Comparando Tratamentos para Esclerose Múltipla: Quais Terapias Funcionam Melhor ao Longo de 5 Anos?

Sumário

• Pontos-Chave
• Por Que Esta Pesquisa é Importante
• Como a Pesquisa Foi Realizada
• Resultados Detalhados da Comparação de Tratamentos
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• O Que o Estudo Não Conseguiu Comprovar
• Orientações Práticas para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Natalizumab reduziu o risco de recaída em 56% e a piora confirmada da incapacidade em 57%, em comparação com glatiramer.
• Fingolimod reduziu o risco de recaída em 40%, mas não reduziu significativamente a piora confirmada da incapacidade.
• Fumarato de dimetila reduziu o risco de recaída em 22%, mas não afetou significativamente os desfechos relacionados à incapacidade.
• Teriflunomida reduziu o risco de piora confirmada da incapacidade em 44%, mas não reduziu significativamente as recaídas.
• Nenhum tratamento foi associado a um aumento de 35% no risco de recaída em comparação com glatiramer.

Por Que Esta Pesquisa é Importante

A esclerose múltipla (EM) é uma condição neurológica crônica na qual o sistema imunológico ataca a cobertura protetora das fibras nervosas. As terapias modificadoras da doença (TMD) são medicamentos que podem reduzir as recaídas (exacerbações dos sintomas), retardar a progressão da incapacidade e atrasar a transição para estágios mais avançados da EM. Com muitas opções de tratamento disponíveis, pacientes e neurologistas precisam de evidências claras sobre quais terapias funcionam melhor a longo prazo.

Ensaios clínicos randomizados geralmente comparam um tratamento contra placebo, mas raramente comparam múltiplos tratamentos diretamente entre si. Isso cria uma lacuna significativa em nosso conhecimento sobre quais terapias são mais eficazes para diferentes pacientes. Este estudo internacional teve como objetivo preencher essa lacuna analisando dados do mundo real de milhares de pacientes acompanhados por até cinco anos.

A equipe de pesquisa utilizou métodos estatísticos avançados para emular o que um ensaio randomizado com múltiplos tratamentos mostraria se fosse viável realizá-lo. Eles compararam seis terapias comumente usadas: natalizumab (Tysabri), fingolimod (Gilenya), fumarato de dimetila (Tecfidera), teriflunomida (Aubagio), interferon beta (várias marcas) e acetato de glatiramer (Copaxone), juntamente com nenhum tratamento.

Como a Pesquisa Foi Realizada

Os pesquisadores analisaram dados de 23.236 pacientes com esclerose múltipla recidivante-remitente ou síndrome clinicamente isolada (uma forma inicial de EM) de 74 centros médicos em 35 países. Os dados vieram do registro MSBase, um banco de dados internacional que acompanha pacientes com EM ao longo do tempo. Os pacientes foram acompanhados desde sua primeira consulta clínica com dados de incapacidade registrados, com uma média de acompanhamento de 2,8 anos.

O estudo utilizou técnicas estatísticas sofisticadas chamadas modelos estruturais marginais para comparar os tratamentos, levando em conta as diferenças entre os grupos de pacientes. Essa abordagem ajudou a equilibrar os grupos de comparação em fatores importantes, como:

• Idade, sexo e status gravídico
• Duração da doença e nível de incapacidade
• Histórico de tratamentos anteriores
• Atividade recente de recaída
• Achados de RM (quando disponíveis)

Os pacientes foram analisados a partir do seu primeiro episódio de tratamento registrado e acompanhados até que mudassem de tratamento, interrompessero o uso ou atingissem o final do período do estudo. Os pesquisadores examinaram três desfechos principais: frequência de recaídas, piora confirmada da incapacidade (duração de pelo menos 12 meses) e melhora confirmada da incapacidade (também com duração de pelo menos 12 meses).

Os métodos estatísticos criaram comparações ponderadas que essencialmente perguntavam: "O que aconteceria se o mesmo grupo de pacientes recebesse diferentes tratamentos?" Isso permitiu comparações mais justas entre tratamentos que normalmente são prescritos para tipos diferentes de pacientes na prática clínica real.

Resultados Detalhados da Comparação dos Tratamentos

O estudo produziu dois tipos de comparações: efeitos médios do tratamento (ATE) que mostram como os tratamentos se comportariam em todos os pacientes, e efeitos médios do tratamento entre os tratados (ATT) que mostram como os tratamentos se comparam nos grupos específicos de pacientes que normalmente os recebem.

Redução das Recaídas

Em comparação com o acetato de glatiramer (usado como tratamento de referência), várias terapias mostraram eficácia superior na redução das recaídas:

• Natalizumab: redução de 56% no risco de recaída (HR=0,44, IC 95%=0,40 a 0,50)
• Fingolimod: redução de 40% no risco de recaída (HR=0,60, IC95%=0,54 a 0,66)
• Fumarato de dimetila: redução de 22% no risco de recaída (HR=0,78; IC 95%=0,66 a 0,92)
• Teriflunomida: redução de 11%, não estatisticamente significativa (HR=0,89; IC 95%=0,75 a 1,06)
• Interferon beta: redução de 5%, com valor borderline significativo (HR=0,95; IC 95%=0,89 a 1,00)
• Sem tratamento: risco de recaída aumentado em 35% (HR=1,35, IC 95%=1,27 a 1,44)

Piora da incapacidade

Para prevenir a piora confirmada da incapacidade (com duração de pelo menos 12 meses):

• Natalizumab: redução de 57% no risco de piora da incapacidade (HR=0,43, IC 95%=0,32 a 0,56)
• Fingolimod: redução de 15%, não estatisticamente significativa (HR=0,85, IC 95%=0,67 a 1,06)
• Fumarato de dimetila: redução de 14%, não estatisticamente significativa (HR=0,86, IC 95%=0,51 a 1,47)
• Teriflunomida: redução de 44% (HR=0,56, IC 95%=0,31 a 0,99)
• Interferon beta: aumento de risco de 8%, não significativo (HR=1,08, IC 95%=0,96 a 1,23)
• Sem tratamento: aumento de risco de 4%, não significativo (HR=1,04, IC 95%=0,89 a 1,21)

Melhora da incapacidade

Para promover a melhora confirmada da incapacidade (com duração de pelo menos 12 meses):

• Natalizumab: aumento de 32% na chance de melhora (HR=1,32, IC 95%=1,08 a 1,60)
• Fingolimod: aumento de 18% na chance, não significativo (HR=1,18, IC 95%=0,96 a 1,46)
• Fumarato de dimetila: aumento de 15% na chance, não significativo (HR=1,15, IC 95%=0,82 a 1,60)
• Teriflunomida: redução de 30% na chance, não significativa (HR=0,70, IC 95%=0,44 a 1,11)
• Interferon beta: aumento de 3% na chance, não significativo (HR=1,03, IC 95%=0,91 a 1,18)
• Sem tratamento: redução de 9% na chance, não significativa (HR=0,91, IC 95%=0,78 a 1,05)

As comparações pareadas (modelos ATT) confirmaram que o natalizumab e o fingolimod apresentaram consistentemente efeitos superiores em comparação com outras terapias tanto para a redução de recaídas quanto para os desfechos relacionados à incapacidade. Esses resultados permaneceram consistentes mesmo ao considerar os achados de ressonância magnética e ao utilizar diferentes tratamentos de referência para comparação.

O que Isso Significa para os Pacientes

Este estudo fornece evidências sólidas de que nem todos os tratamentos para a esclerose múltipla (EM) são igualmente eficazes. As terapias de maior eficácia, particularmente o natalizumab e o fingolimod, apresentaram desfechos significativamente melhores na redução de recaídas e na prevenção da progressão da incapacidade em comparação com as terapias de eficácia moderada.

Para pacientes com esclerose múltipla (EM) recidivante-remitente ativa, esses achados sugerem que iniciar o tratamento ou mudar para terapias de maior eficácia pode oferecer melhor proteção a longo prazo contra a atividade da doença. A redução de 56% no risco de recaída com natalizumab e a redução de 40% com fingolimod representam benefícios clínicos substanciais, que podem se traduzir em menos hospitalizações, menos dias afastados do trabalho e melhor qualidade de vida.

Os desfechos relacionados à incapacidade são particularmente importantes porque refletem a progressão a longo prazo, que impacta significativamente o funcionamento diário. A redução de 57% no risco de piora da incapacidade com natalizumab e o aumento de 32% na chance de melhora da incapacidade sugerem que este medicamento pode não apenas retardar a progressão da doença, mas potencialmente permitir alguma recuperação funcional.

Esses resultados apoiam o conceito de "escalonamento do tratamento" — iniciar com terapias de maior eficácia para pacientes com doença mais ativa, em vez de seguir uma abordagem passo a passo que começa com tratamentos de eficácia moderada. Essa estratégia pode ajudar a prevenir o acúmulo irreversível de incapacidade ao longo do tempo.

O que o Estudo Não Conseguiu Comprovar

Embora este estudo forneça evidências valiosas do mundo real, possui várias limitações que os pacientes devem compreender:

• Não é um ensaio randomizado: Apesar dos métodos estatísticos avançados, trata-se de um estudo observacional, o que significa que as decisões de tratamento foram tomadas pelos médicos e pelos pacientes, e não por atribuição aleatória.
• Vieses de seleção do tratamento: As terapias de maior eficácia são frequentemente prescritas para pacientes com doença mais ativa, o que pode fazer com que seus resultados pareçam menos favoráveis do que realmente são.
• Dados de ressonância magnética (RM) ausentes: Muitos pacientes não tinham informações completas de RM, embora análises de sensibilidade que incluíram dados de RM tenham mostrado resultados semelhantes.
• Efeitos colaterais e segurança: O estudo focou na eficácia, mas não comparou os efeitos colaterais, riscos ou perfis de segurança dos diferentes tratamentos.
• Tratamentos mais recentes: Algumas terapias mais recentes para EM não foram incluídas porque não eram amplamente utilizadas durante o período do estudo (2006-2019).

Os pesquisadores observaram que certos fatores foram desafiadores de equilibrar completamente entre os grupos de tratamento, particularmente os níveis de incapacidade para pacientes em natalizumab e a atividade recente de recaídas para pacientes em fingolimod. Eles ajustaram estatisticamente essas diferenças residuais, mas alguma incerteza permanece.

Orientações Práticas para Pacientes

Com base nesses achados, os pacientes com EM devem considerar o seguinte ao discutir opções de tratamento com seu neurologista:

1. Discuta os níveis de eficácia do tratamento: Pergunte ao seu médico sobre a eficácia relativa das diferentes opções terapêuticas, não apenas seus perfis de efeitos colaterais.
2. Considere sua atividade da doença
3. Pense no longo prazo: Os desfechos relacionados à incapacidade ao longo dos anos são mais importantes do que apenas a redução de recaídas a curto prazo.
4. Revise regularmente a resposta ao tratamento
5. Equilibre benefícios e riscos: Embora a eficácia seja importante, considere também os requisitos de monitoramento de segurança, o método de administração e os efeitos colaterais potenciais.
6. Participe de registros

Lembre-se de que as decisões de tratamento devem ser personalizadas com base nas características específicas da sua doença, estilo de vida, preferências e tolerância ao risco. Este estudo fornece evidências valiosas sobre a eficácia comparativa, mas as respostas individuais aos tratamentos podem variar.

Perguntas frequentes

Qual tratamento para EM é mais eficaz na prevenção de recaídas?

De acordo com o estudo, natalizumab (Tysabri) foi o mais eficaz na redução de recaídas, com uma redução de 56% no risco de recaída em comparação ao acetato de glatiramer. Fingolimod (Gilenya) também apresentou forte eficácia, com uma redução de 40%. Esses resultados provêm de dados do mundo real sobre mais de 23.000 pacientes acompanhados por até cinco anos.

Por que a incapacidade na EM piora apesar do tratamento?

O estudo constatou que nem todos os tratamentos previnem igualmente a progressão da incapacidade. O natalizumab reduziu o risco de piora confirmada da incapacidade em 57%, enquanto o fingolimod e o fumarato de dimetila não mostraram reduções estatisticamente significativas. Isso sugere que algumas terapias podem ser menos eficazes na prevenção da progressão a longo prazo, destacando a importância de escolher um tratamento de alta eficácia precocemente.

Os tratamentos para EM podem ajudar a melhorar a incapacidade existente?

Sim, o estudo constatou que o natalizumab aumentou em 32% a chance de melhora confirmada da incapacidade em comparação ao acetato de glatiramer. Outras terapias, como fingolimod e fumarato de dimetila, mostraram aumentos não significativos. Isso indica que alguns tratamentos podem não apenas retardar a progressão, mas também permitir alguma recuperação funcional.

O que significa uma redução de 56% no risco de recaída para alguém que toma natalizumab?

Uma redução de 56% no risco de recaída significa que, em comparação com pacientes que tomam acetato de glatiramer, aqueles que tomam natalizumab tiveram uma chance 56% menor de experimentar uma recaída durante o período do estudo. Esta foi a maior redução entre os tratamentos comparados, indicando que o natalizumab foi altamente eficaz na prevenção de recaídas nesta análise do mundo real.

Algum tratamento para EM pode melhorar a incapacidade existente?

Sim, o natalizumab foi associado a um aumento de 32% na chance de melhora confirmada da incapacidade com duração de pelo menos 12 meses. Outros tratamentos, como fingolimod e fumarato de dimetila, também mostraram aumentos nas chances, mas estes não foram estatisticamente significativos. Isso sugere que algumas terapias de maior eficácia podem ajudar alguns pacientes a recuperar função.

Existem diferenças na eficácia dos tratamentos para EM entre diferentes pacientes?

Sim, o estudo constatou que terapias de maior eficácia, como natalizumab e fingolimod, geralmente apresentaram melhores resultados, mas as respostas individuais podem variar. Os pesquisadores utilizaram métodos estatísticos para equilibrar as diferenças entre os pacientes, mas as decisões de tratamento devem ser personalizadas com base na atividade da doença, no estilo de vida e na tolerância ao risco.

Devo buscar uma segunda opinião antes de escolher entre natalizumab, fingolimod, fumarato de dimetila ou teriflunomida para minha EM recidivante-remitente?

Uma segunda opinião pode ajudá-lo a ponderar as compensações apresentadas em um grande estudo do mundo real com mais de 23.000 pacientes. O natalizumab reduziu o risco de recaída em 56% e a progressão da incapacidade em 57% em comparação ao acetato de glatiramer, enquanto o fingolimod reduziu as recaídas em 40%, mas não retardou significativamente a incapacidade. O fumarato de dimetila e a teriflunomida tiveram efeitos menores ou mistos. Como as respostas individuais variam, uma revisão independente por um especialista sobre sua atividade da doença e opções de tratamento pode esclarecer qual terapia está alinhada com seus objetivos a longo prazo. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da fonte

Original Article Title: Effectiveness of multiple disease-modifying therapies in relapsing-remitting multiple sclerosis: causal inference to emulate a multiarm randomised trial

Authors: Ibrahima Diouf, Charles B Malpas, Sifat Sharmin, Izanne Roos, Dana Horakova, Eva Kubala Havrdova, Francesco Patti, Vahid Shaygannejad, Serkan Ozakbas, Sara Eichau, Marco Onofrj, Alessandra Lugaresi, Raed Alroughani, Alexandre Prat, Pierre Duquette, Murat Terzi, Cavit Boz, Francois Grand'Maison, Patrizia Sola, Diana Ferraro, Pierre Grammond, Bassem Yamout, Ayse Altintas, Oliver Gerlach, Jeannette Lechner-Scott, Roberto Bergamaschi, Rana Karabudak, Gerardo Iuliano, Christopher McGuigan, Elisabetta Cartechini, Stella Hughes, Maria Jose Sa, Claudio Solaro, Ludwig Kappos, Suzanne Hodgkinson, Mark Slee, Franco Granella, Koen de Gans, Pamela A McCombe, Radek Ampapa, Anneke van der Walt, Helmut Butzkueven, José Luis Sánchez-Menoyo, Steve Vucic, Guy Laureys, Youssef Sidhom, Riadh Gouider, Tamara Castillo-Trivino, Orla Gray, Eduardo Aguera-Morales, Abdullah Al-Asmi, Cameron Shaw, Talal M Al-Harbi, Tunde Csepany, Angel P Sempere, Irene Treviño Frenk, Elizabeth A Stuart, Tomas Kalincik

Publication: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2023;94:1004-1011

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research analyzing data from 23,236 patients across 35 countries followed for up to 5 years.