Câncer de Ovário, Resistência à Quimioterapia e o Relógio Interno do Corpo: O Que as Pacientes Devem Saber

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que a Pesquisa Sobre Câncer de Ovário é Importante
• Os Principais Tipos de Câncer de Ovário
• Risco Hereditário e Teste Genético
• Tratamento Padrão e o Problema da Resistência
• Como a Quimiorresistência se Desenvolve: Os Seis Mecanismos Centrais
• Bombas de Efluxo de Fármacos: Bombeando a Quimioterapia Para Fora das Células
• Resistência a Múltiplos Fármacos e Seus Marcadores Genéticos
• O Microambiente Tumoral e as Células Imunes
• Fatores Epigenéticos: Ligando e Desligando Genes
• MicroRNAs: Pequenos Reguladores com Grandes Efeitos
• Apoptose: Quando as Células Cancerosas se Recusam a Morrer
• Autofagia: Células Cancerosas Reciclando para Sobreviver
• O Ritmo Circadiano: O Relógio de 24 Horas do Seu Corpo
• Como o Ritmo Circadiano Afeta o Risco de Câncer de Ovário
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para as Pacientes
• Limitações: O Que Esta Pesquisa Não Pôde Provar
• Recomendações Práticas para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• O câncer de ovário é o sétimo câncer mais comum em mulheres no mundo e a oitava principal causa de morte por câncer; a maioria dos casos é diagnosticada em estágios avançados.
• Cerca de 1 em cada 10 carcinomas epiteliais de ovário tem base genética, principalmente por mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2; BRCA1 acarreta um risco ao longo da vida de 40% a 50%, BRCA2 de 20% a 30%.
• O tratamento padrão é quimioterapia à base de platina mais cirurgia, mas a resistência pode se desenvolver por meio de bombas de efluxo de fármacos, alterações epigenéticas, microRNAs, bloqueio da apoptose e autofagia.
• Parte da maquinaria de resistência, como níveis mais altos de MDR1, LRP e GSTP1, foi encontrada em pacientes que nunca haviam recebido quimioterapia ou radioterapia, sugerindo que os tumores podem já estar pré-programados para a resistência.
• O trabalho em turno noturno está associado a taxas mais altas de tumores ovarianos em mulheres com 50 anos ou mais, mas isso é uma associação, não uma prova de causa.

Contexto: Por Que a Pesquisa sobre Câncer de Ovário é Importante

O câncer de ovário (câncer que começa nos ovários) é o sétimo tipo de câncer mais comum em mulheres no mundo. Ele ocupa a oitava posição entre as principais causas de mortes relacionadas ao câncer em mulheres. Esses dois fatos juntos contam uma história importante: o câncer de ovário não é o câncer mais comum, mas é um dos mais letais.

O local onde a mulher vive parece afetar seu risco. As taxas de incidência são mais altas em regiões desenvolvidas e mais baixas em países menos desenvolvidos. No entanto, esses padrões estão mudando. Em países de alta renda, os novos casos vêm diminuindo nos últimos anos. Em países de baixa renda, os novos casos vêm aumentando.

Talvez a estatística mais importante para os pacientes seja esta: a maioria dos casos de câncer de ovário no mundo é diagnosticada em estágios avançados. O diagnóstico tardio complica o tratamento e reduz as chances de sobrevida. Como os autores observam no contexto da Turquia, o diagnóstico precoce, a conscientização pública, o controle da obesidade e práticas saudáveis, como a cessação do tabagismo, são cruciais para combater essa doença.

Os Principais Tipos de Câncer de Ovário

O câncer de ovário não é uma doença única. Ele se apresenta de várias formas, e cada uma se comporta de maneira diferente e responde de forma distinta ao tratamento.

Uma pequena proporção das neoplasias malignas de ovário — geralmente em mulheres com menos de 40 anos — começa nas células germinativas (as células produtoras de óvulos) e nas células estromais (as células estruturais produtoras de hormônios) dentro do ovário. A grande maioria, no entanto, são neoplasias epiteliais, o que significa que começam nas células epiteliais que revestem a superfície do ovário.

Os carcinomas epiteliais de ovário são genética e biologicamente diversos. Os médicos os classificam em cinco histotipos principais (tipos de tumor baseados na aparência das células ao microscópio):

• Seroso de alto grau — o tipo mais comum
• Seroso de baixo grau
• Endometrioide
• Células claras
• Mucinoso

Cada um desses cinco tipos responde de forma diferente à quimioterapia. Existem também neoplasias serosas e mucinosas borderline (crescimentos anormais). Elas apresentam alta proliferação (divisão celular rápida) e atipia (aparência celular anormal) em comparação com tumores benignos (não cancerosos), mas são menos distintas do que os carcinomas de baixo grau.

Onde esses tumores realmente se originam? Pesquisas apontam para uma resposta surpreendente. O histotipo predominante, o carcinoma seroso de alto grau, parece se originar de lesões de carcinoma intraepitelial seroso tubário (STIC) — aglomerados celulares anormais precoces encontrados nas fímbrias, as extremidades em forma de dedos das trompas de Falópio. As neoplasias endometrioides e de células claras, por outro lado, provavelmente se desenvolvem em áreas de endometriose (tecido semelhante ao revestimento uterino crescendo fora do útero).

Risco Hereditário e Teste Genético

A história familiar é o fator de risco isolado mais importante para o câncer de ovário. O câncer de ovário hereditário aparece em três padrões clínicos:

1. Câncer de ovário regional (específico do local)
2. Síndrome de câncer de mama e ovário
3. Câncer colorretal hereditário não poliposo (HNPCC), também chamado de síndrome de Lynch II

Os dois primeiros padrões estão ligados a mutações germinativas (alterações genéticas herdadas presentes desde o nascimento) nos genes supressores de tumor BRCA1 e BRCA2 (Gene do Câncer de Mama 1 e 2). O HNPCC está conectado a mutações germinativas nos genes de reparo de erros de pareamento do DNA (MMR) — especificamente hMLH1 (homólogo 1 de mutL) e hMSH2 (homólogo 2 de MutS). Esses genes MMR normalmente corrigem erros cometidos quando o DNA é copiado; quando falham, os erros se acumulam.

Quão comum é o câncer de ovário hereditário? Pelo menos 10% de todos os carcinomas epiteliais de ovário — cerca de 1 em 10 — têm base genética. Mutações do gene BRCA são responsáveis por mais de 90% desses casos hereditários, enquanto a maior parte dos 10% restantes está associada ao HNPCC.

Os números de risco ao longo da vida são impressionantes e vale a pena declará-los claramente:

• Mulheres com uma mutação no BRCA1 enfrentam um risco cumulativo de câncer de ovário ao longo da vida de 40% a 50% — aproximadamente 4 a 5 em 10.
• Mulheres com uma mutação no BRCA2 enfrentam um risco ao longo da vida de 20% a 30% — aproximadamente 2 a 3 em 10.

Tumores ovarianos ligados a mutações germinativas no BRCA são tipicamente detectados em idades mais jovens e são caracterizados como carcinomas serosos avançados de alto grau.

O sequenciamento de nova geração moderno (uma tecnologia que lê muitos genes de uma só vez) agora permite a análise simultânea de numerosos genes de suscetibilidade ao câncer. Isso reduz atrasos e custos, ao mesmo tempo em que melhora o diagnóstico molecular de tumores hereditários. A identificação de mutações em genes de suscetibilidade ao câncer de ovário em mulheres saudáveis pode permitir um gerenciamento de risco de câncer mais personalizado por meio de monitoramento clínico e radiológico individualizado, estratégias quimiopreventivas (medicamentos para reduzir o risco) e/ou cirurgia profilática (remoção preventiva de tecido em risco). Por outro lado, encontrar mutações em mulheres que já têm câncer de ovário pode revelar alvos para terapias biológicas e informar as decisões de tratamento.

Tratamento Padrão e o Problema da Resistência

O tratamento preferencial para o câncer de ovário é a quimioterapia à base de platina combinada com intervenção cirúrgica. A resistência à platina, no entanto, continua sendo um problema médico significativo. Para otimizar os benefícios médicos e melhorar os desfechos dos pacientes, os pesquisadores enfatizam a necessidade de identificar biomarcadores robustos (sinais biológicos mensuráveis) e alvos terapêuticos juntamente com o tratamento personalizado.

A cisplatina (cis-[PtCl₂(NH₃)₂], abreviada como DDP) foi o primeiro complexo à base de platina aprovado pela FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) para o tratamento de vários tipos de câncer, incluindo câncer cervical, colorretal, de pulmão, linfoma recorrente e câncer de ovário. A cisplatina atua principalmente desencadeando uma resposta a danos no DNA que faz com que as células cancerosas morram.

Infelizmente, a eficácia da cisplatina nas células de câncer de ovário diminui com o tempo à medida que a resistência a medicamentos se desenvolve.

Como a Quimiorresistência se Desenvolve: Os Seis Mecanismos Centrais

A quimiorresistência no câncer de ovário é um problema complexo que compromete significativamente a eficácia do tratamento. Muitas vias contribuem para isso, incluindo fatores genéticos, interações dentro do microambiente tumoral (o tecido circundante, os vasos sanguíneos e as células imunes) e variáveis de estilo de vida, como a obesidade. Compreender esses mecanismos é crucial para desenvolver soluções de tratamento eficazes.

Os mecanismos de resistência a medicamentos nas células do câncer de ovário incluem seis categorias principais:

• Concentração intracelular reduzida do fármaco (menos fármaco entra na célula)
• Desintoxicação aumentada (a célula neutraliza o fármaco)
• Reparo do DNA e resposta a danos aumentados (a célula corrige o dano causado pela cisplatina)
• Desregulação da apoptose (falha da morte celular programada)
• Alterações no microambiente tumoral
• Evasão da resposta imune do hospedeiro

A resistência à cisplatina depende da variabilidade do dano ao DNA e dos mecanismos apoptóticos, que resulta da não especificidade de como a cisplatina se liga ao DNA. Os pesquisadores categorizam a resistência de acordo com o momento em que ela ocorre:

• Resistência pré-alvo — alterações que acontecem antes de a cisplatina se ligar aos seus alvos celulares
• Resistência no alvo — modificações nos próprios adutos de DNA-cisplatina (complexos fármaco-DNA)
• Resistência pós-alvo — mutações e alterações nas vias de sinalização a jusante que normalmente desencadeiam a apoptose
• Resistência fora do alvo — modificações em vias celulares não diretamente associadas à sinalização induzida pela cisplatina

Bombas de Efluxo de Fármacos: Bombeando a Quimioterapia para Fora das Células

As proteínas de efluxo de fármacos desempenham um papel crucial na resistência ao tratamento. Para funcionar, os fármacos quimioterápicos precisam alcançar o citoplasma da célula (o fluido dentro da célula). As proteínas de efluxo impedem isso ao expulsar ativamente os fármacos da célula antes que possam causar danos.

As principais proteínas de efluxo de fármacos e transportadoras de membrana associadas à resistência pertencem à superfamília de cassetes de ligação ao trifosfato de adenosina (ABC). Os transportadores ABC usam o trifosfato de adenosina (ATP, a moeda energética da célula) para mover substâncias através da membrana celular.

Estruturalmente, esses transportadores consistem em dois domínios citoplasmáticos de ligação a nucleotídeos que reconhecem as moléculas a serem transportadas e dois domínios transmembrana que lidam com a ligação e a hidrólise do ATP (quebra do ATP para obter energia). Essa grande família de proteínas se divide em sete subfamílias, rotuladas de A a G, com base na homologia de sequência (quão semelhantes são suas sequências genéticas).

Três proteínas específicas estão ligadas à resistência à quimioterapia no câncer de ovário:

• ABCB1 (glicoproteína P, ou PgP; também chamada de proteína de resistência a múltiplos fármacos 1, ou MDR1)
• ABCC1 (proteína 1 associada à resistência a múltiplos fármacos, ou MRP1)
• ABCG2 (proteína de resistência do câncer de mama, ou BCRP)

Resistência a Múltiplos Fármacos e Seus Marcadores Genéticos

Em muitos tipos de câncer, a resistência à quimioterapia é atribuída principalmente à resistência a múltiplos fármacos nas células cancerosas. O gene MDR1 codifica o transportador de fármacos glicoproteína P. A alta expressão do gene MDR1 — ou altos níveis de glicoproteína P — é considerada um marcador de resistência a medicamentos.

Notavelmente, pesquisadores descobriram que os genes de resistência MDR1, LRP (Proteína de Resistência Pulmonar) e GSTP1 (Glutationa S-transferase P1) são significativamente mais elevados em pacientes com carcinomas epiteliais de ovário que nunca receberam quimioterapia ou radioterapia, em comparação com pacientes que têm adenoma borderline ou adenoma benigno. Em outras palavras, a maquinaria de resistência pode estar presente antes mesmo do tratamento começar.

As proteínas associadas à resistência a múltiplos fármacos (MRPs) são de grande importância no câncer de ovário. Estudos mostram que microRNAs (pequenas moléculas de RNA que regulam a atividade gênica) modulam a expressão de transportadores de efluxo MDR na superfamília ABC em vários tumores — por meio da regulação positiva de MRP3, MRP4 e MRP5, e pela expressão de MRP7.

Analisando os transportadores individualmente:

• ABCB1 (glicoproteína P/MDR1) é o membro mais extensivamente estudado. É frequentemente superexpresso em modelos de câncer de ovário resistentes à cisplatina e ao paclitaxel e funciona como uma bomba de efluxo dependente de ATP que reduz o acúmulo do fármaco e a morte celular induzida por fármacos.
• ABCC1 (MRP1) e transportadores relacionados (ABCC3, ABCC4, ABCC5, ABCC10/MRP7) transportam derivados da platina para fora da célula juntamente com glutationa e metabólitos conjugados com glicuronídeo. Eles também auxiliam na homeostase redox (o equilíbrio químico da célula) e na sobrevivência sob estresse induzido pela quimioterapia.
• ABCG2 (BCRP) é altamente expresso em células-tronco do câncer de ovário. Lá, facilita o efluxo de agentes como cisplatina e topotecano e está fortemente associado à manutenção das propriedades das células-tronco e à recorrência tumoral.

A expressão desses transportadores é regulada em múltiplos níveis. Por exemplo, o miR-130a é regulado positivamente em células SKOV3/CIS resistentes à cisplatina; bloqueá-lo reduz a expressão de MDR1 e restaura a sensibilidade à cisplatina. Um estudo mais abrangente confirmou que miR-27a e miR-130a aumentam a expressão de P-gp e contribuem para a resistência a medicamentos no câncer de ovário.

Adicionalmente, a poliadenilação alternativa (APA) de transcritos de ABCC1 foi relatada no carcinoma seroso de alto grau do ovário. Esse processo produz variantes truncadas de 3′UTR que escapam da supressão mediada por microRNAs, mantendo assim altos níveis do transportador — o que confere resistência e baixa sobrevida.

Em conjunto, esses achados mostram que ABCB1, ABCC1 e ABCG2 fazem mais do que bombear fármacos para fora. Eles também auxiliam no escape da apoptose, na estabilidade redox e nas propriedades das células-tronco. Sua regulação por microRNAs e APA fornece mais informações sobre os mecanismos pós-transcricionais (controles que atuam após a leitura de um gene) da resistência à quimioterapia.

O Microambiente Tumoral e as Células Imunes

O microambiente tumoral pode contribuir tanto para a recorrência quanto para a resistência à quimioterapia. Os macrófagos associados ao tumor (TAMs) são o tipo de célula imune predominante dentro do microambiente tumoral do ovário. Essas células desempenham um papel significativo na progressão do câncer de ovário e na resistência à quimioterapia.

O papel primário de suporte tumoral dos TAMs do tipo M2 é ativar vias de sinalização de sobrevivência. Eles fazem isso liberando várias citocinas, quimiocinas, enzimas e exossomos (pequenos pacotes que transportam carga molecular). Esses sinais ajudam os microRNAs a obter acesso às células cancerosas e aumentam diretamente o potencial de invasão e a resistência à quimioterapia das células do câncer de ovário.

Pesquisadores sugerem que essa interação complexa entre células de câncer de ovário e macrófagos associados ao tumor contribui para a falha do tratamento. Embora o papel dos TAMs na resistência à quimioterapia seja amplamente aceito no câncer de mama, também foi demonstrado ser significativo no câncer de ovário. Os principais mecanismos de resistência à quimioterapia associada aos TAMs no câncer de ovário incluem:

1. Polarização de macrófagos com suporte tumoral (deslocando-os para um estado favorável ao câncer)
2. Seus efeitos nas vias de sinalização de sobrevivência
3. Ativação de genes de resistência a múltiplos fármacos em células cancerosas, mediada por macrófagos

Fatores Epigenéticos: Ligando e Desligando Genes

As alterações epigenéticas são modificações que afetam a atividade gênica sem alterar a própria sequência do DNA. Elas incluem a metilação do DNA (etiquetas químicas adicionadas ao DNA), modificações de histonas (alterações nas proteínas nas quais o DNA se enrola) e a regulação por RNA não codificante. Todas as três desempenham papéis significativos na resistência ao tratamento do câncer de ovário.

As alterações epigenéticas impulsionam a resistência por meio de múltiplas vias, incluindo a modulação da expressão de proteínas associadas à resistência a múltiplos fármacos, a alteração do microambiente tumoral e a desregulação da resposta imune.

Achados laboratoriais específicos ilustram como isso funciona:

• Sun e colaboradores mostraram que o tratamento com paclitaxel aumentou a acetilação da histona H3 e teve como alvo específico o promotor do receptor de andrógeno (AR) e do ABCB1. Isso resultou na expressão do gene ABCB1 e no desenvolvimento de um fenótipo de resistência ao paclitaxel.
• Wang e colaboradores mostraram que a hnRNPA2B1 (ribonucleoproteína nuclear heterogênea A2/B1) se liga à região 5'UTR do mRNA de ABCC2, aumentando sua tradução e levando à resistência à cisplatina no câncer de ovário.
• Calcagno e colaboradores descobriram que o aumento da acetilação da histona H3 no promotor do ABCG2 está subjacente à resistência à doxorrubicina.

Esses achados demonstram que o controle epigenético afeta significativamente a resistência ao tratamento do câncer de ovário ao modificar a família de transportadores ABC.

As alterações na metilação do DNA são especialmente importantes. A hipermetilação do DNA (metilação excessiva) de genes supressores de tumor, como BRCA1/2, MLH1 e RASSF1A, leva ao reparo de DNA prejudicado, reparo de erros de pareamento do DNA inadequado ou perda da sinalização apoptótica — promovendo assim a resistência à platina e um prognóstico ruim. Por outro lado, a hipometilação (pouca metilação) de oncogenes — incluindo HOXA9, CBX8, AGR2 e GABRP — tem sido associada à progressão tumoral e à metástase.

O silenciamento induzido por metilação de reguladores na via Wnt/β-catenina (SFRP5, IQGAP2, TMEM88) e na via TGF-β (FBXO32, ABCA1, SOX2, TGFBI) facilita ainda mais a transição epitélio-mesenquimal (TEM, um processo no qual as células cancerosas adquirem a capacidade de se disseminar), o aumento da proliferação e a resistência à terapia com platina. Alterações de metilação em genes associados à TEM, como MSX1 e LAMA3, também contribuem para o surgimento de células-tronco cancerosas (CTCs), que estão intimamente ligadas à resistência a medicamentos.

De forma encorajadora, estudos clínicos com inibidores de DNMT (medicamentos que bloqueiam a metilação do DNA) — incluindo azacitidina, decitabina e guadecitabina — mostraram que o direcionamento da metilação pode superar a resistência à platina e melhorar as respostas imunes.

As modificações de histonas afetam de forma semelhante a sensibilidade à quimioterapia. A superexpressão de histonas desacetilases (HDACs), particularmente HDAC1 e HDAC6, tem sido associada à progressão tumoral e a desfechos clínicos ruins. A hipoacetilação mediada por HDAC silencia genes pró-apoptóticos como BAX e p21. A inibição farmacológica das HDACs demonstrou restaurar a apoptose e ressensibilizar células de câncer de ovário resistentes à cisplatina e ao paclitaxel.

MicroRNAs: Pequenos Reguladores com Grandes Efeitos

Os microRNAs formam alças regulatórias bidirecionais com o relógio circadiano. Eles também se cruzam com as vias que governam o efluxo de fármacos e a apoptose no câncer de ovário. Por exemplo, o miR-142-3p é transcricionalmente regulado por CLOCK:BMAL1 (duas proteínas centrais do relógio), tem como alvo direto a região 3'UTR do BMAL1 e forma um módulo de feedback negativo dentro do oscilador nuclear (a maquinaria interna de cronometragem da célula).

Em modelos de câncer de ovário, vários microRNAs modulam a quimiorresistência controlando os transportadores ABC e a sinalização de sobrevivência:

• miR-130a está superexpresso em células resistentes à cisplatina. Bloqueá-lo reduz a MDR1/glicoproteína P (ABCB1) e restaura a sensibilidade à cisplatina.
• miR-27a promove a resistência ao paclitaxel ao aumentar a MDR1/glicoproteína P, pelo menos em parte por meio de HIPK2.
• miR-186 aumenta a sensibilidade tanto ao paclitaxel quanto à cisplatina ao ter como alvo direto o ABCB1.
• miR-34a, um microRNA supressor de tumor, reduz a proliferação e resgata a sensibilidade à platina ao reprimir HDAC1 e as vias anti-apoptóticas ligadas a BCL-2.
• miR-9 regula negativamente o BRCA1 e aumenta a sensibilidade à cisplatina e aos inibidores de PARP (poli (ADP-ribose) polimerase) ao inibir o reparo de danos ao DNA.
• miR-490-3p reduz os níveis de ABCC2/MRP2 e melhora a responsividade à cisplatina.
• miR-214 tem como alvo o PTEN para ativar a sinalização PI3K/AKT e inibir a apoptose.
• A família miR-200 controla a transição epitélio-mesenquimal (EMT) e, assim, modula a sensibilidade à platina.

MicroRNAs adicionais — incluindo miR-9, miR-520d-3p, miR-206 e miR-93 — foram associados à quimiossensibilidade e ao prognóstico.

Kumar e colaboradores mostraram que os microRNAs desempenham um papel nas células resistentes à cisplatina, potencialmente visando inúmeras vias críticas. Estas incluem MAPK (proteína quinase ativada por mitógenos), sinalização de TGF-β (fator de crescimento transformador beta), o citoesqueleto de actina, a via proteassomal mediada por ubiquitina, sinalização Wnt, sinalização mTOR (alvo mecanístico da rapamicina), sinalização Notch e apoptose. A modulação de um ou mais desses microRNAs pode representar alvos de tratamento significativos para o câncer de ovário.

Han e colaboradores descobriram que o fator de leucemia hepática (HLF) está elevado em tecidos de câncer de ovário e em células-tronco de câncer de ovário. O HLF governa a troncalidade, a proliferação e a metástase das células de câncer de ovário. O estudo mostrou que o HLF ativa transcricionalmente a expressão da proteína 1 associada a Yes (YAP1), modulando assim o sistema de sinalização Hippo. Além disso, foi demonstrado que o miR-520e tem como alvo direto a região 3′-UTR do HLF em células de câncer de ovário. O eixo HLF/YAP1 demonstrou influenciar a resposta à carboplatina (outro fármaco de platina).

Um estudo longitudinal dos padrões de expressão de microRNAs em pacientes com carcinoma seroso de alto grau do ovário (HGSOC) submetidas à quimioterapia neoadjuvante (NACT, quimioterapia administrada antes da cirurgia) produziu achados clínicos importantes. Os níveis de expressão de miR let-7G-5p, miR-199a-3p, miR-199a-5p e miR-181a-5p foram independentemente correlacionados com a sobrevida global. Esses quatro microRNAs também estão relacionados à resistência à base de platina e ao prognóstico. Finalmente, a coexpressão de P-Smad2 e miR-181a-5p em tecidos cirúrgicos indica um prognóstico ruim e uma probabilidade diminuída de responder à quimioterapia neoadjuvante à base de platina.

Apoptose: Quando as Células Cancerosas se Recusam a Morrer

A maioria dos medicamentos anticâncer visa desencadear a morte celular por meio de vários mecanismos, incluindo a apoptose (morte celular programada, a forma natural do corpo de eliminar células danificadas). Se a apoptose for retardada ou inibida, pode ocorrer resistência e reduzir a eficácia do medicamento.

Como se sabe que a quimioterapia desencadeia a apoptose nas células, as interrupções na via da apoptose podem resultar em resistência. No câncer de ovário resistente a medicamentos, a expressão de proteínas antiapoptóticas aumenta após o tratamento. Essas proteínas inibem o início da apoptose bloqueando direta ou indiretamente a cascata de caspases (uma cadeia de enzimas que executa a morte celular).

Dois estudos importantes ilustram isso. Mano e colaboradores descobriram que a expressão de Bcl-2 se correlacionava com resposta inadequada em amostras de tecido de câncer de ovário de pacientes submetidas a tratamento à base de cisplatina. Yang e colaboradores criaram esferoides (aglomerados celulares tridimensionais) de câncer de ovário SKOV3 e OVCAR3 quimiorresistentes para estudar a resistência à platina. Eles demonstraram que os esferoides exibiam maior expressão de Bcl-2 em comparação com células de câncer de ovário cultivadas em monocamadas (culturas planas de camada única). Juntos, esses estudos mostram a importância do Bcl-2 no câncer de ovário e sua função como um gene que facilita a resistência a medicamentos ao inibir a apoptose.

Autofagia: Células Cancerosas Reciclando para Sobreviver

A autofagia é o sistema de reciclagem interno da célula, quebrando e reutilizando seus próprios componentes. No contexto do tratamento do câncer de ovário, ela pode atuar como um mecanismo de sobrevivência.

A terapia com cisplatina estimula a ERK (quinase regulada por sinal extracelular), facilitando assim a morte celular autofágica. Os pesquisadores descobriram que inibir a ativação da ERK com inibidores de MEK, ou reduzir a expressão da ERK por meio de siRNA (RNA interferente pequeno, uma ferramenta de laboratório que silencia genes), diminui a autofagia induzida por cisplatina. Isso, por sua vez, aumenta a sensibilidade das células de câncer de ovário à morte induzida por cisplatina.

De forma crítica, em células de câncer de ovário que adquirem resistência à cisplatina, tanto a ativação de ERK quanto a indução de autofagia estão elevadas. A supressão de ERK ou a inibição da autofagia potencializa a apoptose induzida por cisplatina em células que desenvolveram resistência. Consequentemente, a autofagia mediada por ERK pode induzir resistência à cisplatina. A supressão da autofagia pode ajudar a superar a resistência à cisplatina em células de câncer de ovário.

O Ritmo Circadiano: O Relógio de 24 Horas do Seu Corpo

O ritmo circadiano, ou relógio circadiano, é um mecanismo inerente de cronometragem que regula os processos biológicos nos organismos em um ciclo de aproximadamente 24 horas. Esse ritmo governa o ciclo sono-vigília, a temperatura corporal, a secreção hormonal, o metabolismo e muitos outros processos fisiológicos.

No nível celular, o ritmo circadiano governa atividades essenciais, incluindo o metabolismo e o reparo do DNA. Ele também influencia genes do ciclo celular como c-Myc, Wee1, ciclina D e p21 — genes que controlam como e quando as células se dividem. O ritmo circadiano está, consequentemente, associado ao câncer. A operação normal desses genes é crucial para a saúde do organismo, e sua interrupção foi associada a inúmeros distúrbios.

Como o Ritmo Circadiano Afeta o Risco de Câncer de Ovário

Pesquisas indicam que o trabalho noturno se correlaciona com uma incidência aumentada de tumores ovarianos invasivos e borderline, especialmente os subtipos seroso e mucinoso, em mulheres com 50 anos ou mais.

Os genes circadianos são expressos de forma proeminente nos ovários, onde governam a ovulação. A perturbação circadiana correlaciona-se com múltiplos fatores de risco para câncer de ovário. Isso torna o relógio circadiano um possível contribuinte para o desenvolvimento do câncer de ovário.

Jim e colaboradores investigaram polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, variações comuns de uma única letra no DNA) nos genes circadianos BMAL1, CRY2, CSNK1E, NPAS2, PER3, REV1 e TIMELESS, juntamente com os fatores de transcrição a jusante KLF10 e SENP3, como preditores do risco de carcinoma epitelial de ovário (EOC) e de subtipos histológicos.

A investigação deles revelou que a relação mais notável foi rs117104877 no BMAL1. Um estudo funcional indicou uma regulação negativa notável da expressão de BMAL1 após superexpressão de cMYC e transformação aumentada em células epiteliais da superfície ovariana, juntamente com splicing alternativo dos éxons de BMAL1 em células ovarianas e da granulosa (as células que envolvem o óvulo). Esses achados indicam que variações nos genes circadianos — particularmente no BMAL1 — podem correlacionar-se com o risco de câncer de ovário, possivelmente por meio da perturbação das vias hormonais.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Esta revisão destaca vários achados que podem mudar a forma como o câncer de ovário será tratado no futuro.

Primeiro, a quimiorresistência não é um problema único, mas muitos. A resistência surge por meio de bombas de efluxo de fármacos, reprogramação epigenética, sinalização por microRNAs, bloqueio da apoptose e autofagia. Um tratamento que vise apenas uma via provavelmente não será suficiente. Isso explica por que as estratégias de combinação são uma área ativa de pesquisa.

Segundo, os mecanismos de resistência podem estar presentes antes do início da quimioterapia. Níveis mais elevados de MDR1, LRP e GSTP1 foram encontrados em pacientes com carcinoma epitelial de ovário que nunca haviam recebido quimioterapia ou radioterapia. Isso sugere que alguns tumores já estão "pré-programados" para a resistência.

Terceiro, várias vias de resistência são reversíveis com medicamentos que já existem. Inibidores de DNMT, como azacitidina, decitabina e guadecitabina, podem superar a resistência à platina e melhorar as respostas imunes. Inibidores de HDAC restauram a apoptose e tornam as células resistentes novamente sensíveis à cisplatina e ao paclitaxel. Essa é uma notícia encorajadora para pacientes cujos tumores pararam de responder.

Quarto, o relógio circadiano pode oferecer um novo ângulo. O trabalho noturno está associado a taxas mais altas de tumores ovarianos em mulheres com 50 anos ou mais. Variações nos genes-relógio, como BMAL1 rs117104877, podem prever o risco de câncer de ovário. Como o relógio influencia o reparo do DNA, o metabolismo e os genes do ciclo celular, o momento da administração da quimioterapia poderia, em teoria, ser relevante. No entanto, isso permanece uma hipótese de pesquisa, e não uma prática clínica estabelecida.

Por fim, microRNAs como let-7G-5p, miR-199a-3p, miR-199a-5p e miR-181a-5p podem, um dia, servir como biomarcadores. Seus níveis de expressão foram correlacionados de forma independente com a sobrevida global e a resistência à platina em pacientes com carcinoma seroso de alto grau do ovário que receberam quimioterapia neoadjuvante.

Limitações: O Que Esta Pesquisa Não Pôde Provar

Este artigo é uma revisão, não um novo ensaio clínico. Ele resume achados laboratoriais e observacionais, em vez de relatar os resultados de um estudo randomizado. Como tal, apresenta várias limitações importantes.

• Muitos achados provêm de modelos celulares de laboratório. As células SKOV3, OVCAR3 e SKOV3/CIS cultivadas em placas comportam-se de maneira diferente dos tumores em um corpo humano. Os modelos esferoides são mais realistas do que as monocamadas, mas ainda estão longe de um paciente.
• Associações não são causalidade. A ligação entre trabalho noturno e tumores ovarianos é uma associação. Ela não prova que o trabalho em turnos cause câncer de ovário.
• As variantes dos genes circadianos precisam de confirmação. O achado do BMAL1 (rs117104877) foi notável em um estudo. É necessária replicação independente em populações maiores e mais diversas.
• Reverter a resistência no laboratório não garante que funcione em pacientes. Medicamentos como azacitidina, decitabina, guadecitabina e inibidores de HDAC mostraram atividade em ensaios e modelos, mas seu papel preciso no tratamento do câncer de ovário ainda não está definido.
• Não há recomendações estabelecidas de dose ou horário. Esta revisão não fornece orientação sobre em que momento do dia administrar a quimioterapia.
• A maioria das pacientes foi diagnosticada em estágios avançados. Isso limita o que se pode aprender sobre a resistência em estágio inicial e a detecção precoce.

Os pacientes devem interpretar esses achados como direções promissoras na pesquisa, e não como tratamentos atualmente disponíveis.

Recomendações Práticas para Pacientes

Com base nesta revisão, eis o que as pacientes e suas famílias podem razoavelmente fazer hoje:

1. Pergunte sobre testes genéticos se você tiver histórico familiar. O histórico familiar é o fator de risco mais importante para o câncer de ovário. Cerca de 1 em cada 10 tumores ovarianos epiteliais tem base genética, e as mutações nos genes BRCA1/BRCA2 acarretam riscos ao longo da vida de aproximadamente 4 a 5 em 10 e 2 a 3 em 10, respectivamente. Conhecer seu status pode orientar o rastreamento, a prevenção e o tratamento.
2. Discuta seu plano de tratamento com uma equipe especializada. A abordagem padrão combina cirurgia com quimioterapia à base de platina. Pergunte se o teste de biomarcadores em seu tumor poderia informar suas opções.
3. Reconheça que a resistência pode surgir com o tempo. Se o seu câncer parar de responder aos medicamentos à base de platina, este é um fenômeno biológico conhecido, não uma falha pessoal. Pode valer a pena discutir ensaios clínicos de medicamentos epigenéticos e agentes direcionados.
4. Priorize a saúde metabólica e o estilo de vida. A obesidade é uma das variáveis de estilo de vida que contribuem para as vias de resistência. Manter um peso saudável, evitar fumar e permanecer fisicamente ativo apoiam a saúde geral durante o tratamento.
5. Proteja seu sono e sua saúde circadiana. Como a perturbação circadiana está associada aos fatores de risco do câncer de ovário e os ovários expressam genes-relógio, manter padrões regulares de sono-vigília é uma medida sensata e de baixo risco. Se você trabalha em turnos noturnos, discuta o rastreamento do câncer com seu médico.
6. Inscreva-se em ensaios clínicos quando elegível. Muitas das estratégias descritas aqui — direcionamento de microRNAs, inibidores de DNMT, inibidores de HDAC e cronograma de tratamento informado pelo ritmo circadiano — ainda estão sob investigação.
7. Busque avaliação precoce dos sintomas. Como a maioria dos casos é diagnosticada em estágios avançados, o diagnóstico precoce continua sendo uma das ferramentas mais poderosas disponíveis.

Perguntas Frequentes

O que é câncer de ovário e quão comum ele é?

O câncer de ovário começa nos ovários. É o sétimo câncer mais comum em mulheres no mundo e a oitava principal causa de morte por câncer. A maioria dos casos é diagnosticada em estágio avançado, o que complica o tratamento e reduz as chances de sobrevivência. A incidência é maior em regiões desenvolvidas, embora os novos casos tenham diminuído lá, enquanto aumentam em países de baixa renda.

Quais são os principais tipos de câncer de ovário?

A maioria dos cânceres de ovário é epitelial, começando nas células que revestem a superfície do ovário. Eles são classificados em cinco histotipos: seroso de alto grau (o mais comum), seroso de baixo grau, endometrioide, células claras e mucinoso. Cada um responde de forma diferente à quimioterapia. Uma pequena proporção, geralmente em mulheres com menos de 40 anos, começa nas células germinativas ou estromais dentro do ovário.

Devo fazer testes genéticos para risco de câncer de ovário?

O histórico familiar é o fator de risco mais importante. Cerca de 1 em cada 10 tumores ovarianos epiteliais tem base genética, principalmente ligada a mutações no BRCA1 ou BRCA2. Mulheres com mutação no BRCA1 enfrentam um risco ao longo da vida de 40% a 50%; BRCA2, 20% a 30%. O teste pode orientar o rastreamento, a prevenção e o tratamento, portanto, discuta-o com seu médico se você tiver histórico familiar.

Qual é o tratamento padrão para o câncer de ovário?

O tratamento preferido é a quimioterapia à base de platina combinada com cirurgia. A cisplatina, o primeiro medicamento de platina aprovado pela FDA, funciona desencadeando danos ao DNA que causam a morte das células cancerosas. No entanto, sua eficácia pode diminuir com o tempo à medida que a resistência se desenvolve, o que continua sendo um problema médico significativo e um foco importante de pesquisa.

O que significa se meu câncer se tornar resistente aos medicamentos à base de platina?

A resistência é um fenômeno biológico conhecido, não uma falha pessoal. Ela pode se desenvolver por meio de bombas de efluxo de fármacos, alterações epigenéticas, microRNAs, bloqueio da apoptose, autofagia e interações no microambiente tumoral. Parte da maquinaria de resistência pode estar presente antes do início do tratamento. Se o seu câncer parar de responder, pergunte à sua equipe especializada sobre ensaios clínicos de medicamentos epigenéticos e agentes direcionados.

As mudanças no estilo de vida podem ajudar durante o tratamento do câncer de ovário?

A obesidade é uma variável do estilo de vida que contribui para as vias de resistência. Manter um peso saudável, evitar o tabagismo e permanecer fisicamente ativo apoiam a saúde geral durante o tratamento. Como a perturbação circadiana está associada a fatores de risco para câncer de ovário, manter padrões regulares de sono-vigília é uma medida sensata e de baixo risco. Se você trabalha em turnos noturnos, discuta o rastreamento do câncer com seu médico.

Existe uma ligação entre o trabalho em turno noturno e o câncer de ovário?

Pesquisas indicam que o emprego em turno noturno se correlaciona com uma incidência aumentada de tumores ovarianos invasivos e borderline, especialmente os subtipos seroso e mucinoso, em mulheres com 50 anos ou mais. Esta é uma associação, não uma prova de que o trabalho em turnos cause câncer. Variações em genes-relógio como o BMAL1 também podem se correlacionar com o risco, mas os achados precisam de confirmação em estudos maiores.

Meu câncer de ovário parou de responder à quimioterapia à base de platina — quando devo buscar uma segunda opinião?

A resistência à platina é um fenômeno biológico conhecido, não uma falha pessoal, e surge por várias vias ao mesmo tempo — bombas de efluxo de fármacos, alterações epigenéticas, microRNAs, bloqueio da apoptose e autofagia. Como os mecanismos de resistência podem estar presentes antes mesmo do início da quimioterapia, e como fármacos como os inibidores de DNMT e HDAC re-sensibilizaram células resistentes em ensaios e modelos, uma segunda opinião pode ajudar a esclarecer se o teste de biomarcadores, agentes epigenéticos ou um ensaio clínico se adequam à sua situação. Busque uma quando seu tumor parar de responder aos fármacos de platina. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Chemoresistance in Ovarian Cancer and Association with Circadian Rhythm.

Authors: Pektopal FS, Kum Özşengezer S, Altun ZS.

Publication details: Reproductive Sciences (2026), volume 33, pages 1079–1090. Section: Gynecologic Oncology: Review. DOI: 10.1007/s43032-026-02093-9. Received 19 November 2024; Accepted 21 March 2026; Published online 4 May 2026. © The Author(s) 2026.

Keywords: Ovarian cancer, circadian rhythm, chemoresistance, cisplatin

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares.