Repensando o que Significa Modificar a Doença de Parkinson: Uma Nova Definição para uma Nova Era de Tratamentos

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que Isso Importa
• Definições Atuais de Modificação do Curso da Doença
• Desafios na Avaliação da Modificação do Curso da Doença
• O Papel dos Biomarcadores e do Estadiamento
• Novas Terapias com Potencial Modificador da Doença
• Direcionamento a Mecanismos Causais e Imunomodulação
• Abordagens Anti-Inflamatórias
• Intervenções Restauradoras e Regenerativas
• A Necessidade de uma Nova Definição
• Três Exemplos de Como uma Nova Definição Muda a Avaliação
• Implicações Clínicas para os Pacientes
• Limitações e Questões em Aberto
• Recomendações e Conclusões
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Uma definição mais ampla proposta: uma terapia modificadora da doença previne, retarda, interrompe ou reverte a progressão clínica que seja significativa para pacientes, médicos e agências reguladoras.
• Os objetivos da modificação do curso da doença variam conforme o estágio: prevenir os primeiros sintomas na fase prodrômica da doença, retardar a progressão na fase motora inicial da doença e prevenir complicações e declínio posteriormente.
• A estimulação cerebral profunda e as infusões de dopamina controlam os sintomas, mas não modificam a doença, pois a perda neuronal central continua.
• Um tratamento não pode ser julgado como modificador da doença apenas por biomarcadores, mas biomarcadores validados ajudam a separar os efeitos sintomáticos dos efeitos modificadores da doença.
• Períodos de observação mais longos podem ser necessários para demonstrar benefício, especialmente em doença agressiva, onde a desaceleração pode aparecer somente após dois ou três anos.

Contexto: Por Que Isso Importa

O tratamento da doença de Parkinson hoje depende principalmente da terapia de reposição oral de dopamina. Isso inclui a levodopa e outros medicamentos que atuam nas vias dopaminérgicas. Os médicos também usam medicamentos orais não dopaminérgicos, reposição de dopamina não oral e intervenções cirúrgicas para tratar os sintomas motores e não motores típicos da doença.

A levodopa e medicamentos dopaminérgicos semelhantes funcionam bem no início. Eles proporcionam controle inicial eficaz dos sintomas motores. No entanto, seu benefício diminui significativamente com o tempo. À medida que a doença de Parkinson progride, os pacientes frequentemente apresentam controle inadequado das características motoras cardinais: tremor, rigidez e bradicinesia (lentidão de movimento).

Os pacientes também desenvolvem características axiais. Estas incluem distúrbios da fala, da marcha e do equilíbrio. Complicações motoras relacionadas ao tratamento também surgem comumente. Estas incluem fenômenos de deterioração de fim de dose com flutuações na função motora e discinesias induzidas pela levodopa (movimentos involuntários). Essas complicações causam comprometimento funcional adicional e reduzem a qualidade de vida.

Ao mesmo tempo, as características não motoras tornam-se cada vez mais graves. Estas incluem fadiga, distúrbios do sono, dor, sintomas neuropsiquiátricos e déficits cognitivos. Essas características não motoras são frequentemente refratárias às intervenções terapêuticas atuais, o que significa que não respondem bem aos tratamentos disponíveis.

Esses desafios crescentes pioram profundamente a qualidade de vida. Eles aumentam a sobrecarga do cuidador. Eles também contribuem significativamente para a morbidade e mortalidade associadas à doença de Parkinson avançada.

Dada a progressão inevitável da doença, a capacidade de modificar a progressão da doença de Parkinson permanece uma necessidade-chave não atendida. É uma prioridade para pacientes, clínicos e cientistas. Novas terapias modificadoras da doença podem ter como alvo a patologia subjacente da doença de Parkinson. O objetivo é abordar todas as manifestações clinicamente importantes da doença. Alternativamente, elas podem visar preservar ou restaurar funções específicas, como o controle dopaminérgico do movimento.

Intervenções destinadas à modificação do curso da doença podem, portanto, incluir abordagens que abordem diretamente os mecanismos biológicos centrais da doença. Elas podem ativar indiretamente vias compensatórias. Elas também podem restaurar células perdidas, com impacto variável na base molecular subjacente da doença.

Para avançar neste campo, seria de grande valor estabelecer uma definição holística de modificação do curso da doença. Essa definição ajudaria a avaliar de forma significativa o potencial de novas terapias modificadoras da doença. Esta revisão explora as definições existentes, métodos de avaliação e terapias em desenvolvimento clínico. Também considera as perspectivas de pacientes e médicos sobre o que constitui uma modificação significativa da doença.

Definições Atuais de Modificação do Curso da Doença

Opiniões recentes de especialistas consideraram uma definição clinicamente aplicável de terapia modificadora da doença. Esta definição concentra-se nos processos fisiopatológicos dos próprios pacientes (as mudanças biológicas que causam a doença), sintomas e sinais. Inclui tratamentos que alteram a progressão da doença de várias maneiras. Eles podem abordar os processos fisiopatológicos diretamente. Eles podem melhorar as respostas compensatórias. Eles também podem reduzir a gravidade ou a propagação da patologia de outras maneiras.

Portanto, um tratamento que retarda, interrompe, reverte ou previne a progressão dos sintomas pode ser considerado como tendo modificado a doença. Isso se aplica se o efeito puder ser razoavelmente atribuído a mudanças biológicas ou estruturais no cérebro. Aplica-se independentemente de o tratamento ter como alvo as causas primárias da doença.

Os autores propõem uma reconsideração das intervenções. Isso engloba um retorno a uma consideração holística e inclusiva do que é considerado modificação do curso da doença. Isso deve incluir não apenas uma perspectiva de pesquisa rigorosa. Deve também incluir pontos de vista mais amplos de profissionais de saúde e, principalmente, de pessoas com experiência vivida da doença de Parkinson. Os autores acreditam que uma definição significativa utilizável em ensaios clínicos avançará o progresso. Também apoiará caminhos estratégicos de engajamento com agências reguladoras.

Também é importante incorporar em uma nova definição que os objetivos específicos da modificação do curso da doença na doença de Parkinson variarão conforme os estágios da doença.

• Na fase prodrômica da doença de Parkinson (a fase inicial antes do aparecimento dos sintomas motores), prevenir ou retardar a primeira manifestação das características motoras e não motoras deve ser considerado modificador da doença.
• Uma vez que os sintomas motores se manifestam, um objetivo valioso pode ser reverter ou retardar a progressão. O foco deve estar no aumento da funcionalidade, na preservação da autonomia e na melhoria da qualidade de vida.
• Em estágios mais avançados, a modificação do curso da doença pode ser a prevenção das complicações motoras da terapia com levodopa. Também pode ser a prevenção de um declínio adicional, incluindo demência, incapacidade grave e mortalidade prematura.

A importância de construir e operacionalizar uma definição de um tratamento que seja modificador da doença versus sintomático é complexa. Essa complexidade surge do conhecimento de que abordagens "sintomáticas" eficazes podem atingir objetivos semelhantes em pelo menos algumas dessas áreas.

Portanto, ao avaliar a modificação do curso da doença em ensaios clínicos, as melhorias percebidas podem ser causadas por efeitos diretos ou indiretos sobre os mecanismos subjacentes da doença e os sintomas. Por exemplo, a estimulação cerebral profunda e as terapias de infusão de dopamina podem proporcionar controle das características responsivas à dopamina. No entanto, elas não constituem modificação direta da doença, porque a perda neuronal central continua.

Estudos observacionais de longo prazo sugerem que a estimulação cerebral profunda retarda o início de marcos de incapacidade em estágio avançado e melhora a qualidade de vida. Mesmo assim, ela não modifica a patobiologia progressiva da doença de Parkinson.

Desafios na Avaliação da Modificação do Curso da Doença

Embora o objetivo de prevenir ou curar a doença de Parkinson possa não estar ao alcance imediato, graus variados de modificação do curso da doença ainda podem ser atingíveis. A consideração de como medir a modificação do curso da doença com base em uma definição recém-desenvolvida será, portanto, crítica. A falta de desfechos apropriados de progressão da doença pode ter contribuído para os resultados negativos em ensaios clínicos anteriores.

A necessidade de uma abordagem flexível é imposta pela heterogeneidade da doença de Parkinson. Essa heterogeneidade se aplica tanto às características clínicas quanto à etiologia (causas). A estratificação dos participantes do estudo por fenótipo clínico, sintomatologia ou estadiamento por estruturas biológicas poderia beneficiar a capacidade dos ensaios clínicos de confirmar ou excluir o potencial de novas terapias modificadoras da doença. Isso significa que as medidas clínicas e de biomarcadores podem não ser uma abordagem de "tamanho único".

O primeiro desafio fundamental no desenho do ensaio é distinguir entre os efeitos sintomáticos e modificadores da doença do tratamento em investigação. Vários desenhos de ensaio estabelecidos visam detectar efeitos modificadores da doença do tratamento. Estes incluem desenhos de washout, início tardio, retirada randomizada e grupos paralelos de longo prazo. Abordagens adaptativas mais recentes, como ensaios de múltiplos braços, múltiplos estágios e ensaios clínicos de plataforma, podem melhorar a eficiência. Elas permitem que múltiplas terapias ou doses candidatas sejam avaliadas dentro de uma infraestrutura compartilhada.

No entanto, além do desenho do ensaio, a definição e a seleção dos desfechos corretos podem desempenhar um papel igualmente importante na capacidade de um ensaio de detectar a modificação do curso da doença. As medidas de desfecho clínico comumente relatadas e usadas como desfechos primários têm se concentrado nos sintomas motores. Estas incluem a avaliação da gravidade da doença com a Revisão Patrocinada pela Movement Disorder Society da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS) ou uma de suas subescalas. Essas medidas podem ser influenciadas longitudinalmente pelo tratamento sintomático ou pela modificação do curso da doença.

Um exemplo bem conhecido é o ensaio clínico duplo-cego de início tardio com doses altas e baixas de rasagilina. Este ensaio demonstrou que a dose baixa atendeu aos desfechos primários de eficácia para modificação do curso da doença, enquanto a dose alta não atendeu. Os investigadores especularam que o benefício sintomático da dose mais alta mascarou o sinal de modificação do curso da doença. No entanto, isso foi impossível de verificar com os dados do ensaio clínico.

Demonstrar a modificação do curso da doença usando mudanças lentamente progressivas nos desfechos clínicos, conforme avaliado pela MDS-UPDRS, exige observações clínicas mais longas do que os ensaios tradicionais que testam a eficácia sintomática. Isso levanta múltiplos desafios, incluindo a retenção de pacientes e a consideração das inevitáveis mudanças na terapia concomitante.

Idealmente, as observações clínicas serão apoiadas por desfechos baseados em biomarcadores que reflitam de forma confiável a modificação do curso da doença. A experiência mais rica na incorporação de biomarcadores em ensaios clínicos que testam a modificação do curso da doença tem sido com neuroimagem. Isso inclui técnicas de medicina nuclear, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT). Essas técnicas oferecem avaliação minimamente invasiva de alvos moleculares, neurotransmissores, perda de nervos dopaminérgicos e atividade de rede. Elas oferecem a promessa de possivelmente apoiar a avaliação de potenciais terapias modificadoras da doença.

O Papel dos Biomarcadores e do Estadiamento

Sistemas integrados de estadiamento de pacientes foram propostos para incorporar biomarcadores validados. Estes ainda não estão em uso como desfechos primários em ensaios clínicos da doença de Parkinson que avaliam terapias modificadoras da doença. Tais sistemas incluem ensaios de amplificação de sementes de α-sinucleína caracterizados (testes que detectam aglomeração anormal de proteínas) com classificações definidas de sensibilidade e especificidade. Esses ensaios ajudam a detectar pacientes na fase prodrômica da doença. Os sistemas de estadiamento também incorporam imagens por meio de uma varredura do transportador de dopamina.

No entanto, persistem deficiências significativas na aplicação de sistemas de estadiamento baseados na agregação de α-sinucleína. Estas incluem a necessidade de atender ou exceder os padrões atuais de sensibilidade e especificidade. Eles devem considerar simultaneamente a ampla gama de apresentações clínicas e a heterogeneidade da progressão da doença de Parkinson. O teste requer uma amostra de líquido cefalorraquidiano ou uma biópsia de pele. Este teste ainda não foi validado como um desfecho adequado para ensaios clínicos.

Além disso, pode ser prematuro que os sistemas de estadiamento enfatizem exclusivamente a agregação de α-sinucleína. Isso ocorre porque tem sido cada vez mais reconhecido que pacientes com doença de Parkinson exibem múltiplas co-patologias. Estas incluem amiloide-β, tau hiperfosforilada e proteína de ligação a DNA de resposta transativa 43. Em vez disso, é necessária uma estrutura adaptável e responsiva para harmonizar os futuros esforços clínicos e científicos na doença de Parkinson.

Uma vez validados, e isso pode ser feito em vários estágios e várias coortes, tal classificação e estadiamento de pacientes podem oferecer um construto biológico. Este construto serviria como um sistema operacional para tratar pacientes com maior probabilidade de se beneficiar de tratamentos específicos direcionados a um processo biológico definido. Isso permitiria o tratamento o mais precoce possível e aceleraria o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença.

Outra abordagem, como a perda celular quantificada, pode não ser facilmente avaliada durante a vida. Pode não ser facilmente correlacionada com o desenvolvimento de sintomas em coortes de pessoas com doença de Parkinson. Isso poderia, em vez disso, reforçar a necessidade de pesquisa usando imagens médicas.

Para garantir que as mudanças biológicas se traduzam em melhorias tangíveis para o indivíduo, os biomarcadores devem ser calibrados em relação aos desfechos relatados pelo paciente e às escalas clínicas. Essa calibração usa métodos baseados em âncoras. Sob a definição holística proposta, esses biomarcadores devem ser integrados a marcos significativos da doença. Esses marcos incluem o início de quedas, o surgimento de demência ou a admissão em cuidados de longo prazo. Eles também devem ser integrados juntamente com avaliações objetivas de saúde digital.

Ao deslocar o foco para esses eventos de alto impacto e dados funcionais do mundo real, a avaliação de terapias modificadoras da doença pode ir além das escalas clínicas genéricas. Isso permite uma estrutura de avaliação mais personalizada. Essa estrutura leva em conta o subtipo da doença, o estágio e as prioridades específicas de cada pessoa. Ela garante que a "modificação" seja medida pelo seu impacto significativo na trajetória de vida do paciente.

Finalmente, indivíduos com formas genéticas da doença de Parkinson, ou perfis de biomarcadores específicos que denotam uma fisiopatologia dominante particular, podem se beneficiar de avaliações distintas de modificação do curso da doença. Exemplos incluem ensaios clínicos de inibidores da quinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2), intensificadores de β-glicocerebrosidase ou terapia gênica para PINK1 ou Parkina. Os mecanismos biológicos nesses casos podem ser abordados diretamente usando, por exemplo, biomarcadores baseados em fluidos.

Além disso, evidências acumuladas sugerem que, em subconjuntos de pacientes sem variantes genéticas de risco conhecidas, certos fenótipos celulares ou biomarcadores podem indicar o envolvimento dessas vias na patogênese da doença. Isso pode ajudar a estratificar os pacientes para tratamentos específicos de via. Por exemplo, o déficit de coesão centrossomal em células sanguíneas de um subconjunto de pacientes com doença de Parkinson apoia o uso desse biomarcador. Ele poderia identificar pacientes que podem se beneficiar de terapêuticas relacionadas à LRRK2. Independentemente do gatilho original da doença, estratégias de tratamento individualmente adaptadas podem ser desenvolvidas para atingir vias aberrantes específicas e conhecidas na doença de Parkinson de causa genética.

Em resumo, um tratamento pode não ser considerado modificador da doença com base apenas em biomarcadores. No entanto, os autores consideram que biomarcadores apropriados agregarão valor considerável ao desenvolvimento de terapias modificadoras da doença. Essas terapias terão um impacto significativo nos pacientes. Seu papel será fundamental para distinguir se o impacto de algumas terapias é sintomático ou modificador da doença.

Novas Terapias com Potencial Modificador da Doença

O pipeline terapêutico para a doença de Parkinson está passando atualmente por uma mudança de paradigma. Ele está se afastando do manejo sintomático em estágio avançado em direção à intervenção biológica precoce, visando múltiplos pontos da cascata neurodegenerativa. Uma visão geral das principais abordagens está resumida abaixo.

Esta seção pretende ser uma visão geral ilustrativa e não exaustiva de classes terapêuticas que desafiam as definições tradicionais de modificação do curso da doença. Os exemplos selecionados abrangem abordagens direcionadas a vias biológicas, imunomoduladoras, restauradoras baseadas em células e de circuitos/entrega de genes. Cada uma pode exigir diferentes padrões de evidência, biomarcadores e desfechos clínicos para apoiar uma alegação de modificação da doença.

Direcionamento de Mecanismos Causais e Imunomodulação

Ensaios clínicos atuais, como aqueles para o anticorpo monoclonal prasinezumabe, utilizam imunoterapia para se ligar e eliminar agregados tóxicos. Outras abordagens "a montante" incluem pequenas moléculas direcionadas à via LRRK2 (por exemplo, BIIB122). Elas também incluem oligonucleotídeos antissentido (ASOs) projetados para degradar o ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) da LRRK2. Essas terapias visam interromper os gatilhos iniciais da morte celular antes que ocorra perda neuronal significativa.

Abordagens Anti-inflamatórias

A neuroinflamação acelera a progressão da doença de Parkinson. Reconhecendo isso, os pesquisadores estão investigando agonistas do receptor de GLP-1 (originalmente desenvolvidos para diabetes) como a lixisenatida e a exenatida por suas propriedades neuroprotetoras. Além disso, novos inibidores do inflamassoma contendo domínio pirina da família de receptores do tipo NOD 3 (NLRP3) estão sendo testados. Eles visam reduzir a ativação imune crônica no cérebro que contribui para a neurotoxicidade contínua.

Intervenções Restauradoras e Regenerativas

Para estágios mais avançados, o foco muda para a restauração. Terapias celulares, como o bemdaneprocel (progenitores dopaminérgicos derivados de células-tronco), visam substituir neurônios perdidos no putâmen (uma região cerebral envolvida no controle do movimento).

Paralelamente a isso, as terapias gênicas usam vetores virais chamados vírus adeno-associado (AAV). Esses vetores entregam fatores de crescimento como o fator neurotrófico derivado de linhagem de células gliais (GDNF) para apoiar os neurônios sobreviventes. Alternativamente, eles entregam enzimas como a glicosilceramidase para restaurar a função lisossomal e atenuar a agregação de α-sinucleína.

A Necessidade de uma Nova Definição

Os ensaios clínicos tradicionais na doença de Parkinson têm se baseado quase exclusivamente em escalas motoras, como a MDS-UPDRS, para determinar o sucesso. No entanto, esta revisão destaca que essas medidas muitas vezes falham em distinguir entre um "impulso sintomático" temporário e uma mudança fundamental no curso da doença.

Uma nova definição holística é útil porque incorpora o engajamento do alvo biológico, a divergência sustentada das trajetórias clínicas e marcos centrados no paciente.

Três Exemplos de Como uma Nova Definição Muda a Avaliação

Abaixo estão três exemplos específicos de como esse conceito redefinido muda a forma como as terapias modernas são avaliadas, na opinião dos autores.

1. Ensaios clínicos com anticorpos monoclonais: Sob as definições tradicionais, esses ensaios clínicos têm sido frequentemente rotulados como fracassos porque não reduziram significativamente os escores motores dentro de um ano. No entanto, uma nova definição focada na desaceleração patológica pode ser proposta. Se um anticorpo reduzir com sucesso o acúmulo de α-sinucleína tóxica ou desacelerar a taxa de perda do transportador de dopamina na imagem, ele está "modificando a doença". Isso é verdade mesmo que os sintomas permaneçam estáveis em alguns pacientes. Períodos de observação mais longos também podem ser necessários para demonstrar benefício em doenças mais agressivas, nas quais a desaceleração pode ocorrer somente após a marca de 2 ou 3 anos.
2. Terapias celulares como bemdaneprocel: Estas representam um desafio único porque adicionam novas células produtoras de dopamina ao cérebro. Isso cria uma melhora sintomática que se assemelha àquela alcançada por doses mais altas de levodopa. Uma definição tradicional pode falhar em distinguir isso de um efeito medicamentoso. Uma definição nova e holística é útil aqui porque muda o foco para a integração e durabilidade a longo prazo. O sucesso é redefinido como a sobrevivência do enxerto (confirmada por tomografia por emissão de pósitrons com F-DOPA) e o adiamento de marcos de estágio avançado. Esses marcos incluem o início de períodos "OFF" ou discinesia, que tipicamente surgiriam à medida que a doença nativa progride. Como tal, as terapias celulares podem se alinhar primariamente com o grupo de terapias modificadoras da doença.
3. Terapias gênicas: Essas abordagens entregam genes terapêuticos a regiões cerebrais específicas. Uma nova definição avaliaria se a terapia altera a trajetória subjacente da doença, não apenas se melhora os sintomas temporariamente.

Implicações Clínicas para os Pacientes

Esta nova definição de modificação do curso da doença tem várias implicações importantes para os pacientes e suas famílias.

• Reconhecimento mais amplo do benefício: Tratamentos que retardam a doença sem melhorar imediatamente os sintomas ainda podem ser considerados bem-sucedidos. Isso significa que os pacientes podem se beneficiar de terapias mesmo que não se sintam melhor imediatamente.
• Foco no que mais importa: A nova definição prioriza desfechos com os quais os pacientes realmente se importam. Estes incluem manter a independência, evitar quedas, prevenir demência e adiar a necessidade de cuidados de longo prazo.
• Avaliação personalizada: A definição considera o subtipo da doença, o estágio e as prioridades individuais. Isso significa que dois pacientes com doença de Parkinson podem ter objetivos de tratamento diferentes e medidas de sucesso diferentes.
• Intervenção mais precoce: A definição apoia o tratamento dos pacientes o mais cedo possível, mesmo na fase prodrômica, antes do aparecimento dos sintomas motores. Isso poderia potencialmente prevenir ou atrasar o início de sintomas incapacitantes.
• Reconhecimento de formas genéticas: Pacientes com formas genéticas da doença de Parkinson podem se beneficiar de terapias direcionadas. Essas terapias abordam os mecanismos biológicos específicos que causam sua doença.

Limitações e Questões em Aberto

Os autores reconhecem várias limitações e questões em aberto neste campo.

• Validação de biomarcadores: Os biomarcadores atuais, como os ensaios de amplificação de sementes de α-sinucleína, ainda não são validados como desfechos adequados para ensaios clínicos. Eles requerem uma amostra de líquido cefalorraquidiano ou uma biópsia de pele, o que pode não ser prático para todos os pacientes.
• Heterogeneidade da doença: A doença de Parkinson varia amplamente entre os pacientes, tanto nas características clínicas quanto nas causas. Uma abordagem de "tamanho único" para medir a modificação do curso da doença não é apropriada.
• Co-patologias: Muitos pacientes com doença de Parkinson têm múltiplos tipos de patologia cerebral, incluindo amiloide-β, tau e TDP-43. Sistemas de estadiamento que se concentram apenas na α-sinucleína podem perder aspectos importantes da doença.
• Desafios no desenho do ensaio clínico: Demonstrar a modificação do curso da doença requer períodos de observação mais longos do que os ensaios clínicos tradicionais. Isso levanta desafios com a retenção de pacientes e a consideração de mudanças na medicação.
• Distinguir efeitos sintomáticos de efeitos modificadores da doença: Permanece difícil determinar se o benefício de um tratamento vem do alívio dos sintomas ou da mudança real do curso da doença.

Recomendações e Conclusões

Com base nesta revisão, os autores propõem várias recomendações-chave para o campo.

1. Adotar uma definição holística: Uma terapia modificadora da doença deve ser definida como um tratamento com capacidade demonstrada de prevenir, atrasar, interromper ou potencialmente reverter a progressão clínica. Isso deve ser medido em desfechos que sejam significativos e relevantes para pacientes, médicos e agências reguladoras.
2. Incluir desfechos centrados no paciente: Os desfechos devem incluir resultados que possam ser percebidos na vida diária e monitorados pelos médicos durante as consultas clínicas de acompanhamento. Eles devem ser apoiados por justificativa científica e biomarcadores ligados a mecanismos patológicos e circuitos cerebrais.
3. Integrar biomarcadores com marcos clínicos: Os biomarcadores devem ser integrados com marcos significativos da doença. Estes incluem o início de quedas, o surgimento de demência ou a admissão em cuidados de longo prazo. Eles também devem ser integrados com avaliações objetivas de saúde digital.
4. Considerar o estágio da doença: Os objetivos específicos da modificação do curso da doença devem variar de acordo com o estágio da doença. Na fase prodrômica da doença, a prevenção ou o atraso dos primeiros sintomas é o objetivo. Na fase motora inicial da doença, reverter ou retardar a progressão com foco na funcionalidade é fundamental. Em estágios mais avançados, prevenir complicações motoras e declínio adicional é primordial.
5. Desenvolver estruturas de avaliação personalizadas: A avaliação deve considerar o subtipo da doença, o estágio e as prioridades específicas da pessoa. Isso garante que a "modificação" seja medida pelo seu impacto significativo na trajetória de vida do paciente.
6. Apoiar períodos de observação mais longos: Períodos de observação mais longos podem ser necessários para demonstrar benefício, especialmente em doenças mais agressivas. A desaceleração pode ocorrer somente após o marco de 2 ou 3 anos.
7. Envolver pacientes e profissionais de saúde: A definição deve integrar as perspectivas de pacientes, profissionais de saúde e pesquisadores. Isso garante que o que mais importa para os pacientes seja central na forma como os tratamentos são avaliados.

Em conclusão, os autores consideram uma terapia modificadora da doença como um tratamento que tem uma capacidade demonstrada de prevenir, atrasar, interromper ou potencialmente reverter a progressão clínica. Isso deve ser medido em medidas que sejam significativas e relevantes para pacientes, médicos e agências reguladoras. Isso incluiria desfechos que podem ser percebidos na vida diária e monitorados por médicos durante consultas clínicas de acompanhamento. Esses desfechos também seriam apoiados por justificativa científica e biomarcadores ligados a mecanismos patológicos e circuitos cerebrais.

Perguntas Frequentes

O que conta como um tratamento modificador da doença para a doença de Parkinson?

Uma definição mais ampla proposta diz que uma terapia modificadora da doença é qualquer tratamento que possa prevenir, atrasar, interromper ou reverter a progressão clínica. Essa progressão deve ser significativa para pacientes, médicos e agências reguladoras. Esta definição é mais ampla do que as anteriores, que se concentravam principalmente em saber se um tratamento visava as causas biológicas subjacentes da doença.

Por que a definição atual de modificação do curso da doença é considerada muito restrita?

Definições mais antigas focavam em saber se um tratamento agia sobre os processos patológicos subjacentes. Os autores argumentam que isso deixa de fora tratamentos que melhoram as respostas compensatórias do corpo ou reduzem a extensão da propagação da patologia. Também falha em capturar o que importa para os pacientes, como manter a independência, evitar quedas ou atrasar a demência, o que uma definição mais ampla incluiria.

A estimulação cerebral profunda modifica a doença?

Não. A estimulação cerebral profunda e a infusão de dopamina podem controlar as características responsivas à dopamina, mas não são modificação direta da doença porque a perda neuronal central continua. Estudos observacionais de longo prazo sugerem que a estimulação cerebral profunda atrasa marcos de incapacidade em estágio avançado e melhora a qualidade de vida, mas não modifica a patobiologia progressiva da doença de Parkinson.

Por que alguns ensaios clínicos de tratamento para Parkinson foram chamados de fracassos?

Os ensaios clínicos frequentemente se basearam em escalas motoras como a MDS-UPDRS e foram rotulados como fracassos quando os escores motores não melhoraram dentro de cerca de um ano. Sob uma definição mais ampla, um tratamento que retarda o acúmulo de proteína tóxica ou a perda do transportador de dopamina em exames de imagem poderia contar como modificador da doença, mesmo que os sintomas permaneçam estáveis em alguns pacientes.

O que é um biomarcador e ele sozinho pode mostrar que um tratamento funciona?

Um biomarcador é um sinal biológico mensurável, como um exame de imagem ou um teste de proteína. Um tratamento não pode ser considerado modificador da doença com base apenas em biomarcadores. No entanto, biomarcadores apropriados agregam valor considerável, especialmente para distinguir se o efeito de uma terapia é sintomático ou verdadeiramente modificador da doença, e devem estar ligados a desfechos que os pacientes sentem.

Tratar o Parkinson mais cedo, antes dos sintomas motores, poderia ajudar?

A definição proposta apoia o tratamento dos pacientes o mais cedo possível, incluindo a fase prodrômica antes do aparecimento dos sintomas motores. Nessa fase, prevenir ou atrasar as primeiras características motoras e não motoras contaria como modificação do curso da doença. Isso poderia potencialmente prevenir ou atrasar o início de sintomas incapacitantes, embora os biomarcadores para este estágio ainda não estejam validados como desfechos de ensaios clínicos.

Uma terapia modificadora da doença me fará sentir melhor imediatamente?

Não necessariamente. Sob a definição mais ampla, tratamentos que retardam a doença sem melhorar imediatamente os sintomas ainda podem ser considerados bem-sucedidos, de modo que os pacientes podem se beneficiar mesmo que não se sintam melhor imediatamente. A avaliação se concentraria em desfechos que importam para os pacientes, como independência, quedas, demência e adiamento de cuidados de longo prazo.

Quando um paciente com doença de Parkinson deve buscar uma segunda opinião sobre se um tratamento é verdadeiramente modificador da doença?

Uma segunda opinião pode ajudar quando não está claro se uma terapia está alterando o curso da doença ou apenas aliviando os sintomas. A levodopa e medicamentos similares controlam os sintomas motores no início, mas o benefício diminui com o tempo, e surgem complicações motoras como deterioração de fim de dose e discinesias. Tratamentos que retardam a progressão sem melhora imediata dos sintomas ainda podem ser considerados bem-sucedidos, e os objetivos diferem por estágio, desde retardar os primeiros sintomas até prevenir quedas, demência ou cuidados de longo prazo. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Rethinking the concept of disease modification in an evolving Parkinson's disease treatment landscape.

Authors: Antonini A, Gross RE, De Leon M, Kwok K, Foltynie T, Höglinger G, Gasser T, Corvol JC, Pedrosa DJ, Volkmann J, Henchcliffe C.

Publication: Journal of Parkinson's Disease, 2026, pages 1–15

DOI: 10.1177/1877718X261481704

Article type: Review

Received: 1 December 2025; Accepted: 12 August 2026

Corresponding author: Claire Henchcliffe, University of California, Irvine, 200 S. Manchester Ave. Ste 206, Irvine, California USA. Email: chenchcl@hs.uci.edu

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares. O artigo original é distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Atribuição-NãoComercial 4.0, que permite o uso não comercial, reprodução e distribuição do trabalho sem permissão adicional, desde que o trabalho original seja atribuído conforme especificado na página SAGE e Open Access.