Tumores Neuroendócrinos Relacionados à MEN1: Nova Esperança a partir de Pesquisas Pré-Clínicas com Medicamentos

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: As Síndromes de NEM
• Compreendendo a Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 1
• Por que os tratamentos atuais são insuficientes em pacientes com MEN1
• A Ciência: Como Funcionam o Gene MEN1 e a Proteína Menin
• Métodos do Estudo: Como a Pesquisa Pré-Clínica é Conduzida
• Principais Achados: Moduladores Epigenéticos
• Principais Achados: Antagonistas de β-Catenina com Alvo na Via Wnt
• Principais Achados: Moduladores da Via Ras/Raf/MEK/ERK
• Principais Achados: Moduladores da Sinalização Akt/mTOR
• Implicações Clínicas: O que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O que Esses Estudos Não Puderam Provar
• Recomendações para Pacientes e Pesquisadores
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Os tratamentos atuais para tumores relacionados à MEN1 são extrapolados de tumores neuroendócrinos esporádicos e não foram formalmente testados em pacientes com MEN1.
• Estudos pré-clínicos sugerem que moduladores epigenéticos, antagonistas de Wnt e inibidores de Akt/mTOR podem oferecer futuras opções de tratamento para tumores neuroendócrinos relacionados à MEN1.
• A perda da menin pode aumentar a ativação de mTORC2-Akt, o que pode ajudar a explicar as diferentes respostas ao everolimo em pacientes com MEN1.
• Tumores neuroendócrinos pancreáticos e tímicos causam cerca de 50% e 24% das mortes relacionadas à MEN1, portanto, a vigilância proativa é fundamental.
• O teste genético padrão não detecta mutações MEN1 em 10–30% dos pacientes; o sequenciamento de nova geração pode melhorar a precisão diagnóstica.

Contexto: As Síndromes MEN

Neoplasia endócrina múltipla (MEN) refere-se a um grupo de doenças hereditárias nas quais um único paciente desenvolve tumores em duas ou mais glândulas endócrinas (produtoras de hormônios). Existem quatro subtipos reconhecidos, denominados MEN1 a MEN4, cada um causado por mutações genéticas específicas que levam a padrões particulares de desenvolvimento tumoral.

A mais comum dessas condições é a MEN1. Os outros subtipos são menos comuns e apresentam características distintas:

• MEN2 é causada por mutações no proto-oncogene RET (rearranjado durante a transfecção). Caracteriza-se pelo aparecimento combinado de carcinoma medular da tireoide, feocromocitoma (um tumor da glândula adrenal) e tumores da paratireoide.
• MEN3 (também chamada MEN2B) envolve as mesmas mutações do gene RET, mas manifesta-se com características de MEN2 exceto envolvimento da paratireoide. Em vez disso, os pacientes apresentam hábito marfanoide (constituição alta e esbelta com membros longos) e ganglioneuromas (tumores benignos do tecido nervoso) dos lábios, língua e cólon.
• MEN4 é causada por mutações germinativas no gene supressor de tumor CDKN1B e comumente se apresenta com neoplasias da paratireoide e da hipófise. Como a MEN4 às vezes pode ser confundida com MEN1, e como ocasionalmente há sobreposição entre tumores de MEN2 e MEN1, os autores fornecem uma tabela de comparação detalhada de todos os tumores relacionados às síndromes MEN.

Compreendendo a Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 1

MEN1, também conhecida como síndrome de Wermer, foi descrita pela primeira vez no início do século XX, mas somente em 1954 Wermer documentou uma ocorrência familiar na qual um pai e quatro de seus nove filhos foram afetados. Pacientes com MEN1 caracteristicamente desenvolvem tumores das glândulas paratireoides com hiperparatireoidismo primário (observado em aproximadamente 95% dos pacientes), da hipófise anterior (aproximadamente 30%) e das ilhotas pancreáticas (aproximadamente 40%).

Menos comumente, os pacientes podem desenvolver adenomas ou carcinomas adrenocorticais, adenomas foliculares da tireoide e neoplasias neuroendócrinas extra-pancreáticas, como gastrinomas duodenais, ou tumores carcinoides gástricos, tímicos e brônquicos.

MEN1 é uma doença autossômica dominante causada por mutações no gene supressor de tumor MEN1, localizado no cromossomo 11q13.1. Este gene codifica uma proteína de 610 aminoácidos chamada menin. No entanto, em até 10–30% dos pacientes com MEN1, nenhuma mutação no gene MEN1 pode ser detectada usando abordagens de teste padrão. Esses métodos de rotina podem falhar na identificação de mutações em regiões não codificantes e reguladoras do gene, ou podem não detectar fenocópias (condições que se parecem com MEN1, mas são causadas por outros genes). O sequenciamento de nova geração (NGS), uma tecnologia mais recente de sequenciamento de DNA, pode ajudar a superar essas limitações e melhorar a robustez e a eficácia da análise genética.

Padrões Tumorais nas Síndromes MEN

Os tumores neuroendócrinos específicos associados a cada síndrome MEN incluem (com taxas de penetrância estimadas):

• MEN1:
  • Tumores enteropancreáticos (30–70% dos pacientes): gastrinomas (>40%), insulinomas (10–30%), glucagonomas (~3%), VIPomas (<1%), NENs pancreáticos não funcionantes (20–55%), somatostatinomas (extremamente raros) e outros tumores secretores de hormônios
  • Tumores do "intestino anterior" (2–10%): NENs tímicos, brônquicos e gástricos
  • Tumores hipofisários (30–40%): prolactinomas (20%), além de tumores secretores de ACTH, secretores de TSH, secretores de GH+PRL, secretores de GH e não funcionantes (cada um 2–9%)
  • Feocromocitomas (<1%)
• MEN2: carcinoma medular da tireoide (90%), feocromocitomas (50%) e, ocasionalmente, tumores hipofisários secretores de ACTH
• MEN3: carcinoma medular da tireoide (>90%), feocromocitomas (40–50%), com raros tumores hipofisários secretores de ACTH relatados
• MEN4: NENs duodenais e pancreáticos, NENs brônquicos e gástricos, e tumores hipofisários (secretores de ACTH, secretores de GH ou não funcionantes), juntamente com um caso raro relatado de carcinoma neuroendócrino de pequenas células do colo do útero

Por que os tratamentos atuais são insuficientes em pacientes com MEN1

As opções de tratamento existentes para NENs nunca foram formalmente avaliadas especificamente em pacientes com MEN1 — elas são simplesmente extrapoladas de estudos com pacientes com NENs não hereditários (esporádicos). Há uma escassez de evidências relatando essas terapias antitumorais especificamente em pacientes com MEN1-NENs.

O tratamento de pacientes com MEN1 é singularmente desafiador por várias razões. Seus tumores são tipicamente múltiplos e multicêntricos (aparecendo em vários locais ao mesmo tempo), apresentam um maior potencial metastático (maior risco de disseminação) e são relativamente insensíveis ao tratamento em comparação com tumores esporádicos. A multifocalidade dos MEN1-NENs e seu potencial maligno imprevisível tornam difícil decidir quando e com que extensão realizar a cirurgia curativa.

Como resultado, muitos pacientes necessitam de tratamentos não cirúrgicos adicionais, incluindo:

• Bioterapias: análogos da somatostatina (SSAs)
• Terapias de alvo molecular: inibidores de mTOR ou inibidores de tirosina quinase (TQ)/receptores
• Terapia com radioligantes de receptores peptídicos (PRRT)
• Quimioterapia
• Terapias direcionadas ao fígado (loco-regionais)

Historicamente, antes de 1980, cerca de 80% das mortes relacionadas ao MEN1 eram causadas por hipersecreção de ácido gástrico derivada de gastrinoma, que levava a múltiplas úlceras gastrointestinais, sangramento e perfuração. Felizmente, os avanços em medicamentos que controlam a hipergastrinemia e a hipersecreção de ácido gástrico relacionada reduziram drasticamente as mortes por essas complicações.

No entanto, o prognóstico geral continua grave. A maioria dos pacientes com MEN1 e NENs pancreáticos ou tímicos (~70–90%) necessitará de intervenção terapêutica ao longo da vida, incluindo cirurgia e/ou terapia sistêmica, devido à progressão tumoral, recidiva ou multifocalidade. Apesar dos avanços no tratamento, a expectativa de vida dos pacientes com MEN1 permanece menor do que a da população geral — a idade média ao óbito é de aproximadamente 55 anos. A morte resulta mais frequentemente da progressão maligna de NENs pancreáticos e tímicos, que são responsáveis por aproximadamente 50% e 24% dos óbitos, respectivamente.

A Ciência: Como Funcionam o Gene MEN1 e a Proteína Menin

Desde a descoberta do gene MEN1 em 1997, os cientistas têm trabalhado arduamente para entender as funções de seu produto proteico, a menin. Usando abordagens de bioquímica, proteômica, genética e genômica, os pesquisadores identificaram muitos papéis potenciais para a menin, que convergem para a regulação da expressão gênica — o processo pelo qual os genes são ativados ou desativados.

A menin é expressa em todo o corpo e atua como uma proteína de arcabouço nuclear chave — o que significa que atua como uma plataforma que reúne outras proteínas para controlar a atividade gênica. Curiosamente, a menin tem papéis opostos em diferentes órgãos: atua como um autêntico supressor de tumor em órgãos endócrinos, mas é essencial para promover a leucemia (câncer do sangue) em modelos de camundongos. Esse comportamento duplo provavelmente resulta da capacidade da menin de regular a expressão gênica em direções opostas e de interagir com muitas proteínas e vias de sinalização diferentes envolvidas no comportamento celular, incluindo transcrição gênica, estabilidade do genoma, divisão celular, controle do ciclo celular e regulação epigenética.

Especificamente, no núcleo da célula, a menin:

• Interage com o fator de transcrição JunD e a proteína arginina metiltransferase PRMT5 para suprimir (desativar) a transcrição de genes-alvo
• Liga-se a complexos proteicos modificadores da cromatina, como os modificadores de histonas MLL1 e MLL2 (proteínas de leucemia de linhagem mista) e Smad3 (um componente da sinalização de TGF-β), para promover (ativar) a transcrição de genes-alvo
• Restringe a transcrição de genes-alvo da via Wnt ao bloquear a entrada da β-catenina no núcleo

No citoplasma, a menin:

• Liga-se à Akt, inibindo a via do alvo mecanístico da rapamicina (mTOR) a jusante da PI3K
• Dificulta a fosforilação de K-Ras dependente de ERK, impedindo a interação entre o fator de troca de nucleotídeo guanina SOS (son of sevenless) e K-Ras, reduzindo assim os sinais de proliferação celular

Quando a menin é perdida ou não funcional (como em pacientes com MEN1), esses freios regulatórios são removidos e as células podem crescer descontroladamente.

Métodos de Estudo: Como a Pesquisa Pré-clínica é Conduzida

Modelos pré-clínicos de câncer in vitro (tubo de ensaio/cultura de células) e in vivo (animal vivo) são ferramentas essenciais para estudar funções gênicas, entender como os tumores se iniciam e progridem e testar novas terapias antes de chegarem aos ensaios clínicos em humanos.

Vários modelos animais de MEN1 foram criados pela introdução de mutações de perda de função nos equivalentes em camundongos ou ratos do gene MEN1 humano. Esses modelos animais se assemelham muito ao espectro tumoral e às alterações hormonais observadas na doença MEN1 humana, embora o comportamento individual do tumor possa variar de animal para animal.

É importante notar que a maioria das pesquisas sobre MEN1-NENs até o momento se concentrou quase exclusivamente em tumores pancreáticos de modelos de camundongos MEN1. Isso ocorre porque as NENs pancreáticas são os tumores mais frequentemente estudados em modelos de MEN1-NENs até agora. Os autores também descrevem brevemente dados relevantes sobre tumores hipofisários de MEN1, refletindo a recente mudança de nomenclatura de "adenomas hipofisários" para "neoplasias neuroendócrinas hipofisárias".

Essa compreensão aprimorada da função da menin permitiu que os pesquisadores iniciassem o desenvolvimento pré-clínico de terapias direcionadas à menin para NENs.

Principais Achados: Moduladores Epigenéticos

Mecanismos epigenéticos são alterações que afetam a atividade gênica sem alterar a própria sequência de DNA — como adicionar ou remover "etiquetas" químicas no DNA ou em suas proteínas histonas associadas. A menin desempenha um papel na transcrição gênica por meio da regulação epigenética, incluindo modificações de histonas. Por exemplo, a menin interage com proteínas modificadoras de histonas, como histonas metiltransferases (MLL1 e PRMT5) e complexos de acetiltransferase (HDACs), para regular a expressão de genes supressores de tumor, incluindo CDKN1B e GAS1.

Várias classes de medicamentos com alvo epigenético mostraram-se promissoras em estudos pré-clínicos:

Inibidores de BET (JQ1 e CPI203)

A família de proteínas com bromodomínio e domínio extraterminal (BET) liga-se a resíduos de histonas acetiladas para promover a transcrição gênica. O JQ1, um inibidor de BET, mostrou atividade antitumoral significativa em estudos de laboratório:

• Estudos in vitro (cultura de células): O JQ1 diminuiu a proliferação e aumentou a apoptose (morte celular programada) de linhagens celulares de NEN pancreáticas, hipofisárias e brônquicas. Também reduziu a secreção de ACTH de linhagens celulares hipofisárias secretoras de ACTH (células AtT20).
• Estudos in vivo (animais): Em um modelo de camundongo com nocaute condicional de Men1 específico de células β pancreáticas que desenvolve pNENs, o JQ1 diminuiu a proliferação e aumentou a apoptose de tumores neuroendócrinos pancreáticos.

Outro inibidor de BET, o CPI203, também foi relatado por reduzir a proliferação de NEN pancreática em um modelo de xenoenxerto BON-1 (células tumorais humanas implantadas em camundongos).

Inibidores de Histona Desacetilase (HDACi)

A utilidade potencial dos inibidores de HDAC foi demonstrada principalmente em NENs esporádicos (não hereditários), com estudos limitados em modelos de MEN1-NENs. Achados notáveis incluem:

• LMK-235, um inibidor de HDAC5, foi relatado como um potencial alvo terapêutico em NENs pancreáticos.
• O inibidor de HDAC1/3 de classe I etinostat inibiu proteínas "reguladoras mestras" em 42% das células tumorais de ilhotas de roedores cultivadas e reduziu o crescimento tumoral em um modelo de xenoenxerto de NEN de intestino delgado em camundongos.
• O inibidor de HDAC ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA), também conhecido como vorinostat, diminuiu a proliferação e aumentou a apoptose em uma linhagem celular de NEN hipofisário de rato GH3.

Alguns inibidores de HDAC — vorinostat (SAHA), romidepsina e panobinostat — já foram aprovados pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para cânceres sanguíneos específicos (neoplasias hematológicas). No entanto, eficácia limitada foi demonstrada em pacientes com NENs pancreáticos esporádicos.

Ablação de Rbp2 (H3K4 Demetilase)

A menin forma um complexo com as proteínas MLL e Ash2 para promover a metilação da histona 3, lisina 4 (H3K4), o que aumenta a expressão de genes antiproliferativos, incluindo inibidores de quinases dependentes de ciclina (CDK) que codificam p27 e p18. Estudos pré-clínicos demonstraram que a remoção genética da proteína 2 de ligação ao retinoblastoma (Rbp2) — uma desmetilase de H3K4 que reverte esse efeito — pode reduzir a proliferação de células NEN pancreáticas e reduzir a carga tumoral pancreática em um modelo de camundongo com knockout condicional de Men1. A expressão de Rbp2 foi encontrada elevada em NENs, tornando-a um potencial alvo terapêutico.

Os autores observam que, embora os moduladores epigenéticos pareçam atraentes como terapias potenciais para pacientes com NEN, mais estudos clínicos usando compostos seletivos — isoladamente ou em combinação com outros agentes anticâncer — são necessários para entender seu real potencial terapêutico, especialmente para pacientes com MEN1-NENs.

Principais Achados: Antagonistas de β-Catenina Direcionados à Via Wnt

A menin normalmente reduz a proliferação celular através da via de sinalização Wnt/β-catenina, promovendo a fosforilação da β-catenina e sua transferência para fora do núcleo. Quando a menin está ausente, a β-catenina se acumula no núcleo, levando à ativação de genes-alvo que promovem o crescimento celular.

A interação entre a menin e a sinalização Wnt é complexa, no entanto. Pesquisas sugerem que a menin pode promover ou inibir a sinalização Wnt dependendo do estágio de desenvolvimento do tumor de ilhotas e do tipo de célula envolvido. Por exemplo:

• Foi demonstrado que a menin é essencial para a sinalização canônica Wnt/β-catenina em células tumorais de ilhotas de roedores cultivadas, mas também pode inibir a sinalização Wnt para prevenir a tumorigênese em estágio inicial das células β.
• Em fibroblastos embrionários murinos (MEFs) com Men1 nulo, a menin promoveu a exportação nuclear da β-catenina, suprimindo sua atividade transcricional.

Apesar dessas complexidades, vários experimentos importantes apoiam o potencial dos moduladores da via Wnt:

• Cao et al. (2009): Usando MEFs com Men1 nulo e tecidos de insulinoma de camundongos com knockout de Men1 específico de células β (que mostram acúmulo nuclear de β-catenina), os pesquisadores demonstraram que a superexpressão de menin reduz o acúmulo nuclear de β-catenina e sua atividade transcricional. A menin se liga diretamente à β-catenina e a transporta para fora do núcleo via transporte núcleo-citoplasmático.
• Jiang et al. (2014): Em um modelo de camundongo deficiente em MEN1 que desenvolve NENs pancreáticos (camundongos RIP-Cre com knockout condicional de menin em células β pancreáticas), o knockout adicional de β-catenina diminuiu o número e o tamanho dos tumores pancreáticos e aumentou a sobrevida dos camundongos.
• O antagonista de β-catenina PKF115-584 diminuiu a proliferação de células NEN pancreáticas, sugerindo que os moduladores da sinalização Wnt podem fornecer uma nova abordagem de tratamento para pacientes com MEN1-NENs.

No entanto, os autores enfatizam que as interações entre a menin e a via Wnt/β-catenina permanecem em grande parte inexploradas e requerem mais pesquisas.

Principais Achados: Moduladores da Via Ras/Raf/MEK/ERK

A via RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) é uma cadeia de proteínas que transmite sinais de crescimento da superfície celular para o núcleo. A ativação aberrante dessa via está implicada em numerosos cânceres.

Estudos demonstraram que as NENs apresentam mutações ativadoras na família do sarcoma de rato (Ras) de genes transdutores de sinal, hiperatividade das vias de sinalização de p21(Ras) ou ativação constitutiva de efetores a montante ou a jusante de Ras, incluindo receptores de fatores de crescimento, PI(3)-quinase e Raf/proteínas quinases ativadas por mitógenos. Ras também depende de vias de sobrevivência mediadas pela proteína quinase C delta (PKCδ).

Os principais achados pré-clínicos incluem:

• Kim et al. (1999): A superexpressão de menin em células NIH3T3 murinas transformadas por RAS pró-oncogênico diminuiu a proliferação celular e o crescimento tumoral em camundongos atímicos, restringindo os efeitos oncogênicos de RAS.
• Chamberlain et al. (2014): K-Ras, um membro da família Ras, paradoxalmente suprimiu o crescimento em células endócrinas pancreáticas em um modelo de camundongo. Esse efeito dependeu do efetor antiproliferativo de Ras RASSF1A e do bloqueio da via Raf/MAPK pela menin. A estimulação da fosforilação de ERK1/2 combinada com um inibidor de menin aumentou sinergicamente a proliferação, enquanto a inibição da sinalização de MAPK criou um efeito letal quando a menin foi perdida. Esses achados sugerem estratégias potenciais para direcionar tumores endócrinos sensíveis à menin.
• Um estudo recente usando um modelo de camundongo geneticamente modificado específico para ATII Kras^G12D/+/Men1^−/− demonstrou que a deficiência de menin afeta o comportamento do tumor — embora os detalhes completos desse trabalho estejam além do escopo do trecho da revisão publicada.

Principais Achados: Moduladores da Sinalização de Akt/mTOR

A via de sinalização mTOR é um importante regulador do crescimento e metabolismo celular. O inibidor de mTORC1 RAD001 (everolimo) já está em uso clínico para NENs não-MEN1 de várias origens. No entanto, dados específicos sobre a sinalização de menin e da via Akt/mTOR em pacientes com MEN1 têm sido limitados. Vários estudos recentes começaram a preencher essa lacuna:

• Razmara et al. (2018): Os pesquisadores avaliaram o impacto da expressão de menin (isoladamente ou combinada com tratamento com rapamicina) na proliferação celular usando células BON-1 com menin silenciada. Eles descobriram que a falta de menin aumentou a ativação de mTORC2-Akt, bem como a pAkt (Akt fosforilada) induzida por rapamicina. Foi observada uma regulação negativa direta entre menin e a ativação de mTORC2-Akt mediada por rapamicina. Isso sugere que a menin é essencial na interação mTORC1/C2 e pode influenciar a resposta aos inibidores de mTOR em pacientes com NEN pancreático.
• Wang et al. (2011): Usando um modelo de camundongo Men1^+/− portador de adenomas de ilhotas, os pesquisadores mostraram que a menin é um importante regulador negativo da atividade da quinase Akt. A coloração imuno-histoquímica para pAkt(S473) e menin em adenomas de ilhotas de camundongos Men1^+/− com 18 meses de idade (em comparação com camundongos de tipo selvagem) demonstrou que a expressão de pAkt(S473) em adenomas de ilhotas se correlaciona com a perda da expressão de menin. Isso significa que a menin normalmente regula negativamente a atividade de AKT e inibe tanto a proliferação induzida por Akt quanto os efeitos anti-apoptóticos (de sobrevivência celular) de Akt.
• Wong et al.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Esses achados pré-clínicos, embora iniciais, têm implicações importantes para o futuro tratamento dos tumores neuroendócrinos relacionados à MEN1:

• Novas opções de terapia-alvo: Os estudos apontam para várias classes de medicamentos — inibidores de BET (JQ1, CPI203), inibidores de HDAC (LMK-235, etinostat, SAHA), antagonistas de Wnt/β-catenina (PKF115-584) e moduladores de Akt/mTOR — que poderão um dia ser testados em ensaios clínicos para pacientes com MEN1-NENs.
• Compreendendo a resistência a medicamentos: A descoberta de que a perda de menin aumenta a ativação de mTORC2-Akt pode ajudar a explicar por que alguns pacientes com MEN1 respondem de forma diferente ao everolimo (um inibidor de mTOR já usado para NENs esporádicos). Esse conhecimento pode orientar decisões de tratamento mais personalizadas.
• Potencial de terapia combinada: A pesquisa sugere que a combinação de moduladores epigenéticos com outros agentes anticancerígenos pode ser mais eficaz do que medicamentos isolados, e essa é uma direção importante para estudos futuros.
• Terapia de reposição gênica: Os autores listam a terapia de reposição do gene MEN1 como uma possível abordagem futura, embora isso permaneça em estágios muito iniciais de investigação.

Os autores enfatizam que as decisões de tratamento para pacientes com MEN1-NENs exigem equipes multidisciplinares experientes em centros de referência de excelência, dada a complexidade desses casos.

Limitações: O Que Esses Estudos Não Puderam Comprovar

É fundamental que os pacientes compreendam as limitações desta pesquisa:

• Apenas pré-clínico: Todas as terapias discutidas nesta revisão estão em estágio pré-clínico (laboratorial e animal). Nenhuma foi ainda formalmente avaliada em ensaios clínicos especificamente para pacientes com MEN1-NENs.
• Extrapolação de NENs esporádicos: Os tratamentos clínicos atuais para pacientes com MEN1 são extrapolados de estudos de pacientes com NENs não-MEN1, e há muito pouca evidência direta para essas terapias em MEN1-NENs.
• Tipos limitados de modelos tumorais: A maioria das pesquisas até o momento concentrou-se em NENs pancreáticos de modelos de camundongos com MEN1. Sabe-se menos sobre se esses achados se aplicam a outros tumores associados à MEN1, como NENs tímicos, brônquicos, gástricos ou hipofisários.
• Biologia complexa: Os papéis da menin são específicos do tecido e às vezes contraditórios (ela pode atuar como supressora de tumor em órgãos endócrinos, mas promover leucemia em células sanguíneas). Essa complexidade dificulta a previsão de como as terapias direcionadas à menin se comportarão em diferentes contextos.
• Mutações não detectadas: Em 10–30% dos pacientes com MEN1, o teste genético padrão não consegue identificar uma mutação MEN1, o que complica tanto o diagnóstico quanto a pesquisa de correlações genótipo-fenótipo.
• Incerteza na sinalização Wnt: As interações entre menin e a via Wnt/β-catenina são apontadas como "ainda a serem exploradas", o que significa que as conclusões sobre essa via permanecem preliminares.

Recomendações para Pacientes e Pesquisadores

Para pacientes que vivem com MEN1, esta revisão reforça vários pontos importantes:

1. Busque atendimento especializado: A MEN1 é uma condição complexa que requer manejo por equipes multidisciplinares experientes em centros de referência de excelência (como os Centros de Excelência da ENETS). Essas equipes podem coordenar cirurgia, terapia médica e vigilância de forma adequada.
2. Compreenda o padrão de tratamento atual: Os tratamentos existentes — análogos da somatostatina, everolimo, PRRT, quimioterapia e terapias direcionadas ao fígado — permanecem como pilares do tratamento. As novas terapias discutidas nesta revisão ainda não estão disponíveis fora de ensaios clínicos.
3. Considere o aconselhamento genético: Como 10–30% dos pacientes com MEN1 não apresentam mutação detectável pelo teste padrão, o sequenciamento de nova geração pode oferecer maior precisão diagnóstica. O aconselhamento genético é recomendado para famílias afetadas pela MEN1.
4. Fique atento aos ensaios clínicos: À medida que moduladores epigenéticos, antagonistas de Wnt e outros agentes direcionados avançam dos testes pré-clínicos para os ensaios clínicos, os pacientes elegíveis podem desejar discutir a participação com seus especialistas.
5. Reconheça a gravidade dos tumores pancreáticos e tímicos: Como os NENs pancreáticos e tímicos representam aproximadamente 50% e 24% das mortes relacionadas à MEN1, respectivamente, a vigilância proativa e a intervenção oportuna para esses tumores são críticas.

Para os pesquisadores, os autores recomendam:

• Mais estudos clínicos usando compostos epigenéticos seletivos, isoladamente ou em combinação com outros agentes anticâncer, para compreender seu real potencial terapêutico
• Mais pesquisas sobre tumores hipofisários da MEN1, que foram menos estudados do que os NENs pancreáticos
• Exploração contínua da complexa interação entre menin, sinalização Wnt/β-catenina e outras vias
• Desenvolvimento de terapia de reposição gênica MEN1 como uma potencial estratégia de tratamento futura

O caminho da descoberta pré-clínica até a terapia aprovada é longo e incerto. No entanto, o progresso descrito nesta revisão representa um importante passo adiante na compreensão dos NENs relacionados à MEN1 e no desenvolvimento de terapias projetadas especificamente para a biologia única desses tumores.

Perguntas Frequentes

O que é neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1)?

MEN1 é uma doença hereditária causada por mutações no gene supressor de tumor MEN1. Os pacientes geralmente desenvolvem tumores das glândulas paratireoides, pâncreas e hipófise, juntamente com outros tumores neuroendócrinos. É autossômica dominante, o que significa que os filhos de um pai afetado têm 50% de chance de herdar a condição.

Por que os tumores relacionados à MEN1 são mais difíceis de tratar do que os tumores esporádicos?

Os tumores MEN1 são frequentemente múltiplos e aparecem em vários locais ao mesmo tempo, têm maior risco de disseminação e são relativamente insensíveis aos tratamentos padrão. Nenhuma terapia existente foi formalmente testada especificamente em pacientes com MEN1, portanto, as abordagens atuais são extrapoladas de estudos de pacientes com tumores neuroendócrinos esporádicos e não hereditários.

Existem novas terapias-alvo sendo desenvolvidas para tumores neuroendócrinos relacionados à MEN1?

Sim, várias classes de medicamentos estão sendo estudadas em pesquisas laboratoriais e animais, incluindo inibidores de BET, inibidores de HDAC, antagonistas da via Wnt e moduladores de Akt/mTOR. Todos estão em estágio pré-clínico e ainda não foram testados em ensaios clínicos para pacientes com MEN1.

O que significa que uma terapia é 'pré-clínica'?

Pré-clínico significa que a terapia foi testada em culturas de células e modelos animais, mas ainda não em ensaios clínicos em humanos. Ainda está no início do desenvolvimento e não está disponível para pacientes fora de um estudo de pesquisa. Muitos tratamentos pré-clínicos promissores nunca se tornam medicamentos aprovados, portanto, os resultados devem ser interpretados com cautela.

O teste genético sempre consegue detectar MEN1?

Não. O teste genético padrão não consegue identificar uma mutação MEN1 em 10–30% dos pacientes que apresentam características clínicas de MEN1. Isso pode ocorrer porque as mutações estão localizadas em regiões não codificantes ou reguladoras, ou porque a condição é causada por outro gene. O sequenciamento de nova geração pode melhorar a detecção.

Devo considerar participar de ensaios clínicos para tratamentos de MEN1?

Se você tem MEN1, discuta a participação em ensaios clínicos com seu especialista. As novas terapias descritas na pesquisa ainda não estão disponíveis fora dos ensaios. Sua equipe de saúde pode ajudar a determinar se você atende aos critérios de elegibilidade e se a participação no ensaio é apropriada para sua situação.

Quando um paciente com tumores neuroendócrinos relacionados à MEN1 deve buscar uma segunda opinião?

Pacientes com tumores neuroendócrinos relacionados à MEN1 devem considerar uma segunda opinião porque os tratamentos padrão são extrapolados de tumores esporádicos e podem não abordar os desafios únicos da MEN1—tumores múltiplos e multicêntricos com maior potencial metastático e relativa resistência ao tratamento. Recomenda-se o manejo por uma equipe multidisciplinar experiente em um centro de referência. Segundas opiniões também podem esclarecer o teste genético, uma vez que 10–30% dos pacientes com MEN1 não apresentam mutação detectável pelos métodos padrão, e identificar se algum ensaio clínico de novas terapias-alvo é apropriado. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Preclinical drug studies in MEN1-related neuroendocrine neoplasms

Authors: Simona Grozinsky-Glasberg, Kate E Lines, Shani Avniel-Polak, Chas Bountra, and Rajesh V Thakker

Journal: Endocrine-Related Cancer (2020) 27, R345–R355

Affiliations: Neuroendocrine Tumor Unit, ENETS Center of Excellence, Department of Endocrinology and Metabolism, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel; Academic Endocrine Unit, Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM), Churchill Hospital, Oxford, UK; Structural Genomics Consortium, University of Oxford, Oxford, UK

DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-20-0127

Nota: Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Ele foi escrito para ser acessível ao público em geral, preservando os principais dados, descobertas e conclusões da publicação científica original. Os pacientes devem sempre consultar sua equipe de saúde para obter orientação médica específica para sua situação.