Novo Teste de Expressão Gênica Prevê Desfechos de Meningioma e Respostas à Radioterapia Melhor do que os Métodos Atuais

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante
• Como a Pesquisa Foi Conduzida
• Desenvolvimento do Biomarcador de Expressão Gênica
• Validação Analítica: Testando a Confiabilidade
• Validação Clínica: Testando a Precisão em Pacientes Reais
• Comparando o Biomarcador com Outros Sistemas de Classificação
• Prevendo Respostas à Radioterapia
• Validação em um Ensaio Clínico Prospectivo
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O Que o Estudo Não Pôde Provar
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Um biomarcador de expressão gênica de 34 genes previu a recidiva e a sobrevida do meningioma melhor do que o padrão de grau da OMS de 2021 em uma coorte de validação de 1.856 tumores de 12 instituições.
• Em uma coorte retrospectiva multicêntrica, a ausência de recidiva local em 5 anos foi de 92,2% para risco baixo, 72,6% para risco intermediário e 19,4% para risco alto.
• Nessa coorte, pacientes com biomarcador e características cirúrgicas desfavoráveis se beneficiaram da radioterapia pós-operatória (razão de riscos 0,54), enquanto pacientes favoráveis não se beneficiaram.
• O biomarcador reclassificou 52,0% dos meningiomas em comparação com os critérios clínicos e sugeriu que o manejo pós-operatório poderia ser refinado para 29,8% dos pacientes.
• O teste ainda não está amplamente disponível na prática clínica; pergunte ao seu médico sobre testes moleculares, decisões de radioterapia e ensaios clínicos.

Contexto: Por Que Esta Pesquisa É Importante

Os meningiomas são os tumores cerebrais primários mais comuns, representando 39,7% de todos os tumores intracranianos primários (tumores que se originam no cérebro). Esses tumores são os únicos tumores cerebrais mais comuns em mulheres, pacientes negros e pacientes idosos. Esses grupos estão sub-representados em ensaios clínicos de tumores cerebrais.

As opções de tratamento para meningiomas são amplamente limitadas à cirurgia e à radioterapia (radioterapia). As terapias sistêmicas (medicamentos que viajam pela corrente sanguínea) permanecem ineficazes ou experimentais para esse tipo de tumor.

Historicamente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) tem classificado os meningiomas com base na aparência das células tumorais sob um microscópio. Esse sistema de classificação analisa características como a contagem mitótica (o número de células em divisão ativa). Os graus variam de 1 (menos agressivo) a 3 (mais agressivo).

A maioria dos meningiomas de grau 1 da OMS pode ser tratada de forma eficaz com cirurgia ou radioterapia. No entanto, muitos meningiomas de grau 2 ou 3 da OMS resistem ao tratamento e causam problemas neurológicos significativos e morte. Alguns meningiomas de grau 1 da OMS recidivam de maneiras que não podem ser previstas pela sua aparência sob um microscópio. Alguns meningiomas de grau 2 ou 3 da OMS são inesperadamente bem controlados com cirurgia e radioterapia.

Essa incerteza criou controvérsia em torno de como classificar o risco de meningioma e como tratar esses tumores. Dois ensaios clínicos de Fase III — NRG BN-003 e EORTC 1308 — estão atualmente randomizando pacientes com meningiomas primários de grau 2 da OMS. Os ensaios estão randomizando pacientes para vigilância pós-operatória (conduta expectante) ou radioterapia pós-operatória após ressecção total macroscópica (remoção completa do tumor).

Os únicos estudos prospectivos multicêntricos de radioterapia para meningioma que relataram dados são o RTOG 0539 e o EORTC 22042. Esses ensaios clínicos de Fase II fornecem dados de segurança e resultados não randomizados com base em critérios clínicos. Esses critérios não preveem respostas à radioterapia na maioria dos estudos retrospectivos (estudos que analisam dados passados de pacientes).

Em 2021, a OMS revisou os critérios de classificação de meningioma. Os novos critérios incorporam mutações hotspot no promotor de TERT raras (alterações genéticas específicas). Os novos critérios incorporam a deleção homozigótica de CDKN2A/B (perda de ambas as cópias de um gene específico). Os novos critérios incorporam essas características juntamente com as características microscópicas tradicionais. Essa atualização reflete uma compreensão crescente do panorama molecular dos meningiomas a partir de diversos estudos bioinformáticos.

Os pesquisadores usaram várias abordagens moleculares para classificar os meningiomas. Isso inclui o sequenciamento de DNA. Isso inclui análises de variantes do número de cópias (CNV) (que analisam ganhos ou perdas de segmentos cromossômicos). Isso inclui o sequenciamento de RNA. Isso inclui o perfil de metilação do DNA (que analisa marcadores químicos no DNA que afetam a atividade gênica). Foram propostos sistemas integrados que combinam CNVs, status de CDKN2A/B, metilação do DNA e características microscópicas.

Não se sabia qual desses diversos sistemas de classificação poderia otimizar melhor a estratificação de risco ou prever as respostas à radioterapia pós-operatória para pacientes com meningiomas.

O conhecimento das vias biológicas subjacentes a diversos tipos de câncer gerou biomarcadores robustos de expressão gênica direcionada. Esses biomarcadores são recomendados para estratificação de risco e previsão de resposta ao tratamento pela Rede Nacional Abrangente de Câncer (NCCN). Um pequeno estudo piloto sugeriu que o perfil de expressão gênica direcionada pode ser útil para a estratificação de risco de meningioma. No entanto, um biomarcador de expressão gênica otimizado — bem como sua validade analítica, validade clínica, generalização e potencial impacto no manejo pós-operatório do meningioma — era desconhecido.

Como a Pesquisa Foi Conduzida

Os pesquisadores usaram o conhecimento das vias biológicas subjacentes aos meningiomas de estudos bioinformáticos anteriores. Eles desenvolveram um biomarcador de expressão gênica de 34 genes que é prognóstico para desfechos clínicos em uma coorte de descoberta de instituição única (um grupo de pacientes usado para desenvolver o teste).

Os pesquisadores então realizaram a validação clínica e analítica do biomarcador de expressão gênica usando meningiomas independentes de uma grande coorte retrospectiva multicêntrica. Eles compararam o desempenho do biomarcador entre os sistemas contemporâneos de classificação de meningioma e contextos clínicos usando um total de 4.898 ensaios bioinformáticos.

O estudo incluiu vários grupos principais:

• Coorte de descoberta: 173 meningiomas usados para desenvolver o biomarcador de expressão gênica de 34 genes e o escore de risco
• Coorte de validação analítica: 1.219 meningiomas de 8 instituições, usados para testar a reprodutibilidade e a confiabilidade
• Coorte multicêntrica retrospectiva de validação clínica: 866 meningiomas de 6 instituições (572 amostras congeladas, 294 amostras emblocadas em parafina e fixadas em formalina)
• Coorte de ensaio clínico prospectivo: 103 meningiomas de pacientes incluídos no ensaio clínico RTOG 0539

Os pesquisadores também forneceram validação independente e cega do biomarcador de expressão gênica. Isso significa que os pesquisadores que analisaram as amostras não conheciam os desfechos clínicos dos pacientes, evitando viés.

Desenvolvimento do Biomarcador de Expressão Gênica

O perfil de expressão gênica direcionado de 173 meningiomas na coorte de descoberta resultou em um biomarcador de expressão gênica de 34 genes. Este biomarcador produz um escore de risco contínuo entre 0 e 1. Os pesquisadores converteram esse escore contínuo em grupos discretos de risco baixo, intermediário e alto para análises de Kaplan-Meier (um método estatístico para medir a sobrevida ao longo do tempo).

O biomarcador de expressão gênica foi bem distribuído entre as localizações de meningiomas intracranianos (localizações dentro do crânio) e variantes somáticas curtas recorrentes (mutações genéticas encontradas no tumor). O biomarcador foi prognóstico para ausência de recidiva local (ARL, significando que o tumor não voltou onde começou) e sobrevida global (SG, significando quanto tempo os pacientes viveram).

O modelo do biomarcador de expressão gênica, o escore de risco e os pontos de corte foram bloqueados e aplicados sem alteração às coortes de validação multicêntricas retrospectivas e prospectivas de 12 instituições. Bloquear o modelo significa que os pesquisadores não o alteraram após ver os resultados da validação, o que evita viés.

Os genes incluídos no biomarcador estão envolvidos em várias funções celulares importantes:

• Regulação do ciclo celular e epigenética: CDK6, CDKN2A, CDC20, CKS2, CHEK1, EZH2, MYBL1
• Estabilidade mitótica (divisão celular adequada): KIF20A
• Genes localizados em variantes do número de cópias recorrentes: LINC02593 no cromossomo 1p, TMEM30B no 14q, USF1 no 1q, ARID1B no 6q
• Genes relacionados ao sistema imunológico: CCL21, CD3E
• Marcadores prognósticos previamente identificados em meningioma: PGR, IGF2, COL1A1

A inspeção dos genes que compõem o biomarcador na arquitetura celular de meningiomas a partir de sequenciamento de RNA de célula única revelou que alguns genes do biomarcador são enriquecidos em células de meningioma. Outros genes do biomarcador são expressos pelo microambiente tumoral (as células e estruturas normais que circundam o tumor).

Validação Analítica: Testando a Confiabilidade

A validade analítica refere-se à confiabilidade com que um teste produz os mesmos resultados sob diferentes condições. Os pesquisadores estabeleceram a validade analítica usando a coorte multicêntrica de validação analítica de 1.219 meningiomas de 8 instituições.

Os pesquisadores testaram várias condições:

• Reprodutibilidade ao longo do tempo: Condições de teste-reteste geraram escores de risco de expressão gênica concordantes (concordantes)
• Reprodutibilidade entre laboratórios: Diferentes centros geraram escores de risco de expressão gênica concordantes
• Amostras pareadas congeladas e emblocadas em parafina e fixadas em formalina: Meningiomas congelados e emblocados em parafina e fixados em formalina (uma forma comum de preservar tecido) geraram escores de risco de expressão gênica concordantes
• Diferentes abordagens de quantificação: Tanto as abordagens de sequenciamento de RNA quanto as de microarranjos foram viáveis e discriminativas para os desfechos do meningioma quando usadas para avaliar a assinatura de 34 genes

Com relação à interoperabilidade entre plataformas (se diferentes plataformas de teste dão a mesma resposta), os pesquisadores encontraram uma limitação. O perfil de metilação do DNA só foi capaz de prever o escore de risco de expressão gênica em um grau moderado. Isso significa que o teste de metilação do DNA não é um substituto perfeito para o biomarcador de expressão gênica.

Validação Clínica: Testando a Precisão em Pacientes Reais

Na coorte de validação clínica retrospectiva multicêntrica de 866 meningiomas de 6 instituições, o biomarcador de expressão gênica alcançou um índice de concordância (índice-c) de 0,78 para ausência de recidiva local e 0,78 para sobrevida global. O índice-c mede quão bem um teste prevê desfechos; 0,5 é acaso aleatório e 1,0 é previsão perfeita.

O biomarcador de expressão gênica delineou grupos de risco baixo, intermediário e alto clinicamente significativos. As taxas de ausência de recidiva local em 5 anos foram:

• Risco baixo: 92,2% (IC de 95% 88,3–96,2%)
• Risco intermediário: 72,6% (IC de 95% 67,8–77,8%)
• Risco alto: 19,4% (IC de 95% 13,5–28,0%)

Esses resultados significam que os pacientes no grupo de risco baixo tiveram uma chance de 92,2% de permanecer livres de recidiva local em 5 anos. Os pacientes no grupo de risco alto tiveram apenas uma chance de 19,4% de permanecer livres de recidiva local em 5 anos.

O biomarcador de expressão gênica permaneceu bem calibrado em meningiomas de instituições individuais de validação clínica. Bem calibrado significa que o risco previsto correspondeu ao risco real observado.

O biomarcador de expressão gênica foi prognóstico para ausência de recidiva local e sobrevida global em várias situações clínicas:

• Entre meningiomas apresentados em cenários primários ou recorrentes
• Após ressecção total macroscópica (RTM, remoção completa) ou ressecção subtotal (RST, remoção parcial)
• Entre os graus da Organização Mundial da Saúde usando critérios histológicos (OMS 2016) ou critérios histológicos e moleculares (OMS 2021)

O biomarcador de expressão gênica permaneceu independentemente prognóstico na análise multivariada. A análise multivariada é um método estatístico que considera múltiplos fatores ao mesmo tempo. A análise incorporou o cenário do meningioma (primário ou recorrente), a extensão da ressecção e o grau da OMS.

O biomarcador de expressão gênica também foi prognóstico para ausência de recidiva local e sobrevida global dentro de estratos de outros sistemas de classificação molecular de meningioma. Esses sistemas são baseados em sondas de metilação do DNA, grupos, subgrupos ou famílias, ou baseados em tipos de expressão gênica, escore integrado ou grau integrado. O biomarcador de expressão gênica permaneceu independentemente prognóstico em análises multivariadas incorporando cada um dos 9 outros sistemas de classificação de meningioma.

Comparando o Biomarcador com Outros Sistemas de Classificação

Os pesquisadores compararam o biomarcador de expressão gênica com 9 outros sistemas de classificação de meningioma. Esses sistemas são baseados em critérios moleculares, critérios moleculares e histológicos, ou critérios da OMS. Os pesquisadores usaram combinações de modelos pareados para essa comparação.

O biomarcador de expressão gênica forneceu informações prognósticas adicionais para ausência de recidiva local e sobrevida global em combinação com cada um dos 9 outros sistemas testados. Nenhum outro sistema de classificação de meningioma forneceu informações prognósticas adicionais para ausência de recidiva local em combinação com o biomarcador de expressão gênica. Apenas o grau da OMS 2021 forneceu informações prognósticas adicionais para sobrevida global.

O biomarcador de expressão gênica alcançou o menor escore de erro de Brier ao longo do tempo para ausência de recidiva local entre os sistemas de classificação de meningioma. O escore de Brier mede a precisão das previsões probabilísticas; um escore menor significa melhor precisão. O biomarcador de expressão gênica teve um escore de erro comparável ao grau da OMS 2021 e ao grau integrado ao longo do tempo para sobrevida global.

O biomarcador de expressão gênica alcançou a maior área sob a curva (AUC) de 5 anos para LFFR (0,81) e SG (0,80) entre os sistemas de classificação de meningioma. A AUC é uma medida de quão bem um teste pode distinguir entre pacientes que terão e não terão um desfecho específico.

A melhora na AUC em comparação com o próximo sistema de melhor desempenho (grau integrado) foi de +0,07 para LFFR (IC de 95% 0,02–0,12, P<0,001). A melhora em comparação com o padrão de cuidado atual (grau da OMS 2021) foi de +0,11 para LFFR (IC de 95% 0,07–0,17, P<0,001). Um valor de P menor que 0,001 significa que há menos de 0,1% de chance de que esse resultado tenha ocorrido por acaso.

Para traduzir esses achados para a prática clínica, os pesquisadores geraram nomogramas. Nomogramas são ferramentas visuais que preveem a probabilidade de um desfecho específico. Esses nomogramas preveem LFFR ou SG de 5 anos com base no escore de risco de expressão gênica do meningioma, cenário (primário ou recorrente), extensão da ressecção e grau da OMS.

Prevendo Respostas à Radioterapia

Os pesquisadores buscaram incorporar o biomarcador de expressão gênica em uma estrutura clínica consistente com as diretrizes contemporâneas da NCCN e da Associação Europeia de Neuro-Oncologia (EANO). Os pesquisadores estratificaram meningiomas tratados com monoterapia cirúrgica (apenas cirurgia). Os pesquisadores estratificaram meningiomas na coorte de validação clínica retrospectiva multicêntrica. Eles estratificaram por extensão da ressecção e escore de risco de expressão gênica.

Essa estratificação resultou em uma gama de subgrupos clínicos abrangendo o espectro de risco de recidiva. A LFFR de 5 anos variou de 96,1% para meningiomas de baixo risco de expressão gênica com RTG (remoção completa) a 9,8% para meningiomas de alto risco de expressão gênica com RSP (remoção parcial).

Com base nesses estratos combinados de biomarcador e cirúrgicos, os pesquisadores distinguiram meningiomas favoráveis e desfavoráveis:

• Favorável: Baixo risco de expressão gênica com qualquer ressecção, ou risco intermediário de expressão gênica com RTG
• Desfavorável: Risco intermediário de expressão gênica com RSP, ou alto risco de expressão gênica com qualquer ressecção

Na prática clínica, meningiomas com características histológicas desfavoráveis ou RSP são frequentemente tratados com radioterapia pós-operatória com base em dados retrospectivos. NRG BN-003 e EORTC 1308 representam importantes estudos prospectivos de radioterapia para meningioma. No entanto, esses ensaios foram iniciados antes do desenvolvimento de biomarcadores para estratificação de risco de meningioma. Esses ensaios não incorporam biomarcadores que poderiam potencialmente elucidar as respostas à radioterapia pós-operatória.

Na coorte de validação clínica retrospectiva multicêntrica, o biomarcador de expressão gênica permaneceu prognóstico para desfechos de meningioma primário entre pacientes que receberam radioterapia pós-operatória fracionada. Radioterapia fracionada significa que a radiação é administrada em múltiplas doses menores, em vez de uma dose grande. O biomarcador também foi prognóstico entre pacientes com meningiomas primários de grau 2 da OMS com RTG que poderiam ter sido elegíveis para NRG BN-003 ou EORTC 1308.

No entanto, na ausência de estratificação por biomarcador, meningiomas primários de grau 2 da OMS com RTG não se beneficiaram da radioterapia pós-operatória na coorte de validação clínica retrospectiva multicêntrica. Isso significa que, sem o biomarcador, os médicos não poderiam dizer quais pacientes se beneficiariam da radioterapia.

Para determinar se o biomarcador de expressão gênica poderia prever as respostas à radioterapia do meningioma, os pesquisadores estratificaram meningiomas primários de grau 2 da OMS com base em critérios favoráveis versus desfavoráveis de biomarcador e cirúrgicos. Os resultados mostraram:

• Meningiomas primários de grau 2 da OMS desfavoráveis: Beneficiaram-se da radioterapia pós-operatória (HR 0,33, IC de 95% 0,14–0,76, P=0,009)
• Meningiomas primários de grau 2 da OMS favoráveis: Não se beneficiaram da radioterapia pós-operatória (P=0,88)

Uma razão de riscos (HR) de 0,33 significa que os pacientes no grupo desfavorável que receberam radioterapia tiveram um risco 67% menor de recidiva em comparação com aqueles que não receberam radioterapia.

Os pesquisadores então aplicaram os mesmos estratos de biomarcador e cirúrgicos em todos os graus da OMS na coorte de validação clínica retrospectiva multicêntrica. Eles usaram pareamento por propensão com base no escore de risco de expressão gênica, extensão da ressecção e grau da OMS. O pareamento por propensão é uma técnica estatística que cria grupos comparáveis de pacientes. Os resultados mostraram:

• Meningiomas desfavoráveis: Beneficiaram-se da radioterapia pós-operatória (HR 0,54, IC de 95% 0,37–0,78, P=0,0001)
• Meningiomas favoráveis: Não se beneficiaram da radioterapia pós-operatória (P=0,42)

RTOG 0539 foi um ensaio prospectivo multicêntrico de Fase II que inscreveu pacientes com meningiomas de 78 instituições. O ensaio designou os pacientes em 3 grupos de risco clínico:

1. Baixo risco clínico: Meningiomas primários de grau 1 da OMS após qualquer ressecção
2. Risco clínico intermediário: Meningiomas recorrentes de grau 1 da OMS após qualquer ressecção, ou meningiomas primários de grau 2 da OMS após RTB
3. Alto risco clínico: Meningiomas de grau 3 da OMS após qualquer ressecção, meningiomas recorrentes de grau 2 da OMS após qualquer ressecção e meningiomas primários de grau 2 da OMS após RTS

Pacientes de risco clínico intermediário e alto inscritos no RTOG 0539 receberam radioterapia pós-operatória. Pacientes de baixo risco clínico foram submetidos a vigilância pós-operatória (conduta expectante).

Para determinar como o biomarcador de expressão gênica poderia potencialmente refinar o manejo pós-operatório, os pesquisadores atribuíram os meningiomas da coorte de validação clínica retrospectiva multicêntrica aos grupos de risco clínico do RTOG 0539. Em seguida, compararam essas atribuições aos grupos de risco do biomarcador de expressão gênica.

O biomarcador de expressão gênica melhorou a discriminação dos desfechos dos meningiomas entre os grupos clínicos usados para a estratificação da radioterapia pós-operatória no RTOG 0539. O biomarcador reclassificou 52,0% dos meningiomas em comparação com os critérios clínicos. Isso incluiu o rebaixamento de 21,3% dos pacientes de risco clínico intermediário que teriam recebido radioterapia pós-operatória no RTOG 0539. Rebaixamento significa que o biomarcador identificou esses pacientes como de menor risco do que os critérios clínicos sugeriam.

Os pesquisadores usaram estratos de biomarcador favorável versus desfavorável e cirúrgico que predizem respostas à radioterapia. Esses dados sugerem que o manejo pós-operatório poderia ter sido refinado para 29,8% dos pacientes na coorte de validação clínica retrospectiva multicêntrica. Isso é comparado aos critérios clínicos do RTOG 0539.

Validação em um Ensaio Clínico Prospectivo

Os pesquisadores realizaram validação independente e cega para os investigadores do biomarcador de expressão gênica usando meningiomas e dados clínicos que foram coletados prospectivamente de pacientes inscritos no próprio RTOG 0539. Esta coorte prospectiva incluiu 103 pacientes.

Em comparação com os grupos de risco clínico usados para alocar pacientes à radioterapia pós-operatória ou vigilância pós-operatória neste estudo, o biomarcador de expressão gênica reclassificou 39,8% dos meningiomas do RTOG 0539. Isso incluiu o rebaixamento de 30,3% dos pacientes de risco clínico intermediário que receberam radioterapia pós-operatória.

O biomarcador de expressão gênica foi prognóstico para sobrevida livre de progressão (SLP, significando o tempo antes de o tumor crescer ou voltar) e sobrevida global (SG) em pacientes do RTOG 0539. O biomarcador foi bem calibrado com taxas de SLP em 5 anos de:

• Baixo risco: 92,0%
• Risco intermediário: 76,5%
• Alto risco: 38,6%

Além disso, o biomarcador de expressão gênica permaneceu independentemente prognóstico na análise multivariada incorporando o cenário do meningioma (primário ou recorrente), extensão da ressecção e grau da OMS usando dados do RTOG 0539.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Os pesquisadores usaram perfil de expressão gênica direcionado para desenvolver e validar um biomarcador poligênico (um teste que analisa múltiplos genes). O biomarcador poligênico fornece informações adicionais para os desfechos dos meningiomas em comparação com outros sistemas de classificação. Isso inclui a predição de respostas à radioterapia pós-operatória.

O biomarcador de expressão gênica é independentemente prognóstico em todos os contextos clínicos, histológicos e moleculares testados. Isso inclui o grau da OMS de 2021, o padrão de cuidado atual.

Quando incorporado aos grupos de risco clínico definidos por ensaios contemporâneos que são consistentes com as diretrizes de consenso da NCCN e da EANO, o biomarcador de expressão gênica potencialmente refina o manejo pós-operatório para 29,8% dos pacientes.

O perfil de metilação do DNA, a análise de VNC, o sequenciamento de DNA e o sequenciamento de RNA melhoraram a compreensão da biologia dos meningiomas. Análises bioinformáticas não supervisionadas combinadas com abordagens mecanicistas e funcionais identificaram grupos e subgrupos moleculares de meningiomas com drivers biológicos, vulnerabilidades terapêuticas e desfechos clínicos distintos. Modelos bioinformáticos supervisionados incorporando desfechos clínicos refinaram a estratificação de risco para recidiva local de meningioma.

O biomarcador de expressão gênica relatado aqui fornece informações prognósticas adicionais para recidiva local e sobrevida global quando combinado com todos os sistemas de classificação molecular de meningioma, supervisionados ou não supervisionados, testados. Esses achados são concordantes com análises pan-câncer que examinaram dados de expressão gênica, variante do número de cópias, metilação do DNA, expressão proteica e sequenciamento de DNA em 10.884 pacientes. Essas análises pan-câncer sugerem que a expressão gênica codifica a maior informação prognóstica entre os tipos de câncer.

Os esforços para reduzir a classificação molecular do meningioma a uma ou várias colorações imuno-histoquímicas (testes que detectam proteínas específicas no tecido) não foram, até agora, reprodutíveis. Esses biomarcadores qualitativos ou semiquantitativos de expressão proteica podem não capturar totalmente o sinal quantitativo de um escore de risco contínuo baseado na expressão gênica.

As indicações atuais para radioterapia pós-operatória em pacientes com meningiomas são controversas. Isso é particularmente verdadeiro para pacientes com meningiomas primários de grau 2 da Organização Mundial da Saúde que são randomizados para vigilância pós-operatória ou radioterapia pós-operatória nos estudos NRG BN-003 e EORTC 1308 após ressecção total macroscópica.

Séries retrospectivas conflitantes relataram de forma variável um benefício ou nenhum benefício da radioterapia nesse cenário. Isso alimentou o debate e inspirou esses ensaios clínicos internacionais de Fase III de radioterapia para pacientes com meningiomas.

O biomarcador de expressão gênica relatado aqui melhora a estratificação de risco para meningiomas primários de grau 2 da Organização Mundial da Saúde. O biomarcador pode identificar meningiomas favoráveis de grau 2 da Organização Mundial da Saúde, nos quais a radioterapia pós-operatória poderia ser omitida com segurança em favor de vigilância rigorosa.

O biomarcador de expressão gênica também identifica meningiomas primários de grau 1 da Organização Mundial da Saúde com risco elevado de recidiva. A maioria dos meningiomas é de grau 1 da Organização Mundial da Saúde e frequentemente considerada benigna. No entanto, os pesquisadores descobriram que 6,4% dos meningiomas primários de grau 1 da Organização Mundial da Saúde na coorte de validação clínica retrospectiva multicêntrica foram classificados como de alto risco pela expressão gênica.

Limitações: O que o Estudo Não Pôde Provar

As interações funcionais entre os genes incluídos no biomarcador são compreendidas de forma incompleta. O biomarcador inclui um RNA longo não codificante (um tipo de RNA que não codifica proteínas). As interações entre os tipos de células nos meningiomas também são compreendidas de forma incompleta. As relações desses genes com as variantes histológicas do meningioma não são totalmente conhecidas.

O estudo foi primariamente retrospectivo, o que significa que analisou dados passados de pacientes. A validação prospectiva foi limitada a 103 pacientes do RTOG 0539. Estudos prospectivos maiores são necessários para confirmar os achados.

Os pesquisadores observam que o perfil de metilação do DNA só foi capaz de prever o escore de risco da expressão gênica em um grau moderado. Isso significa que o teste de metilação do DNA não é um substituto perfeito para o biomarcador de expressão gênica.

O estudo não comparou diretamente o biomarcador de expressão gênica com o padrão de cuidado atual em um ensaio randomizado prospectivo. Tal ensaio seria necessário para provar definitivamente que o uso do biomarcador melhora os desfechos dos pacientes.

Recomendações para Pacientes

Se você ou um ente querido foi diagnosticado com um meningioma, aqui estão os pontos-chave para discutir com sua equipe médica:

1. Pergunte sobre testes moleculares: O biomarcador de expressão gênica descrito neste estudo ainda não está amplamente disponível na prática clínica. Pergunte ao seu médico se o teste molecular do seu tumor poderia fornecer informações úteis para o seu plano de tratamento.
2. Discuta as decisões sobre radioterapia: Se você tem um meningioma de grau 2 da Organização Mundial da Saúde que foi completamente removido, pergunte ao seu médico sobre os riscos e benefícios da radioterapia pós-operatória versus vigilância rigorosa. Este estudo sugere que alguns pacientes podem se beneficiar da radioterapia, enquanto outros podem não.
3. Busque atendimento especializado: Meningiomas são tumores complexos. Considere buscar atendimento em um centro com experiência em tumores cerebrais e acesso a ensaios clínicos.
4. Pergunte sobre ensaios clínicos: Os ensaios NRG BN-003 e EORTC 1308 estão em andamento. Pergunte ao seu médico se você pode ser elegível para esses ou outros ensaios clínicos.
5. Entenda seu grupo de risco: Se o teste molecular estiver disponível, peça ao seu médico para explicar em qual grupo de risco seu tumor se enquadra e o que isso significa para seu prognóstico e opções de tratamento.

O biomarcador de expressão gênica ainda não faz parte do cuidado clínico de rotina. No entanto, esta pesquisa representa um passo importante em direção a um tratamento mais personalizado para pacientes com meningiomas. A capacidade de prever quais pacientes se beneficiarão da radioterapia poderia poupar alguns pacientes de tratamento desnecessário e seus efeitos colaterais, ao mesmo tempo em que garante que outros recebam o tratamento de que precisam.

Perguntas Frequentes

O que é um biomarcador de expressão gênica de 34 genes para meningioma?

É um teste molecular que mede a atividade de 34 genes específicos em uma amostra de meningioma. Em uma coorte de validação de 1.856 meningiomas de 12 instituições em 3 continentes, ele previu a recidiva local em 5 anos e a sobrevida global melhor do que o padrão de grau da Organização Mundial da Saúde de 2021. Ainda não está amplamente disponível na prática clínica de rotina.

Qual é a precisão deste teste de expressão gênica para prever a recidiva do meningioma?

Em uma coorte de validação de 1.856 meningiomas de 12 instituições, o teste alcançou uma área sob a curva de 5 anos de 0,81 para recidiva local e 0,80 para sobrevida global. Uma área sob a curva de 0,5 representa chance aleatória e 1,0 representa previsão perfeita. Ele superou o padrão de grau da Organização Mundial da Saúde de 2021.

Este teste pode indicar se eu me beneficiarei da radioterapia após a cirurgia de meningioma?

Em uma coorte retrospectiva multicêntrica, pacientes com características cirúrgicas e de biomarcador desfavoráveis se beneficiaram da radioterapia pós-operatória (razão de riscos 0,54, IC de 95% 0,37–0,78, P=0,0001), enquanto aqueles com características favoráveis não se beneficiaram (P=0,42). O teste ainda não faz parte da rotina de cuidados, portanto, discuta as decisões sobre radioterapia com seu médico.

O que os grupos de risco baixo, intermediário e alto significam para o meu prognóstico?

Em uma coorte retrospectiva multicêntrica de 866 meningiomas, a ausência de recidiva local em 5 anos foi de 92,2% para risco baixo, 72,6% para risco intermediário e 19,4% para risco alto. Isso significa que os pacientes do grupo de risco baixo tiveram uma chance de 92,2% de permanecer livres de recidiva local em 5 anos, enquanto os pacientes de risco alto tiveram uma chance de 19,4%.

Este teste poderia poupar alguns pacientes de radioterapia desnecessária?

Em uma coorte retrospectiva multicêntrica, o biomarcador reclassificou 52,0% dos meningiomas em comparação com os critérios clínicos, incluindo o rebaixamento de 21,3% dos pacientes de risco clínico intermediário que teriam recebido radioterapia pós-operatória. Os pesquisadores sugeriram que o manejo pós-operatório poderia ter sido refinado para 29,8% dos pacientes. O teste ainda não faz parte da rotina de cuidados.

Este teste de expressão gênica está disponível agora para pacientes com meningioma?

Não. O biomarcador de expressão gênica descrito ainda não está amplamente disponível na prática clínica e não faz parte da rotina de cuidados clínicos. Se você foi diagnosticado com um meningioma, pergunte ao seu médico se o teste molecular do seu tumor poderia fornecer informações úteis para o seu plano de tratamento e pergunte sobre ensaios clínicos.

O que devo discutir com meu médico se eu tiver um meningioma de grau 2 da OMS que foi completamente removido?

Pergunte ao seu médico sobre os riscos e benefícios da radioterapia pós-operatória versus vigilância rigorosa. Em uma coorte retrospectiva multicêntrica, meningiomas primários de grau 2 da OMS com remoção completa não se beneficiaram da radioterapia pós-operatória sem estratificação por biomarcador, mas características cirúrgicas e de biomarcador desfavoráveis identificaram aqueles que se beneficiaram (razão de riscos 0,33, IC de 95% 0,14–0,76, P=0,009).

Tenho um meningioma de grau 2 da OMS que foi completamente removido — quando devo buscar uma segunda opinião sobre a necessidade de radioterapia pós-operatória?

Um biomarcador de expressão gênica de 34 genes identifica quais meningiomas se beneficiam da radioterapia pós-operatória. Tumores desfavoráveis (risco intermediário com remoção parcial, ou risco alto com qualquer remoção) se beneficiaram (HR 0,54), enquanto tumores favoráveis não. Sem estratificação por biomarcador, meningiomas primários de grau 2 da OMS com remoção completa não mostraram benefício da radioterapia, e o manejo pós-operatório poderia ser refinado para 29,8% dos pacientes. Como as decisões sobre radioterapia para meningiomas de grau 2 completamente removidos são controversas, uma segunda opinião pode ajudar a esclarecer se o teste e a radioterapia são apropriados. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Targeted gene expression profiling predicts meningioma outcomes and radiotherapy responses

Authors: William C. Chen, Abrar Choudhury, Mark W. Youngblood, Mei‐Yin C. Polley, Calixto‐Hope G. Lucas, Kanish Mirchia, et al.

Journal: Nature Medicine, 29(12): 3067–3076

Publication date: December 2023

DOI: 10.1038/s41591-023-02586-z

Corresponding authors: David R. Raleigh, MD, PhD (University of California, San Francisco); Stephen T. Magill, MD, PhD (Northwestern University); William C. Chen, MD (University of California, San Francisco)

Institutions involved: 12 institutions across 3 continents, including the University of California, San Francisco

Funding and disclosures: WCC and DRR are the inventors on patent PCT/US 21/70288 describing the use of targeted gene expression profiling to predict meningioma outcomes and radiotherapy responses. MP has received honoraria for lectures, consultation, or advisory board participation from several for-profit companies. The remaining authors declare no competing interests.

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares publicada na Nature Medicine. Destina-se a fins educacionais e não deve substituir a consulta com um profissional de saúde qualificado.