Ácido Zoledrônico e Saúde Óssea no Mieloma Múltiplo: Quem se Beneficia da Continuação do Tratamento Além de Dois Anos?

Índice

• Pontos-chave
• Contexto: Por que a Proteção Óssea é Importante no Mieloma Múltiplo
• Qual Pergunta Este Estudo Fez?
• Como o Estudo Foi Conduzido?
• Principais Achados Parte 1: Ácido Zoledrônico em Pacientes com Resposta Parcial Muito Boa
• Principais Achados Parte 2: Marcadores de Remodelação Óssea e Risco de Doença Óssea
• Principais Achados Parte 3: Como os Marcadores Ósseos Mudaram ao Longo do Tempo
• Implicações Clínicas: O que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O que o Estudo Não Pôde Provar
• Recomendações e Conselhos Práticos
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-chave

• O número necessário para tratar foi de 7,5, o que significa que cerca de um caso de doença óssea progressiva foi prevenido para cada 7,5 pacientes que continuaram o ácido zoledrônico além de dois anos.
• Em pacientes que interromperam o ácido zoledrônico, CTX igual ou superior a 0,30 μg/L foi associado a um risco de 28,6% de doença óssea progressiva em seis meses, versus 6,1% abaixo desse nível; TRAcP igual ou superior a 4 U/L foi associado a 15,2% versus 6,1%.
• O ácido zoledrônico pode causar osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos em 2,6% a 4% dos pacientes com mieloma tratados com bisfosfonatos, e também pode prejudicar a função renal e causar baixo nível de cálcio no sangue.

Contexto: Por que a Proteção Óssea é Importante no Mieloma Múltiplo

A destruição óssea é uma das complicações mais comuns do mieloma múltiplo (MM), um câncer de plasmócitos na medula óssea. O dano ósseo causa doença e incapacidade significativas. Frequentemente leva à incapacidade permanente, inclusive em pacientes em idade produtiva.

O tratamento precoce com ácido zoledrônico (ZOL) mensal reduz o risco de desenvolver doença óssea progressiva (DOP) no mieloma múltiplo. O ácido zoledrônico é um bisfosfonato — um medicamento que retarda a degradação óssea. Devido a esse benefício, o ácido zoledrônico é uma terapia de suporte importante, e as diretrizes recomendam iniciá-lo para todos os pacientes com mieloma ativo.

No entanto, a melhor duração do tratamento com ácido zoledrônico não está claramente estabelecida. As diretrizes atuais recomendam pelo menos 12 meses e até 48 meses de tratamento.

No estudo original Magnolia, pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado foram aleatoriamente designados após 2 anos de tratamento com ácido zoledrônico. Esses pacientes foram designados para interromper o medicamento ou para continuá-lo por um total de 4 anos. Os pesquisadores observaram taxas significativamente menores de doença óssea progressiva no grupo que continuou o tratamento. No entanto, essa análise não examinou os resultados por categoria de resposta — ou seja, se os pacientes que alcançaram uma resposta profunda ao tratamento do mieloma evoluíram de forma diferente daqueles que não alcançaram.

Bisfosfonatos como o ácido zoledrônico não são isentos de efeitos colaterais. A osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos (MRONJ) — morte do tecido ósseo maxilar — ocorre em 2,6% a 4% dos pacientes com mieloma tratados com bisfosfonatos. Os fatores de risco para MRONJ incluem maior duração do tratamento, maior potencial de diferenciação do bisfosfonato, saúde bucal precária antes do início da terapia e extrações dentárias realizadas após o início do tratamento.

O ácido zoledrônico também pode prejudicar a função renal e causar hipocalcemia (baixo nível de cálcio no sangue). Quando a função renal está comprometida, o denosumab é frequentemente usado em seu lugar. No entanto, o denosumab apresenta risco semelhante de hipocalcemia e ONMRM.

Devido a essas toxicidades potenciais, o ácido zoledrônico idealmente deveria ser reservado para pacientes com maior probabilidade de se beneficiar. Identificar esses pacientes continua sendo um desafio. Diretrizes anteriores do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma (IMWG) sugeriram que pacientes que receberam pelo menos 1 ano de ácido zoledrônico podem ter menos necessidade de terapia contínua de proteção óssea. Isso se aplica a pacientes que também alcançaram resposta parcial muito boa (RPMB) ou melhor. Essas recomendações foram baseadas em subanálises do estudo Myeloma IX, nas respostas mais profundas alcançadas com terapias mais novas para mieloma e em estudos que exploraram intervalos de dosagem mais longos para o ácido zoledrônico.

No entanto, diretrizes mais recentes da Associação Europeia de Hematologia (EHA) e da Rede Europeia de Mieloma (EMN) recomendam pelo menos 12 e até 48 meses de tratamento para pacientes que alcançam pelo menos RPMB.

Alguns estudos relataram taxas muito baixas de complicações esqueléticas mesmo em pacientes que não recebem terapia de proteção óssea. Esse achado é consistente com a ideia de que uma menor carga de doença reduz o risco de doença óssea progressiva.

Os marcadores de remodelação óssea são pequenas moléculas liberadas na corrente sanguínea durante a reabsorção óssea (degradação) e a formação óssea. Seus níveis refletem o quão ativas estão a formação e a degradação óssea. Pode haver níveis limiares desses marcadores abaixo ou acima dos quais a terapia de proteção óssea pode ser suspensa com segurança — ou, inversamente, níveis que indicam a necessidade de reiniciar o tratamento.

A atividade de formação óssea pode ser avaliada medindo-se a fosfatase alcalina óssea (FAO) e o pró-peptídeo N-terminal do pró-colágeno tipo I (P1NP). A reabsorção óssea pode ser avaliada usando o telopeptídeo C-terminal reticulado do colágeno tipo I (CTX) e a fosfatase ácida resistente ao tartarato isoforma 5b (TRAcP). O CTX é um marcador de degradação do colágeno tipo I e aumenta com a reabsorção óssea. A TRAcP é liberada durante a degradação óssea e reflete a atividade osteoclástica (a atividade das células destruidoras de osso).

A combinação de marcadores anabólicos (de construção óssea) e catabólicos (de degradação óssea) pode melhorar a precisão preditiva. Por exemplo, um estudo anterior demonstrou o valor prognóstico da razão CTX/FAO.

Qual pergunta este estudo fez?

Os pesquisadores queriam determinar se subgrupos específicos de pacientes com mieloma múltiplo poderiam omitir com segurança o tratamento com ácido zoledrônico. Eles basearam essa pergunta na resposta ao tratamento ou em medições de marcadores de remodelação óssea.

Especificamente, eles examinaram duas perguntas. Primeiro, os pacientes que alcançam uma RPMB ou melhor continuam a se beneficiar do ácido zoledrônico além de 2 anos de terapia? Segundo, os marcadores de remodelação óssea podem identificar pacientes com risco aumentado de doença óssea progressiva, independentemente do status de resposta da doença?

Como o estudo foi conduzido?

Este estudo usou dados do ensaio Magnolia (número EudraCT 2014-002494-12). Os desfechos principais do ensaio foram relatados anteriormente.

O ensaio Magnolia incluiu 193 pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado e que necessitavam de tratamento. Todos os pacientes receberam ácido zoledrônico mensal por 2 anos. Depois disso, os participantes foram aleatoriamente designados para continuar o ácido zoledrônico mensal por mais 2 anos ou para entrar em uma fase de observação de 2 anos sem mais ácido zoledrônico.

O presente estudo examinou duas subpopulações sobrepostas do ensaio Magnolia:

1. Participantes que na randomização haviam alcançado RPMB ou melhor de acordo com os Critérios de Resposta Uniformes do IMWG com seu regime de tratamento mais recente (n = 150).
2. Todos os pacientes randomizados para observação após 2 anos de terapia inicial com ácido zoledrônico (n = 94).

Todos os participantes foram monitorados para doença óssea progressiva em consultas clínicas mensais. Exames de imagem óssea para mieloma foram realizados a cada 6 meses ou quando clinicamente indicado. Doença óssea progressiva foi definida como qualquer um dos seguintes:

• Aumento de 25% ou mais nas lesões osteolíticas existentes (áreas de osso destruídas pelo câncer)
• Aparecimento de novas lesões osteolíticas com pelo menos 10 mm de diâmetro
• Novas fraturas
• Novas lesões que requerem radioterapia ou cirurgia

Doença progressiva (DP) — progressão do próprio mieloma — foi monitorada mensalmente usando proteína M sérica, cadeias leves livres kappa e lambda, cálcio ionizado e marcadores renais. A osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos (MRONJ) foi avaliada por exame oral a cada 3 meses. Casos suspeitos foram encaminhados a cirurgiões bucomaxilofaciais para confirmação e manejo.

Subestudo 1. Os pacientes foram classificados de acordo com seu status de resposta do IMWG no tratamento mais recente antes da randomização (ano 2). Apenas pacientes que alcançaram resposta parcial muito boa (VGPR) ou melhor foram incluídos. Razões de risco (HRs) para doença óssea progressiva, MRONJ, sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) foram estimadas usando regressão de Cox para contabilizar tempos de acompanhamento variáveis. O tempo até o evento foi definido como o intervalo da randomização até o desfecho relevante, ou censurado no final do estudo. Para evitar viés, os pacientes no grupo de tratamento foram censurados no momento da doença óssea progressiva. Os pacientes no grupo de observação foram retirados do estudo mediante doença óssea progressiva.

Subestudo 2. Amostras de sangue em jejum foram obtidas no início do estudo, aos 6 meses, 12 meses, na randomização (após 24 meses) e mensalmente a partir de então até 48 meses. As amostras foram armazenadas a −80°C até a análise. Amostras coletadas no início do estudo, aos 6 meses, 12 meses, na randomização e a cada três meses a partir de então foram analisadas. Em pacientes com doença progressiva ou doença óssea progressiva, os marcadores foram medidos mensalmente por até 3 meses antes do desfecho.

Os marcadores de remodelação óssea investigados foram CTX, P1NP, TRAcP e BAP.

Análises laboratoriais. Todas as medições de biomarcadores de remodelação óssea foram realizadas no Departamento de Bioquímica e Imunologia, Hospital Lillebaelt, acreditado pelo Fundo Dinamarquês de Acreditação de acordo com a norma ISO 15189. Para amostras séricas padrão, o sangue foi deixado coagular em temperatura ambiente por 30 minutos antes da centrifugação a 3000 g por 10 minutos. Para amostras de plasma, a centrifugação a 3000 g ocorreu dentro de 2 horas. As amostras foram aliquotadas e armazenadas a −80°C até a análise. Os técnicos não tinham conhecimento da alocação do tratamento.

A medição de P1NP e CTX em plasma em jejum foi realizada por métodos de rotina validados (analisador Cobas e602, Roche Diagnostics, Dinamarca). O limite inferior de quantificação (LIQ) para P1NP e CTX foi de 10 e 0,05 μg/L, respectivamente. Os coeficientes de variação (CV) interensaio — uma medida de reprodutibilidade do teste — em dois níveis para ambos os métodos foram de 10% ou menos.

Os níveis de TRAcP e BAP foram analisados em soro usando ensaios de Imunoensaio por Eletroquimioluminescência (ECLIA) disponíveis comercialmente, de acordo com as instruções do fabricante (ImmunoDiagnostic Systems Holdings PLC, East Boldon, Reino Unido). O limite de quantificação para Trap5b e BAP foi de 0,9 U/L e 0,1 μg/L, respectivamente. Os CVs interensaio em três níveis para ambos os métodos foram de 10% ou menos.

O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. Foi aprovado pelos Comitês Regionais de Ética em Pesquisa em Saúde do Sul da Dinamarca (EPN S-20140138) e da Noruega (EPN REK 2015/626). Todos os pacientes incluídos deram consentimento por escrito para participação.

Análise estatística. Para cada medição de marcador ósseo pós-ácido zoledrônico (a partir do mês 25 em diante), a proporção de eventos de doença óssea progressiva dentro de 6 meses da coleta foi calculada. Para marcadores de reabsorção óssea (CTX e TRAcP), limiares foram determinados para avaliar associações entre níveis elevados e risco subsequente de doença óssea progressiva usando o teste qui-quadrado. Uma abordagem semelhante foi aplicada aos marcadores de formação óssea (P1NP e BAP) e às razões entre marcadores de formação e reabsorção óssea. Os pesquisadores avaliaram se razões mais baixas estavam associadas a maior risco de doença óssea progressiva. Medições com menos de 6 meses de acompanhamento foram excluídas.

Para avaliar mudanças longitudinais nos níveis de marcadores ósseos durante e após a terapia com ácido zoledrônico, valores médios foram calculados para os meses 0 (início do estudo), 6, 25 (após 2 anos de tratamento) e a cada 3 meses a partir de então. Como nem todos os participantes completaram a duração total do estudo, as comparações foram realizadas usando testes t não pareados entre o início do estudo e os meses 25 e 46.

Todas as análises estatísticas foram realizadas usando GraphPad Prism 10.2.1 (Dotmatics, EUA) e StataBE 18 (StataCorp LLC, Texas, EUA). Variáveis categóricas foram comparadas usando teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Variáveis contínuas foram comparadas usando testes t não pareados. Desfechos de tempo até o evento, incluindo doença óssea progressiva, MRONJ, sobrevida livre de progressão e sobrevida global, foram analisados usando o modelo de riscos proporcionais de Cox. Razões de risco com intervalos de confiança (ICs) de 95% foram relatadas. A suposição de riscos proporcionais foi verificada por inspeção de gráficos de sobrevida log–log e considerada satisfeita. Curvas de sobrevida de Kaplan–Meier foram geradas para comparação visual dos desfechos de tempo até o evento.

Principais Achados Parte 1: Ácido Zoledrônico em Pacientes com Resposta Parcial Muito Boa

Dos 193 participantes randomizados no estudo Magnolia, 150 (78%) alcançaram pelo menos uma resposta parcial muito boa (VGPR) em seu tratamento mais recente após os 2 anos iniciais de terapia com ácido zoledrônico. Desses 150 pacientes, 77 foram randomizados para continuar o tratamento com ácido zoledrônico e 73 para observação. As características basais foram comparáveis entre os dois grupos.

As características basais desses 150 pacientes foram as seguintes:

• Idade: média de 65,4 anos (variação de 42 a 83) no grupo do ácido zoledrônico e 65,9 anos (variação de 43 a 82) no grupo de observação
• Sexo masculino: 47 pacientes (61,0%) no grupo do ácido zoledrônico e 48 pacientes (65,8%) no grupo de observação
• Tipo de mieloma — IgG: 44 pacientes (57,1%) no grupo do ácido zoledrônico e 42 pacientes (57,5%) no grupo de observação
• Tipo de mieloma — IgA: 16 pacientes (20,8%) no grupo do ácido zoledrônico e 15 pacientes (20,5%) no grupo de observação
• Tipo de mieloma — cadeia leve: 17 pacientes (22,1%) no grupo do ácido zoledrônico e 16 pacientes (21,9%) no grupo de observação
• Estádio I do sistema internacional de estadiamento (ISS) ao diagnóstico: 38 pacientes (49,4%) no grupo do ácido zoledrônico e 36 pacientes (49,3%) no grupo de observação
• Estádio II do ISS: 27 pacientes (35,1%) no grupo do ácido zoledrônico e 27 pacientes (34,2%) no grupo de observação
• Estádio III do ISS: 10 pacientes (12,9%) no grupo do ácido zoledrônico e 10 pacientes (13,7%) no grupo de observação
• Doença óssea lítica ao diagnóstico: 54 pacientes (70,1%) no grupo do ácido zoledrônico e 55 pacientes (68,5%) no grupo de observação
• Transplante autólogo: 49 pacientes (63,6%) no grupo do ácido zoledrônico e 51 pacientes (69,8%) no grupo de observação
• Tratados com um inibidor do proteassoma: 72 pacientes (93,5%) no grupo do ácido zoledrônico e 68 pacientes (93,2%) no grupo de observação

A avaliação da resposta na randomização mostrou que, no grupo do ácido zoledrônico, 17 pacientes (17,2%) haviam alcançado resposta completa estrita (sCR), 19 pacientes (19,2%) haviam alcançado resposta completa (CR) e 41 pacientes (41,4%) haviam alcançado resposta parcial muito boa (VGPR). No grupo de observação, 14 pacientes (14,9%) haviam alcançado sCR, 19 pacientes (20,2%) haviam alcançado CR e 40 pacientes (42,6%) haviam alcançado VGPR.

Durante o acompanhamento, ocorreu doença óssea progressiva em 17 dos 73 pacientes do grupo de observação e em 7 dos 77 pacientes do grupo que continuou com ácido zoledrônico. As causas da doença óssea progressiva são mostradas em detalhes abaixo:

• Doença óssea progressiva (total): 7 pacientes (9,1%) no grupo do ácido zoledrônico versus 17 pacientes (23,3%) no grupo de observação (p < 0,05)
• Múltiplas lesões novas ou em crescimento: 4 pacientes (5,2%) no grupo do ácido zoledrônico versus 14 pacientes (19,2%) no grupo de observação (p < 0,01)
• Lesão única nova ou em crescimento: 2 pacientes (2,6%) no grupo do ácido zoledrônico versus 2 pacientes (2,7%) no grupo de observação
• Fratura espontânea não vertebral: 1 paciente (1,3%) no grupo do ácido zoledrônico versus 2 pacientes (2,7%) no grupo de observação
• Colapso vertebral: 0 pacientes (0,0%) no grupo do ácido zoledrônico versus 2 pacientes (2,7%) no grupo de observação
• Hipercalcemia: 0 pacientes (0,0%) em ambos os grupos

A maioria dos casos de doença óssea progressiva consistiu em múltiplas lesões osteolíticas novas ou em crescimento.

A análise de regressão de Cox demonstrou um risco significativamente menor de doença óssea progressiva no grupo de tratamento contínuo. A razão de riscos foi de 0,40 (IC de 95% 0,16–0,92; p = 0,031). Em linguagem simples, isso significa que os pacientes que continuaram com ácido zoledrônico tiveram um risco 60% menor de doença óssea progressiva em comparação com aqueles que pararam. O resultado foi estatisticamente significativo, o que significa que há cerca de 3% de probabilidade de que esse achado tenha ocorrido apenas por acaso.

O número necessário para tratar (NNT) para prevenir um caso de doença óssea progressiva foi de 7,5. Isso significa que, para cada 7,5 pacientes tratados com ácido zoledrônico contínuo, um caso de doença óssea progressiva foi prevenido. Este NNT é semelhante ao relatado anteriormente para a população geral do estudo, independentemente da profundidade da remissão.

Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos no risco de doença progressiva, sobrevida global ou osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos.

Uma análise de subgrupo foi conduzida entre pacientes que alcançaram uma resposta completa (RC) antes da randomização (n = 69). Neste subgrupo, os pacientes que continuaram com ácido zoledrônico tiveram uma razão de riscos menor para doença óssea progressiva (HR 0,47; IC de 95% 0,12–1,83). No entanto, essa diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,278). A falta de significância estatística provavelmente reflete o poder estatístico limitado neste grupo menor de pacientes. Não foram observadas diferenças significativas para doença progressiva, sobrevida global ou osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos neste subgrupo.

Entre os pacientes sem doença óssea prévia ao diagnóstico que alcançaram resposta parcial muito boa no tratamento mais recente antes da randomização (n = 24), três pacientes apresentaram doença óssea progressiva durante o estudo.

Principais Achados Parte 2: Marcadores de Remodelação Óssea e Risco de Doença Óssea

Para o estudo de marcadores ósseos, um total de 94 pacientes foram randomizados para observação sem tratamento adicional com ácido zoledrônico. Esses pacientes foram incluídos no subestudo de marcadores ósseos. Entre esses participantes, 682 amostras de sangue em jejum foram analisadas para CTX (μg/L), P1NP (μg/L), fosfatase alcalina óssea (μg/L) e TRAcP (U/L). O índice hemolítico também foi avaliado, e oito amostras foram excluídas porque índices elevados poderiam afetar os resultados do ensaio.

Os 94 pacientes forneceram um total de 470 amostras de pacientes que tiveram pelo menos 6 meses de acompanhamento. Essas amostras foram incluídas nas análises do risco de doença óssea progressiva dentro de 6 meses após a medição. Destas, duas amostras de CTX, uma de fosfatase alcalina óssea, duas de P1NP e uma de TRAcP não foram bem-sucedidas.

Níveis elevados de marcadores de reabsorção óssea foram associados a um risco aumentado de doença óssea progressiva dentro de 6 meses. Os achados específicos foram:

• Amostras com CTX igual ou superior a 0,30 μg/L tiveram um risco de 28,6% de doença óssea progressiva dentro de 6 meses, em comparação com menos de 5% para CTX abaixo de 0,10 μg/L.
• Ao comparar amostras com CTX igual ou superior a 0,30 μg/L versus abaixo de 0,30 μg/L, foi observada uma taxa significativamente maior de doença óssea progressiva (28,6% versus 6,1%; p < 0,001).
• TRAcP mostrou um padrão semelhante, porém menos pronunciado. Amostras iguais ou superiores a 4 U/L versus abaixo de 4 U/L foram associadas a um risco de 15,2% versus 6,1% de doença óssea progressiva em 6 meses, respectivamente (p = 0,026).

Embora marcadores de reabsorção elevados tenham sido associados à doença óssea progressiva, esse achado se aplicou apenas a uma minoria das amostras. Especificamente, CTX elevado foi encontrado em 14 de 468 amostras, e TRAcP elevado foi encontrado em 46 de 469 amostras.

Os marcadores de formação óssea (fosfatase alcalina óssea e P1NP) não foram preditivos do risco de doença óssea progressiva. A combinação de marcadores de formação e reabsorção como razões não melhorou o valor preditivo. Não foi encontrada uma relação significativa entre marcadores de reabsorção marcadamente elevados e alterações no nível do pico M ou das cadeias leves.

É importante ressaltar que a doença óssea progressiva foi observada mesmo em níveis muito baixos de marcadores ósseos. Não foi identificado nenhum nível limiar baixo de valores de marcadores de reabsorção óssea que pudesse garantir ausência de risco de doença óssea progressiva.

Principais Achados Parte 3: Como os Marcadores Ósseos Mudaram ao Longo do Tempo

Todos os quatro marcadores ósseos diminuíram após o início da terapia com ácido zoledrônico. Eles então aumentaram gradualmente após a descontinuação do tratamento. Os marcadores não retornaram aos níveis basais durante o período do estudo.

Os níveis de marcadores ósseos foram medidos no diagnóstico de mieloma múltiplo (visita 0). Os níveis de marcadores ósseos também foram medidos após 6 meses de tratamento com ácido zoledrônico (visita 6). Os níveis de marcadores ósseos foram medidos após 2 anos de tratamento com ácido zoledrônico (visita 25). Os níveis de marcadores ósseos foram medidos a cada 3 meses após a interrupção do tratamento (visitas 28 a 46).

Não foram observadas diferenças significativas nos níveis de marcadores ósseos entre três grupos de pacientes. O primeiro grupo subsequentemente desenvolveu doença progressiva sem doença óssea progressiva. O segundo grupo desenvolveu doença óssea progressiva. O terceiro grupo permaneceu sem progressão da doença ao final do estudo. Esse achado se aplicou tanto aos marcadores individuais quanto às razões de marcadores de formação óssea para marcadores de reabsorção óssea.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

As diretrizes do IMWG de 2021 e as diretrizes da EHA/EMN de 2025 diferem em suas recomendações quanto ao tratamento com ácido zoledrônico. O IMWG recomenda tratamento mensal por pelo menos 12 meses. Após esse período, pacientes que atingem pelo menos resposta parcial muito boa podem considerar reduzir a frequência do tratamento para a cada 3 meses, estender os intervalos para a cada 6 a 12 meses de acordo com as diretrizes de osteoporose ou interromper o tratamento. Essa recomendação é baseada em uma análise de subgrupo do estudo Myeloma IX.

Em contraste, as diretrizes da EHA/EMN, que incorporam dados do estudo Magnolia, recomendam tratamento por pelo menos 12 meses e até 48 meses. Essas diretrizes reconhecem que a duração ideal para pacientes que atingem resposta parcial muito boa ou resposta completa permanece incerta.

Neste estudo, os pacientes atingiram pelo menos resposta parcial muito boa após 2 anos de tratamento mensal com ácido zoledrônico. Para esses pacientes, o risco de doença óssea progressiva permaneceu significativamente maior naqueles randomizados para observação em comparação com aqueles que continuaram com ácido zoledrônico. A magnitude do benefício foi semelhante à observada na população geral do estudo Magnolia, que incluiu pacientes em todas as categorias de resposta.

No entanto, esta foi uma análise secundária não planejada com antecedência, portanto, o risco de um erro tipo 1 (um resultado falso-positivo) deve ser observado. No geral, esses achados indicam que a interrupção do ácido zoledrônico com base no alcance de resposta parcial muito boa ou melhor pode não ser justificada. Pelo contrário, este estudo sugere a continuação do tratamento por até 48 meses.

Permanece possível que pacientes que atingem respostas ainda mais profundas, como resposta completa, ou pacientes com resposta parcial muito boa e sem doença óssea no diagnóstico, tenham menos benefício com a continuação do ácido zoledrônico. Dos 14 pacientes com doença óssea progressiva que atingiram resposta parcial muito boa, três pacientes (21%) não tinham doença óssea prévia. Isso sugere que mesmo pacientes sem doença óssea prévia correm risco de doença óssea progressiva, mesmo quando em resposta parcial muito boa. Para esclarecer a magnitude do benefício do ácido zoledrônico em pacientes com resposta completa ou resposta parcial muito boa sem doença óssea, é necessário um estudo maior.

Embora a osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos não tenha sido significativamente diferente entre os grupos, os casos foram encontrados apenas no grupo de tratamento com ácido zoledrônico. Isso sugere que ainda pode haver um risco aumentado que este estudo não teve poder estatístico para identificar.

Neste estudo, a maioria dos pacientes foi tratada com inibidores do proteassoma, e 63,6% no grupo do ácido zoledrônico e 69,8% no grupo de observação receberam transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. É possível que, com novos regimes de indução alcançando altas taxas de resposta completa ou altas taxas de negatividade para doença residual mínima (DRM), os tratamentos com ácido zoledrônico possam se tornar menos relevantes ao longo do tempo. Dessa forma, novos estudos semelhantes a este podem ser continuamente considerados à medida que os tratamentos melhoram, para evitar o sobretratamento baseado em dados mais antigos.

Níveis mais elevados de marcadores de reabsorção óssea, CTX e TRAcP, foram associados a um risco aumentado de curto prazo de doença óssea progressiva. No entanto, nenhum nível limiar baixo de valores de marcadores de reabsorção óssea foi identificado para garantir ausência de risco de doença óssea progressiva. Além disso, valores marcadamente elevados foram observados apenas em uma minoria das amostras.

Limitações: O que o Estudo Não Pôde Provar

Este estudo tem várias limitações importantes que pacientes e médicos devem considerar.

• Análise secundária: A análise de pacientes que atingiram resposta parcial muito boa ou melhor não foi planejada com antecedência. Isso significa que há risco de um erro tipo 1 — um resultado falso-positivo — e os achados devem ser interpretados com cautela.
• Poder estatístico limitado em subgrupos: A análise de subgrupo de pacientes que atingiram resposta completa incluiu apenas 69 pacientes. A diferença no risco de doença óssea progressiva neste subgrupo não foi estatisticamente significativa, provavelmente porque o grupo era pequeno demais para detectar uma diferença.
• Número pequeno de pacientes sem doença óssea prévia: Apenas 24 pacientes não tinham doença óssea prévia no diagnóstico e atingiram resposta parcial muito boa. Três desses pacientes apresentaram doença óssea progressiva. É necessário um estudo maior para esclarecer o benefício do ácido zoledrônico neste grupo.
• Os limiares dos marcadores ósseos se aplicam a poucos pacientes: CTX elevado foi encontrado em apenas 14 de 468 amostras, e TRAcP elevado em 46 de 469 amostras. Isso significa que os limiares de marcadores identificados se aplicam apenas a uma minoria de pacientes.
• Nenhum limiar baixo seguro identificado: O estudo não pôde identificar um nível baixo de marcadores de reabsorção óssea que garantisse ausência de risco de doença óssea progressiva. Doença óssea progressiva foi observada mesmo em níveis muito baixos de marcadores.
• Poder para osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos: Embora a osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos não tenha sido significativamente diferente entre os grupos, os casos ocorreram apenas no grupo do ácido zoledrônico. O estudo pode não ter tido pacientes suficientes para detectar uma diferença real no risco de osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos.
• Era do tratamento: A maioria dos pacientes foi tratada com inibidores do proteassoma e muitos receberam transplante autólogo. Os resultados podem diferir com regimes de tratamento mais novos que alcançam taxas de resposta mais altas.

Recomendações e Conselhos Práticos

Com base neste estudo, os seguintes pontos são relevantes para pacientes com mieloma múltiplo e suas equipes de cuidados:

1. Não presuma que atingir resposta parcial muito boa significa que o ácido zoledrônico pode ser interrompido. Este estudo descobriu que pacientes que continuaram com ácido zoledrônico além de 2 anos tiveram um risco 60% menor de doença óssea progressiva em comparação com aqueles que pararam. Isso foi verdadeiro mesmo quando os pacientes atingiram resposta parcial muito boa ou melhor.
2. Discuta com seu médico a duração ideal do tratamento com ácido zoledrônico. As diretrizes divergem. O IMWG sugere que pacientes que alcançam resposta parcial muito boa podem reduzir ou interromper o tratamento após 12 meses, enquanto as diretrizes da EHA/EMN recomendam tratamento por pelo menos 12 e até 48 meses.
3. Esteja ciente dos efeitos colaterais do ácido zoledrônico. Eles incluem osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos (MRONJ), que ocorre em 2,6% a 4% dos pacientes tratados com bisfosfonatos, além de problemas renais e baixo nível de cálcio no sangue. Uma boa saúde bucal antes e durante o tratamento é importante.
4. Pergunte sobre a dosagem de marcadores de remodelação óssea. Se você interrompeu o ácido zoledrônico, níveis elevados de CTX (iguais ou superiores a 0,30 μg/L) podem indicar um risco maior de doença óssea progressiva em curto prazo. Níveis elevados de TRAcP (iguais ou superiores a 4 U/L) também podem indicar um risco maior de doença óssea progressiva em curto prazo. Esses marcadores podem ajudar seu médico a decidir se deve reiniciar o tratamento.
5. Entenda que os marcadores ósseos não são um guia perfeito. Este estudo não conseguiu identificar um nível baixo de marcador que garantisse ausência de risco de doença óssea progressiva. A doença óssea progressiva ocorreu mesmo em níveis muito baixos de marcadores.
6. Continue o monitoramento regular. Todos os pacientes deste estudo foram monitorados para doença óssea progressiva em consultas clínicas mensais, com exames de imagem óssea a cada 6 meses ou quando clinicamente indicado. O monitoramento regular continua sendo essencial.

Os autores concluem que a continuação do ácido zoledrônico além de 2 anos parece reduzir o risco de progressão esquelética em pacientes que alcançam resposta parcial muito boa ou melhor. Níveis elevados de CTX ou TRAcP podem ajudar a identificar pacientes que poderiam se beneficiar da reintrodução do ácido zoledrônico.

Perguntas Frequentes

Tenho mieloma múltiplo e alcancei uma resposta parcial muito boa. Posso interromper o ácido zoledrônico após dois anos?

Em uma análise de acompanhamento do estudo Magnolia, pacientes com mieloma múltiplo que haviam alcançado pelo menos uma resposta parcial muito boa e continuaram o ácido zoledrônico além de dois anos tiveram um risco 60% menor de doença óssea progressiva do que aqueles que interromperam. Os autores concluem que interromper o ácido zoledrônico simplesmente porque uma resposta parcial muito boa foi alcançada pode não ser justificado.

O que um risco 60% menor de doença óssea progressiva realmente significa para mim?

Significa que, no estudo Magnolia, os pacientes que continuaram o ácido zoledrônico além de dois anos tiveram cerca de 60% menos probabilidade de desenvolver doença óssea progressiva em comparação com aqueles que interromperam. O número necessário para tratar foi de 7,5, o que significa que cerca de um caso de doença óssea progressiva foi prevenido para cada 7,5 pacientes tratados com ácido zoledrônico contínuo.

Quais são os riscos de continuar o ácido zoledrônico além de dois anos?

O ácido zoledrônico pode causar osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos (MRONJ), que ocorre em 2,6% a 4% dos pacientes com mieloma tratados com bisfosfonatos. Os fatores de risco incluem maior duração do tratamento, saúde bucal precária antes de iniciar a terapia e extrações dentárias após o início do tratamento. Também pode prejudicar a função renal e causar baixo nível de cálcio no sangue. No acompanhamento do Magnolia, os casos de MRONJ ocorreram apenas no grupo do ácido zoledrônico, mas a diferença não foi estatisticamente significativa.

O que são CTX e TRAcP, e o que significam meus níveis?

CTX e TRAcP são marcadores de remodelação óssea liberados na corrente sanguínea durante a degradação óssea. Em pacientes que interromperam o ácido zoledrônico, CTX igual ou superior a 0,30 μg/L foi associado a um risco de 28,6% de doença óssea progressiva em seis meses, em comparação com 6,1% abaixo desse nível. TRAcP igual ou superior a 4 U/L foi associado a um risco de 15,2% versus 6,1%. Esses marcadores podem ajudar a identificar quem poderia se beneficiar do reinício do tratamento.

Por quanto tempo as diretrizes recomendam tomar ácido zoledrônico?

As diretrizes divergem. O Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma (IMWG) sugere que pacientes que alcançam pelo menos uma resposta parcial muito boa podem reduzir ou interromper o tratamento após 12 meses. A Associação Europeia de Hematologia e a Rede Europeia de Mieloma recomendam tratamento por pelo menos 12 meses e até 48 meses. O acompanhamento do Magnolia sugere que o tratamento contínuo por até 48 meses pode reduzir o risco de doença óssea progressiva.

Qual monitoramento precisarei se interromper ou continuar o ácido zoledrônico?

No estudo Magnolia, todos os pacientes foram monitorados para doença óssea progressiva em consultas clínicas mensais, com exames de imagem óssea a cada seis meses ou quando clinicamente indicado. A MRONJ foi avaliada por exame oral a cada três meses. O monitoramento regular continua sendo essencial, quer você continue ou interrompa o ácido zoledrônico, para que quaisquer alterações ósseas ou efeitos colaterais sejam detectados precocemente.

Tenho mieloma múltiplo e alcancei uma resposta parcial muito boa após dois anos de ácido zoledrônico — devo buscar uma segunda opinião antes de interromper o tratamento?

As diretrizes divergem sobre essa decisão exata. O IMWG sugere que pacientes que alcançam resposta parcial muito boa podem reduzir ou interromper o ácido zoledrônico após 12 meses, enquanto as diretrizes da EHA/EMN recomendam pelo menos 12 e até 48 meses. A continuação além de 2 anos foi associada a um risco 60% menor de doença óssea progressiva, e a interrupção baseada apenas na resposta parcial muito boa pode não ser justificada. Uma segunda opinião pode ajudar a ponderar isso em relação aos riscos de osteonecrose dos maxilares, renais e de cálcio, e se marcadores de remodelação óssea, como CTX ou TRAcP, devem orientar o reinício. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Bone progression in multiple myeloma: Benefit of zoledronic acid for patients achieving at least Very Good Partial Response and prognostic value of bone turnover markers.

Authors: Gundesen MT, Vangsted AJ, Helleberg C, Haukås E, Silkjær T, Madsen JS, Asmussen JT, Teodorescu EM, Jensen BA, Slørdahl TS, Nielsen AA, Olsen DA, Søe K, Nahi H, Waage A, Abildgaard N, Schjesvold F, Lund T.

Publication: British Journal of Haematology, 2026; volume 209, pages 1076–1084. DOI: 10.1111/bjh.70612.

Correspondence: Michael Tveden Gundesen, Department of Hematology, Odense University Hospital, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.

Funding: Kræftens Bekæmpelse (Danish Cancer Society); Nordic Cancer Union; Nordic Myeloma Study Group.

Trial registration: Magnolia trial, EudraCT number 2014-002494-12.

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se a fins educacionais e não deve substituir a discussão com sua equipe de saúde. Sempre consulte seu médico sobre seu plano de tratamento individual.