo é essencial para entender como ela funciona. Quando humanos tomam metformina de liberação imediata por via oral, aproximadamente 70% da dose é absorvida no intestino delgado, com o restante passando para o cólon antes de ser excretado nas fezes. A metformina é excretada na urina de forma inalterada, sem produtos de degradação (metabólitos) relatados.

As concentrações de metformina no plasma sanguíneo humano estão tipicamente na faixa micromolar baixa — por exemplo, 8–24 μmol/l. No entanto, as concentrações no jejuno (uma parte do intestino delgado) são 30–300 vezes maiores do que no sangue.

Um estudo recente de tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando uma forma radioativamente marcada de metformina ([11C]metformina) demonstrou que, após a administração oral, a metformina se concentra altamente nos intestinos, fígado, rins e bexiga — refletindo sua via de eliminação — com apenas acúmulo lento no músculo. Neste estudo, a razão de atividade tecido hepático (fígado) para sangue sistêmico foi de aproximadamente 5 após a administração oral, demonstrando que concentrações muito maiores de metformina são alcançadas no fígado do que no plasma sanguíneo. Extrapolando a partir das concentrações sistêmicas, os pesquisadores estimam que as concentrações hepáticas após uma dose oral são de aproximadamente 50–100 μmol/l.

Em ratos que receberam metformina por via intravenosa, também foi observado acúmulo no pâncreas e no tecido adiposo (tecido gorduroso) em uma concentração de aproximadamente metade daquela observada no fígado. Os dados farmacocinéticos humanos apontam para o fígado, rins e intestinos como os principais órgãos-alvo da metformina. Nesta revisão, os autores se concentram principalmente no fígado e nos intestinos, particularmente em relação aos impactos benéficos da metformina no metabolismo e na inflamação.

Metformina e o Fígado: A Visão Tradicional

Tradicionalmente, acredita-se que a metformina atue no fígado para melhorar os níveis de glicose no sangue, e várias linhas de evidência apoiam essa visão.

Primeiro, em camundongos sem o transportador de cátions orgânicos 1 (OCT1) — uma proteína que transporta a metformina para dentro das células do fígado — a metformina é ineficaz em melhorar a glicose sanguínea após alimentação rica em gordura. Sem o OCT1, o fígado capta pouca ou nenhuma metformina, e o efeito de redução da glicose do medicamento é perdido.

Segundo, estudos com traçadores em humanos mostram que a metformina reduz a produção hepática de glicose, com impacto mínimo na captação periférica de glicose mediada pela insulina (a capacidade dos músculos e outros tecidos de captar açúcar do sangue em resposta à insulina). No entanto, quando apenas estudos controlados por placebo foram analisados, o impacto da metformina na produção endógena de glicose (PEG) não foi significativo, a menos que reduções concomitantes da insulina plasmática induzidas por medicamentos fossem usadas para "ajustar" a medição da PEG. Isso sugere que o efeito hepático pode ser mais sutil do que se pensava.

Terceiro, múltiplos estudos em hepatócitos de camundongos (células do fígado) e camundongos transgênicos fornecem evidências de um papel da metformina na redução da gliconeogênese hepática (a produção de nova glicose pelo fígado) e/ou na melhora da sensibilidade à insulina.

A Conexão Mitocondrial: Como a Metformina Afeta a Energia Celular

Para entender os efeitos da metformina no nível celular, ajuda conhecer um pouco sobre as mitocôndrias — as minúsculas estruturas dentro das células que atuam como usinas de energia, gerando a molécula de energia ATP (trifosfato de adenosina) que alimenta quase todas as atividades celulares.

A gliconeogênese é um processo que consome muita energia: ela consome seis equivalentes de ATP para cada molécula de glicose sintetizada. Isso significa que as células do fígado (hepatócitos) precisam equilibrar sua demanda por ATP com seu suprimento, sendo o suprimento fornecido principalmente pelas mitocôndrias.

A metformina se acumula dentro das mitocôndrias em concentrações até 1000 vezes maiores do que no ambiente extracelular (fora da célula). Isso acontece porque a metformina carrega uma carga positiva, e os potenciais de membrana através da membrana plasmática e da membrana mitocondrial interna (positivo no exterior) impulsionam a metformina para dentro da célula e, subsequentemente, para dentro das mitocôndrias.

A ação mitocondrial da metformina mais intensamente estudada é a inibição do complexo I da cadeia respiratória — o primeiro complexo proteico na cadeia de reações que produzem ATP. Essa inibição suprime a produção de ATP.

Uma crítica persistente a esse mecanismo tem sido as altas concentrações extracelulares (na faixa milimolar) necessárias para observar efeitos rápidos. No entanto, os autores observam que concentrações mais baixas de metformina (50–100 μmol/l) inibem o complexo I em células de hepatoma (câncer de fígado) de rato conhecidas como células H4IIE após várias horas de exposição. Esse atraso foi atribuído à captação lenta da metformina pelas mitocôndrias, que foi recentemente observada experimentalmente.

Curiosamente, alguns estudos não detectam nenhuma alteração nas razões celulares de ADP:ATP após o tratamento com metformina, embora tais alterações possam ser observadas com a fenformina. Em células que realizam gliconeogênese, a supressão concomitante dessa via que consome energia pode explicar os efeitos modestos nas razões ADP:ATP. Outras consequências da inibição da cadeia respiratória além da redução da produção de ATP — como alterações na razão NAD+:NADH (moléculas envolvidas na transferência de energia celular) — também podem contribuir para os efeitos da metformina na gliconeogênese.

Um Alvo Mitocondrial Alternativo: mGPD

Recentemente, um alvo mitocondrial alternativo da metformina foi proposto. A produção endógena de glicose (principalmente pelo fígado) foi inibida após apenas 1 hora de administração intravenosa de metformina a ratos. Isso foi associado a um aumento na razão lactato:piruvato, sugerindo um problema com a reoxidação do NADH citoplasmático (uma molécula envolvida no metabolismo energético).

A lançadeira de glicerofosfato é um dos dois sistemas que transportam equivalentes redutores do citoplasma para a mitocôndria para reoxidação. Em ensaios livres de células, descobriu-se que a metformina inibe a glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial (mGPD), um componente-chave dessa lançadeira.

Apoiando esse mecanismo, a administração de oligonucleotídeos antissentido contra a mGPD a camundongos (que bloqueiam a produção da proteína) ou o uso de um nocaute global em camundongos (camundongos geneticamente modificados para não ter o gene) reduziu a PEG e aboliu completamente os efeitos da metformina na glicose plasmática e na PEG.

No entanto, como discutido por outros pesquisadores, a inibição da lançadeira de glicerofosfato isoladamente pode não ser suficiente para um impacto sustentado na gliconeogênese, porque a lançadeira malato/aspartato (o outro sistema que transporta equivalentes redutores) irá compensar, a menos que o potencial de membrana mitocondrial (mantido pela cadeia respiratória) também seja suprimido. Assim, as contribuições relativas da inibição da mGPD e da inibição do complexo I nos efeitos redutores de glicose da metformina ainda precisam ser estabelecidas, assim como o possível papel de seus efeitos menos compreendidos nas propriedades da membrana e nas interações e oxidação de íons de cobre ligados a aminoácidos.

AMPK: O Sensor de Energia Celular e Parceiro-Chave da Metformina

A inibição da função mitocondrial também pode explicar a capacidade da metformina de ativar um sensor de energia celular crucial chamado proteína quinase ativada por AMP (AMPK).

A AMPK atua como um medidor de combustível celular. Quando é ativada por aumentos nas razões AMP:ATP e ADP:ATP — indicadores de que o equilíbrio energético celular está comprometido — a AMPK trabalha para restaurar a homeostase energética de duas maneiras:

• Ativando vias catabólicas que geram ATP (quebrando nutrientes para obter energia)
• Desativando processos anabólicos que consomem ATP (construindo reservas celulares de nutrientes)

Como a metformina causa uma mudança da síntese de reservas celulares de nutrientes para a sua quebra, a ideia de que a AMPK poderia estar envolvida na ação da metformina tornou-se atraente. Em 2001, foi relatado pela primeira vez que a metformina ativa a AMPK em hepatócitos de rato e no fígado de rato in vivo.

Embora concentrações elevadas (500 μmol/l) de metformina tenham sido necessárias para observar a ativação da AMPK após tratamento breve (1 hora) das células, efeitos significativos foram observados após incubação por períodos muito mais longos com apenas 20 μmol/l de metformina — uma concentração mais compatível com os níveis do fármaco encontrados na veia porta (o vaso sanguíneo que transporta o sangue dos órgãos digestivos para o fígado).

Apoiando a ideia de que as biguanidas atuam aumentando as razões celulares AMP:ATP e ADP:ATP, a AMPK não foi ativada nem pela metformina nem pela fenformina em células que expressam uma AMPK mutante insensível a alterações de AMP ou ADP.

No entanto, a AMPK também pode ser ativada pela privação de glicose e por baixas concentrações de metformina por meio de um mecanismo diferente — um que envolve a formação de um complexo com as proteínas Axina e LAMTOR1 (adaptador endossomal tardio/lisossomal, ativador 1 de MAPK e mTOR), sendo esta última uma proteína lisossomal. Assim, a metformina também poderia ativar a AMPK por um mecanismo envolvendo o lisossomo (o centro de descarte e reciclagem da célula), em vez da mitocôndria. Isso acrescenta outra camada de complexidade ao quadro.

Efeitos Dependentes e Independentes de AMPK sobre a Produção de Glicose

Uma das principais questões na pesquisa sobre a metformina tem sido: quais de seus efeitos dependem da AMPK e quais não dependem?

O primeiro ativador farmacológico da AMPK a ser desenvolvido foi um composto chamado AICAR (ribonucleosídeo de 5-aminoimidazol-4-carboxamida). O AICAR é captado pelas células e fosforilado a um nucleotídeo chamado ZMP (5-amino-4-imidazolcarboxamida ribosídeo 5′-monofosfato), que mimetiza todos os efeitos do AMP sobre o sistema da AMPK.

A descoberta de que o AICAR reduzia a expressão das enzimas gliconeogênicas PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxiquinase) e G6Pase (glicose-6-fosfatase) inicialmente apoiou a ideia de que a ativação da AMPK poderia ser responsável pela capacidade da metformina de inibir a produção hepática de glicose.

No entanto, há uma ressalva importante: o ZMP também modula outras enzimas sensíveis ao AMP, como a frutose-1,6-bisfosfatase — uma enzima-chave da gliconeogênese que é inibida alostericamente (ou seja, sua atividade é diretamente bloqueada) tanto pelo AMP quanto pelo ZMP.

Os Efeitos Agudos Independentes de AMPK

Evidências convincentes de efeitos independentes de AMPK vieram de experimentos com camundongos geneticamente modificados. O tratamento agudo com metformina ou AICAR inibiu a produção de glicose igualmente bem em hepatócitos de camundongos controle e de camundongos sem ambas as subunidades catalíticas da AMPK no fígado. A metformina também melhorou agudamente a tolerância à glicose em ambas as linhagens de camundongos. A metformina de fato aumentou as razões celulares AMP:ATP nos hepatócitos, consistente com a inibição da cadeia respiratória.

Esses achados sugerem que a inibição aguda da produção de glicose pela metformina ou pelo AICAR provavelmente se deveu à inibição da frutose-1,6-bisfosfatase pelo AMP ou pelo ZMP, respectivamente. No entanto, a expressão do RNA mensageiro (mRNA) que codifica a G6Pase e a PEPCK também foi reduzida pelo AICAR e pela metformina tanto em hepatócitos controle quanto em hepatócitos sem AMPK, sugerindo que o efeito sobre a expressão gênica também poderia ser independente de AMPK.

Uma possível explicação para isso surgiu com um relato de que a adenilato ciclase — a enzima que gera cAMP (uma molécula de sinalização fundamental) em resposta ao hormônio da fome glucagon em hepatócitos de camundongo — é, como a frutose-1,6-bisfosfatase, inibida pelo AMP. Assim, o próprio AMP poderia ter um efeito adicional independente de AMPK: reduzir o cAMP e, com isso, diminuir a expressão das enzimas gliconeogênicas.

Mais recentemente, outro grupo propôs um mecanismo dependente de AMPK pelo qual a metformina reduz o cAMP. O tratamento de hepatócitos de camundongo com um ativador de AMPK mais específico reduziu os níveis de cAMP induzidos pelo glucagon. Isso foi atribuído à fosforilação direta mediada pela AMPK de uma enzima específica chamada fosfodiesterase 4B específica de cAMP 3′,5′-cíclico (PDE4B), que desencadeia a degradação do cAMP.

Assim, embora as controvérsias permaneçam, parece certo que alguns dos efeitos agudos da metformina sobre a produção hepática de glicose são independentes de AMPK, sendo a inibição da frutose-1,6-bisfosfatase pelo AMP uma explicação provável.

Os Efeitos de Longo Prazo Dependentes de AMPK

Um importante efeito de longo prazo, clinicamente relevante, da metformina é aumentar a sensibilidade hepática à insulina, e estudos em camundongos sugerem que esse efeito é mediado pela AMPK.

A AMPK inibe agudamente a síntese de gordura e ativa a oxidação de gordura no fígado ao fosforilar diretamente (adicionando um grupo químico fosfato a) as duas isoformas de uma enzima chamada acetil-CoA carboxilase (ACC1 e ACC2) em resíduos de serina equivalentes.

Para testar a importância dessa fosforilação específica, os pesquisadores criaram camundongos "knock-in" nos quais ambos os resíduos de serina foram substituídos por resíduos de alanina não fosforiláveis (ACC1-S79A e ACC2-S212A). Consistente com a previsão de que isso aumentaria a síntese de gordura e reduziria a oxidação de gordura, esses camundongos — embora não obesos — apresentaram níveis elevados de diacilglicerol e triacilglicerol (tipos de gordura) no fígado e no músculo.

As consequências desse acúmulo de gordura foram marcantes:

• Hiperglicemia (açúcar elevado no sangue)
• Hiperinsulinemia (níveis elevados de insulina no sangue)
• Intolerância à glicose (capacidade prejudicada de processar o açúcar)
• Resistência à insulina (as células do corpo respondendo mal à insulina)

Esses efeitos estavam presentes mesmo quando os camundongos recebiam uma dieta normal. Quando os camundongos controle foram colocados em uma dieta rica em gordura por 6 semanas, eles se tornaram tão hiperglicêmicos e intolerantes à glicose quanto os camundongos knock-in.

O achado mais revelador surgiu quando ambos os grupos foram tratados com metformina por 6 semanas:

• As medidas metabólicas dos camundongos controle alimentados com dieta rica em gordura melhoraram substancialmente com o tratamento com metformina.
• As medidas metabólicas dos camundongos knock-in foram completamente inalteradas pela metformina.

Esses resultados intrigantes sugerem que a metformina aumenta a sensibilidade à insulina — pelo menos em camundongos — por meio da fosforilação de ACC1 e ACC2. Como a fosforilação de ACC é abolida pelo knockout de AMPK, os efeitos de longo prazo da metformina na sensibilização à insulina parecem ser mediados inteiramente pela AMPK.

Metformina e os Intestinos: Um Foco Crescente

Sabe-se há algum tempo que os intestinos podem ser um órgão-alvo da metformina. O medicamento aumenta o metabolismo anaeróbico da glicose (quebra do açúcar sem oxigênio) nos enterócitos (células de revestimento intestinal), resultando em redução da captação líquida de glicose e aumento da entrega de lactato ao fígado.

Vários estudos recentes levaram a um interesse renovado no intestino como um importante local de ação da metformina. Três linhas de evidência destacam que o fígado pode não ser tão importante para a ação da metformina em pessoas com diabetes tipo 2 quanto comumente se supõe:

1. O efeito redutor da glicose da metformina só pode ser parcialmente explicado por uma redução na PEG, sugerindo que outros mecanismos de redução da glicose estão em ação.
2. Estudos genéticos em humanos estabeleceram que variantes de perda de função no SLC22A1 (o gene que codifica o OCT1), que reduzem a captação hepática de metformina, não afetam a eficácia da metformina na redução da HbA_1c (um marcador de longo prazo do controle do açúcar no sangue) em indivíduos com diabetes tipo 2.
3. Uma formulação de liberação retardada de metformina que é amplamente retida no intestino, com absorção sistêmica mínima, é tão eficaz na redução da glicose sanguínea quanto a formulação padrão de liberação imediata em indivíduos com diabetes tipo 2.

Como a Metformina Age no Intestino?

Há uma série de mecanismos propostos para explicar como a metformina afeta o metabolismo da glicose por meio de ações nos intestinos:

Aumento da utilização de glicose pelo intestino. A metformina aumenta o uso de glicose pelo próprio intestino — um efeito visível na imagem por PET. Pacientes tratados com metformina mostram captação intestinal considerável de fluordesoxiglicose (FDG), especialmente no cólon. Um estudo recente em camundongos estabeleceu que a captação colônica de FDG não aumentou após 48 horas de tratamento com metformina, mas aumentou após 30 dias de tratamento. Esse efeito persistiu mesmo após um período de washout de 48 horas (uma pausa no medicamento). O aumento na captação de FDG foi acompanhado por um aumento na fosforilação de AMPK. Notavelmente, esse efeito foi observado apenas em enterócitos colônicos onde a glicose luminal (glicose no conteúdo intestinal) estava quase completamente ausente — sugerindo que a metformina aumenta a captação e o metabolismo de glicose da corrente sanguínea pelo cólon.

Aumento da secreção de GLP-1. A metformina também pode afetar o metabolismo da glicose ao aumentar a secreção do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) — um importante hormônio intestinal que estimula a liberação de insulina e suprime o apetite. Esse efeito foi descrito tanto para formulações de metformina de liberação imediata quanto para as de liberação retardada.

Comunicação cruzada intestino–cérebro–fígado. Outro mecanismo intrigante mediado pelo intestino foi identificado em ratos. Ele envolve uma via que liga a exposição duodenal à metformina à supressão da produção hepática de glicose. O sinal viaja pelo núcleo do trato solitário (uma região no tronco encefálico) e por eferentes vagais (fibras nervosas do nervo vago), por meio da ativação da AMPK e do receptor de GLP-1. Essa "comunicação cruzada intestino–cérebro–fígado" representa uma forma completamente nova de pensar sobre como a metformina funciona.

Alteração do microbioma intestinal. Um possível mecanismo final mediado pelo intestino envolve mudanças nos trilhões de bactérias que vivem nos intestinos (o microbioma). Isso é descrito abaixo em relação à inflamação, mas ainda não se sabe como isso contribui para os efeitos de redução da glicose e para os efeitos colaterais gastrointestinais da metformina.

Intolerância à Metformina e Efeitos Colaterais Digestivos

O tratamento com metformina está frequentemente associado a efeitos colaterais gastrointestinais (GI), afetando 20–30% dos pacientes. Efeitos colaterais graves resultam na descontinuação da metformina em aproximadamente 5% dos pacientes. Para muitos pacientes, esses problemas digestivos são a principal barreira para continuar com o medicamento.

O mecanismo pelo qual a metformina causa efeitos colaterais GI permanece incerto. No entanto, existem várias explicações possíveis:

• Altas concentrações locais: Os efeitos colaterais podem simplesmente estar relacionados à concentração muito alta de metformina nos enterócitos intestinais. Isso explicaria por que as formulações de liberação lenta, que se dispersam lentamente e reduzem as concentrações luminais locais de metformina, reduzem a intolerância GI.
• Envolvimento da serotonina: A metformina pode afetar a sinalização da serotonina — seja estimulando a liberação de serotonina das células enterocromafins (células especializadas no revestimento intestinal), seja reduzindo o transporte de serotonina por meio do transportador de serotonina (SERT), resultando em aumento da serotonina luminal (a substância química do "bem-estar" que também tem funções importantes no intestino).
• Fatores genéticos: Estudos genéticos identificaram papéis fundamentais para OCT1 e SERT na mediação da intolerância à metformina.
• Alterações do microbioma: Um terceiro mecanismo potencial de intolerância pode ser devido ao impacto da metformina no microbioma intestinal.

Os autores observam que mais estudos são necessários para estabelecer os mecanismos da intolerância à metformina, pois isso pode permitir abordagens para reduzir ou evitar os efeitos colaterais desagradáveis desse medicamento. Por exemplo, os estudos que relatam um papel do OCT1 na intolerância à metformina apoiariam uma abordagem na qual medicamentos que interagem com o OCT1 — como os inibidores da bomba de prótons (medicamentos comuns usados para reduzir o ácido estomacal) — sejam evitados em indivíduos que apresentam efeitos colaterais GI com o uso de metformina.

Inflamação, Envelhecimento e o Microbioma: Novas Conexões Surpreendentes

No pequeno verme nematódeo Caenorhabditis elegans, a metformina aumenta o tempo de vida por meio de efeitos no crescimento microbiano intestinal. Esse achado é consistente com um conceito fascinante: o de que a metformina pode afetar o metabolismo do hospedeiro indiretamente, alterando a população de bactérias que vivem no intestino.

Pesquisas recentes nessa área produziram achados notáveis:

• A metformina expandiu a população intestinal de espécies de Akkermansia em estudos com animais. Isso foi associado à redução da inflamação do tecido adiposo (tecido de gordura).
• Em conjuntos de dados de diferentes países, aumentos nas espécies de Escherichia e Akkermansia e diminuições nas espécies de Intestinibacter foram os efeitos mais consistentemente observados no microbioma.
• Esse trabalho enfatiza que as alterações do microbioma no diabetes tipo 2 estão predominantemente associadas à própria metformina, e não ao diabetes tipo 2 em si.

No entanto, ainda é necessária investigação adicional para saber se as alterações do microbioma são uma causa ou uma consequência do benefício terapêutico.

A metformina também parece ter efeitos diretos sobre a inflamação. Eles incluem efeitos na sinalização de NF-κB (um complexo proteico que controla a atividade de genes envolvidos na inflamação) e na diferenciação de monócitos (um tipo de glóbulo branco) em macrófagos (células que englobam e digerem restos celulares e patógenos). A metformina suprime citocinas pró-inflamatórias (moléculas de sinalização inflamatória) desses macrófagos.

Consistente com seus efeitos anti-inflamatórios, a metformina suprime a razão neutrófilos/linfócitos (NLR) no diabetes tipo 2. A NLR é um marcador de inflamação que recentemente ganhou atenção. No sangue, esses achados são apoiados por estudos observacionais que mostram supressão da NLR em humanos com diabetes tipo 2 e por ensaios randomizados controlados por placebo que mostram supressão de citocinas, incluindo a quimiocina 11 com motivo C-C (CCL11, também conhecida como eotaxina-1), com o tratamento com metformina.

O que isso significa para os pacientes: implicações clínicas

Então, o que toda essa ciência complexa significa para um paciente que toma metformina? Várias implicações práticas importantes surgem:

1. A metformina atua por meio de múltiplas vias, não apenas uma. Esta é uma boa notícia para os pacientes, pois significa que o medicamento pode ser eficaz mesmo que uma via não esteja funcionando de forma ideal. Mesmo pacientes com variações genéticas que reduzem a captação de metformina pelo fígado ainda experimentam todos os benefícios de redução do açúcar no sangue — provavelmente porque o intestino e outros mecanismos compensam.
2. O intestino é um alvo importante, não apenas o fígado. A descoberta de que uma formulação de metformina de liberação retardada, retida em grande parte no intestino, é tão eficaz quanto a versão padrão de liberação imediata confirma que os pacientes se beneficiam das ações da metformina nos intestinos. Esse conhecimento já está sendo usado para desenvolver formulações com menos efeitos colaterais.
3. Os efeitos colaterais gastrointestinais têm causas identificáveis. Os 20–30% dos pacientes que apresentam efeitos colaterais gastrointestinais (GI) e os ~5% que precisam interromper a medicação podem se beneficiar de estratégias como a mudança para formulações de liberação lenta ou evitar medicamentos que interagem com o OCT1 (como inibidores da bomba de prótons).
4. A conexão com o microbioma pode abrir novas portas. A descoberta de que a metformina altera significativamente as bactérias intestinais — aumentando espécies benéficas de Akkermansia — sugere que alguns dos benefícios do medicamento podem vir de seus efeitos sobre a comunidade microbiana no intestino. Isso pode levar a novas estratégias de tratamento no futuro.
5. Os efeitos anti-inflamatórios podem contribuir para benefícios mais amplos à saúde. A capacidade da metformina de suprimir a inflamação (reduzindo a razão neutrófilos/linfócitos e as citocinas inflamatórias) pode ajudar a explicar seus benefícios que vão além do controle da glicose, incluindo efeitos potenciais na saúde cardiovascular, prevenção do câncer e envelhecimento.

Limitações da pesquisa: o que ainda não sabemos

Os autores são transparentes sobre as limitações do conhecimento atual:

• Muitas evidências vêm de modelos animais. Muitos dos achados mecanicistas vêm de estudos em camundongos, ratos ou culturas de células. Embora sejam ferramentas de pesquisa poderosas, nem sempre refletem perfeitamente como o medicamento funciona em humanos com diabetes tipo 2.
• A questão da dose. Muitos experimentos de laboratório usaram concentrações de metformina muito mais altas do que as alcançadas no plasma humano (8–24 μmol/l). Embora se estime que as concentrações no fígado sejam mais altas (50–100 μmol/l), a relevância de alguns achados in vitro para a terapia no mundo real permanece em debate.
• Efeitos agudos versus crônicos. A revisão destaca diferenças claras entre a administração aguda e crônica de metformina. A maioria dos pacientes toma metformina cronicamente (a longo prazo), e as contribuições relativas dos vários mecanismos ao longo do tempo ainda estão sendo esclarecidas.
• Múltiplos alvos potenciais. As contribuições relativas da inibição do complexo I, inibição da glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial, ativação da AMPK, sinalização lisossomal e mecanismos mediados pelo intestino para o efeito geral de redução da glicose da metformina ainda são incertas.
• Microbioma: causa ou efeito? Embora a metformina claramente altere o microbioma intestinal, se essas alterações são uma causa ou uma consequência de seu benefício terapêutico ainda requer investigação.
• Os efeitos colaterais permanecem pouco compreendidos. Apesar de ser um grande problema clínico, os mecanismos da intolerância gastrointestinal (GI) ainda não estão totalmente estabelecidos.

Recomendações para pacientes

Com base nesta revisão e no conhecimento clínico atual, aqui estão recomendações práticas para pacientes que tomam ou consideram tomar metformina:

1. Não desanime se a metformina não parecer funcionar por meio de um único mecanismo. A eficácia do medicamento vem de múltiplas ações complementares no fígado, intestino e sistema imunológico.
2. Se você tiver efeitos colaterais digestivos, pergunte ao seu médico sobre uma formulação de liberação lenta (liberação prolongada). A pesquisa mostra que essas formulações reduzem as concentrações intestinais locais do medicamento e estão associadas a menos intolerância gastrointestinal (GI), permanecendo igualmente eficazes na redução da glicose no sangue.
3. Revise seus outros medicamentos. Se você estiver tomando inibidores da bomba de prótons (para refluxo ácido ou úlceras estomacais) e apresentar efeitos colaterais gastrointestinais (GI) com a metformina, converse com seu médico. A interação pode estar relacionada ao OCT1, um transportador envolvido tanto na captação de metformina quanto na intolerância à metformina.
4. Entenda que os efeitos intestinais fazem parte do benefício. As ações da metformina no intestino — incluindo a secreção de GLP-1 e as alterações do microbioma — são agora reconhecidas como grandes contribuintes para a sua eficácia na redução da glicose, e não meros efeitos colaterais a serem tolerados.
5. Mantenha-se informado. A pesquisa sobre os mecanismos da metformina está em andamento, e uma melhor compreensão de como o medicamento funciona já está levando a formulações e estratégias aprimoradas para reduzir os efeitos colaterais.
6. Nunca interrompa ou ajuste a metformina sem consultar o seu médico. Embora esta revisão se concentre nos mecanismos de ação, as decisões clínicas sobre o uso da metformina devem sempre ser tomadas em conjunto com a sua equipe médica.

Perguntas Frequentes

Como a metformina atua para reduzir o açúcar no sangue?

A metformina reduz o açúcar no sangue por meio de múltiplas ações. Ela reduz a produção de glicose pelo fígado, aumenta o uso de glicose pelos intestinos, aumenta a secreção do hormônio GLP-1, altera as bactérias intestinais e afeta as vias de energia celular. Esses mecanismos complementares juntos ajudam a controlar o açúcar no sangue, mesmo que uma via não esteja funcionando de forma ideal.

Por que a metformina causa efeitos colaterais digestivos?

Os efeitos colaterais digestivos afetam 20–30% dos pacientes e são graves o suficiente para fazer com que cerca de 5% interrompam o uso. As possíveis causas incluem concentrações muito altas de metformina nas células intestinais, efeitos na sinalização da serotonina, fatores genéticos envolvendo o OCT1 e os transportadores de serotonina, e alterações nas bactérias intestinais. As formas de liberação lenta frequentemente reduzem esses efeitos colaterais.

A metformina só é eficaz se atuar no fígado?

Não. O intestino é um alvo importante. Uma formulação de metformina de liberação retardada que permanece em grande parte no intestino reduz a glicose no sangue tão bem quanto a forma padrão de liberação imediata. Além disso, pessoas com variações genéticas que reduzem a captação hepática ainda obtêm todos os benefícios no açúcar no sangue, provavelmente porque o intestino e outros mecanismos compensam.

A metformina pode alterar as minhas bactérias intestinais?

Sim. Estudos mostram que a metformina altera o microbioma intestinal, aumentando de forma mais consistente as espécies Akkermansia e Escherichia e diminuindo as espécies Intestinibacter. Essas alterações do microbioma estão ligadas principalmente à própria metformina, e não ao diabetes tipo 2. Ainda está sendo investigado se essas alterações são uma causa ou uma consequência do benefício do medicamento.

A metformina tem efeitos anti-inflamatórios?

Pesquisas sugerem que a metformina suprime a inflamação. Ela reduz as citocinas pró-inflamatórias dos macrófagos e diminui a razão neutrófilos/linfócitos, um marcador de inflamação, no diabetes tipo 2. Um ensaio randomizado controlado por placebo mostrou a supressão da citocina CCL11 com o tratamento com metformina. Esses efeitos podem contribuir para benefícios à saúde além do controle da glicose.

O que devo fazer se tiver problemas estomacais com a metformina?

Pergunte ao seu médico sobre uma formulação de liberação lenta ou prolongada; pesquisas mostram que elas reduzem as concentrações intestinais locais e estão associadas a menos intolerância gastrointestinal, permanecendo igualmente eficazes. Se você também toma inibidores da bomba de prótons e apresenta efeitos colaterais, converse com o seu médico, pois pode haver uma interação medicamentosa envolvida.

A metformina é baseada em um medicamento fitoterápico?

A metformina é derivada da galegina, um produto natural da planta Galega officinalis, também chamada de arruda-caprária ou lilás-francês. Esta planta era usada na fitoterapia europeia medieval. A galegina foi testada na década de 1920, mas era muito tóxica. A metformina e a fenformina foram sintetizadas posteriormente; a fenformina foi retirada devido ao risco de acidose lática.

Meu médico prescreveu metformina para diabetes tipo 2, mas tenho problemas estomacais. Devo buscar uma segunda opinião sobre o meu tratamento?

Se você apresentar efeitos colaterais digestivos com a metformina, uma segunda opinião pode ajudá-lo a explorar alternativas. Pesquisas mostram que 20–30% dos pacientes têm problemas gastrointestinais, e cerca de 5% interrompem o medicamento. Uma formulação de liberação lenta pode reduzir esses efeitos colaterais, permanecendo igualmente eficaz. Além disso, se você toma inibidores da bomba de prótons, uma interação medicamentosa pode piorar a intolerância. Uma segunda opinião pode revisar a sua lista de medicamentos e sugerir ajustes. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da fonte

Original article title: REVIEW The mechanisms of action of metformin

Authors: Graham Rena, D. Grahame Hardie, and Ewan R. Pearson

Journal: Diabetologia (2017) 60:1577–1585

DOI: 10.1007/s00125-017-4342-z

Published: Received 28 March 2017; Accepted 19 April 2017; Published online: 3 August 2017

Affiliations: Division of Molecular & Clinical Medicine, School of Medicine, University of Dundee, Dundee, UK; and Division of Cell Signalling & Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, UK

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Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se apenas a fins educacionais e não substitui a orientação médica profissional. Consulte sempre seu médico sobre quaisquer dúvidas relacionadas aos seus medicamentos ou plano de tratamento.